取代的萘啶-2-酮化合物、制备方法、用途及药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、制备方法、用途及药物组合物。其中式I所示的化合物如下：本发明的式I所示的化合物具有更优秀的抗癌或肿瘤作用，能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括PI3-K激酶和mTOR激酶，因此具有更强效的抗癌或肿瘤作用。本发明的药物组合物可用于治疗脑癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、慢性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓异常增生综合症、食管癌、肉瘤、骨肉瘤以及横纹肌瘤。
【专利说明】取代的萘啶-2-酮化合物、制备方法、用途及药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种取代的萘啶-2-酮化合物、制备方 法、用途及药物组合物。
【背景技术】
[0002] 抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。近年 来，随着分子生物学的飞速发展以及人们对癌症发生、发展、作用机制的进一步认识，恶性 肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质 的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。因此寻找和发现选择性作用于特定靶点的高 效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物已成为当前药物研究开发的重要领域之一，由此产生 了一个新的抗癌药物领域-分子靶向药物。
[0003] 分子靶向药物是指针对细胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶，从分子水平 抑制肿瘤生长的治疗模式。其以肿瘤细胞的特征分子为靶点，在发挥抗肿瘤作用的同时，减 少了对正常细胞的毒副作用。
[0004] 磷酸肌醇3-激酶（PI3-K)催化磷脂酰肌醇（PI)第二信使PI (3)P、PI (3,4)P2 及PI (3,4,5)P3(PIP3)的合成。在适当的细胞环境下，这三种脂质控制多种包括细胞生 长、存活、分化及趋化性的生理学过程。癌症中的主要PI3-激酶同功异型物为由催化亚基 (PllOa )及调节亚基（p85)组成的I类ΡΙ3_Κα。PI3_K/Akt/PTEN通路的数种组分涉及肿 瘤形成，在包括细胞周期调节、增生、存活、细胞凋亡及运动的许多细胞过程的调控中发挥 重要作用，且为诸如癌症、糖尿病及免疫性炎症等疾病的分子机制的重要组分。
[0005] 因此，PI3-Kci为开发癌症药物的具有吸引力和前景的靶标，此类药物将抑制癌细 胞增生，且避免了细胞毒制剂对机体的损伤，及癌细胞对细胞毒制剂的耐受。但是现有的 PI3-K α抑制剂存在毒副作用较大，临床试验中治疗效果不高的缺陷，因此目前亟需开发新 的ΡΙ3-Κα抑制剂，作为癌症治疗药物应用于癌症治疗领域。
【发明内容】
[0006] 为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种取代的萘啶-2-酮化合 物、制备方法、用途及药物组合物。
[0007] 具体而言，本发明提供：
[0008] ( 1) -种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0009]
[0010] 其中，
【权利要求】
1. 一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中， Ri选自Ci-Ci。焼基、C3-C1。环焼基、或C3-C1。杂环焼基，其中所述的C3-C1。环焼基或C3-C1。 杂环焼基任选地被-0R2所取代，其中R2选自氨、Ci-Ce焼基或Ci-Ce轻基焼基；W及 Rs选自氨、或-NHSO2R4,其中，R4选自Ci-Ce焼基、C3-C1。环焼基、Cs-Ci。芳基或Cs-Ci。杂 芳基，其中所述的Ci-Ce焼基、C3-C1。环焼基、Cg-Ci。芳基或Cg-Ci。杂芳基任选地被一个或多 个Rs所取化所述的Rs各自独立地选自团素、氯基、Ci-Ce团代焼基、Ci-Ce焼氧基。
2. 根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ri为如下 所示的基团：
其中，Re、馬各自独立地选自氨、或C1-C4焼基；优选选自氨、或甲基。
3. 根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ri选自 Cs-Q环焼基、或Cs-Q杂环焼基，其任选地被-0R2所取代。
4. 根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，优选的是， Ri选自环丙基、环戊基、环己基、或氧杂环己基，其任选地被-0R2所取代。
5. 根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为Ci-Ce 轻基焼基；更优选为-CH2-CH2-OH。
6. 根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rs 为-NHSO2R"其中， R4优选选自C1-C4焼基、C3-C5环焼基、Cs-Ce芳基或Cs-Ce杂芳基，其中所述的C1-C4焼 基、C3-C5环焼基、Cs-Ce芳基或Cs-Ce杂芳基任选地被一个或多个Rs所取代，所述的Rs各自 独立地选自团素、氯基、Ci-Q团代焼基、Ci-Q焼氧基。
