一种Plk激酶抑制剂药物中间体7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸的制备方法
【专利摘要】一种Plk激酶抑制剂药物中间体7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸（I）的制备方法，是以3-羟基-4-硝基苯甲酸为起始原料，首先酯化，然后在碱缚酸剂条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合实现羟基上烷基化，接着经质子酸或Lewis酸催化进行傅克反应，关环得7-硝基苯并呋喃-4-甲酸甲酯，最后催化氢化还原和水解，制备得到高收率的7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸（I）。本发明简化和优化了合成路线，减少了反应步骤，简化工艺，降低成本，产品得率高，可以大量生产来满足使用需求，适用于工业化生产。
【专利说明】一种PI k激酶抑制剂药物中间体7-氨基-2, 3- 二氢苯并呋喃-4-甲酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种Plk激酶抑制剂药物中间体7-氨基-2，3- 二氢苯并呋喃-4-甲酸的制备方法。
【背景技术】
[0002]Polo样激酶(Polo-like kinase, Plk)是一类结构和功能均高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它们参与细胞周期不同阶段的精密调节。Plks家族成员较多，包括Plkl、Plk2 (又称为Snk)、Plk3 (又称为Fnk或Prk)和Plk4 (又称为Sak)，它们在细胞周期各个时相的调控中均发挥着至关重要的作用。Plkl在多种肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌、脑肿瘤、皮肤癌、头颈癌、食道癌、胃癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞中均高度表达，其过度表达是肿瘤不良预后的标志之一，因此肿瘤医学不断对其研究和对癌症的诊断和治疗。
[