7. 根据权利要求6所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自 C1-C4焼基、C3-C5环焼基、芳基或5元杂芳基，其中所述的C1-C4焼基、C3-C5环焼基、芳基或5 元杂芳基任选地被一个或多个咕所取代，所述的咕各自独立地选自团素、氯基、Ci-Ce团代 焼基、Ci-Ce焼氧基；所述的5元杂芳基优选含有一个硫原子。
8. 根据权利要求6所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自芳 基、或5元杂芳基，所述的芳基、或5元杂芳基任选地被1-5个咕所取代，优选为被1-2个 Rs所取代；所述的Rs选自团素、氯基、-CFs或C1-C4焼氧基。
9. 根据权利要求6所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自 C1-C4焼基或C3-C5环焼基，其中所述的C1-C4焼基、C3-C5环焼基任选地被1-5个Rs所取代， 更优选为被1-3个Rs所取代；所述的Rs为团素。
10. 根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式I所示 的化合物选自下列化合物：
化合物5 ;
化合物10 :
化合物15 :
11. 根据权利要求1-10中任意一项所述的式I所示的化合物的制备方法，其包括：使 式A所示的化合物与式B所示的化合物在把催化剂的存在下发生如下反应，从而得到式I 所示的化合物：
其中，Ri和Rs如权利要求1所定义；X为团素，优选为漠；W及Rs为
或
〇
12. 根据权利要求11所述的方法，其中，所述的把催化剂为二（H苯基麟）二氯化把或 [1，1' -双（二苯基麟基）二茂铁]二氯化把。
13. 根据权利要求11所述的方法，其中，式A所示的化合物是通过如下方法制备得到 的： 使式L所示的化合物与N-团代下二醜亚胺发生如下团代反应，从而得到式A所示的化 合物：
14. 根据权利要求13所述的方法，其中，式L所示的化合物是通过如下方法制备得到 的： 使式K所示的化合物与盐酸轻胺发生如下脱保护反应，从而得到式L所示的化合物：
〇
15. 根据权利要求14所述的方法，其中，式K所示的化合物是通过如下方法制备得到 的： 在叔下醇钟和1，8-二氮杂二环[5. 4. 0]十一碳-7-帰的存在下，使式J所示的化合物 发生如下合环反应，从而得到式K所示的化合物：
16. 根据权利要求15所述的方法，其中，式J所示的化合物是通过如下方法制备得到 的： 使式H所示的化合物与丙帰酸己醋在把催化剂的存在下发生如下反应，从而得到式J 所示的化合物：
其中，X为团素，优选为漠；所述的把催化剂优选为四（H苯基麟）把、二（H苯基麟） 二氯化把或[i，r -双（二苯基麟基）二茂铁]二氯化把，更优选为四（H苯基麟）把。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中，式H所示的化合物是通过如下方法制备得到 的： 使式F所示的化合物与式G所示的化合物在缚酸剂二异丙基己基胺的存在下发生如下 反应，从而得到式H所示的化合物：
其中，X为团素，优选为漠。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中，式F所示的化合物是通过如下方法制备得到 的： 使式E所示的化合物与楓在二异丙基胺基裡的存在下发生如下楓代反应，从而得到式 F所示的化合物：
其中，X为团素，优选为漠。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中，式E所示的化合物是通过如下方法制备得到 的： 使式C所示的化合物与式D所示的化合物在催化剂对甲苯賴酸的存在下发生如下反 应，从而得到式E所示的化合物：
f 其中，X为团素，优选为漠。
20. 根据权利要求11所述的方法，其中， 当咕式
时，式B所示的化合物是通过如下方法制备得到的： 使式M所示的化合物与式N所示的化合物在催化剂[i，r-双（二苯基麟基）二茂铁] 二氯化把的存在下发生如下反应，从而得到式B所示的化合物：
21. 根据权利要求1-10中任意一项所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在 制备用于治疗和/或预防PI3-K激酶和/或mTOR激酶引起的疾病的药物中的用途。
22. 根据权利要求21所述的用途，其中，所述的PI3-K激酶为PI3-KQ激酶。
23. 根据权利要求21所述的用途，其中，所述的疾病为癌症或肿瘤。
24. 根据权利要求21所述的用途，其中，所述的疾病选自脑癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、 肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、慢性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、 皮肤癌、结肠癌、直肠癌、膜腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓异常增生综合症、食管癌、肉瘤、骨肉 瘤W及横纹肌瘤中的一种或多种。
25. -种用于治疗和/或预防PI3-K激酶和/或mTOR激酶引起的疾病的药物组合物， 所述的药物组合物中包含权利要求1-10中任意一项所述的式I所示的化合物和/或其药 学上可接受的盐，W及药学上可接受的辅料。
【文档编号】C07D471/04GK104418853SQ201310382278
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月28日 优先权日:2013年8月28日
【发明者】易崇勤, 许恒, 陶晶, 林松文, 韩方斌, 钟学超 申请人:北大方正集团有限公司, 方正医药研究院有限公司, 北大国际医院集团有限公司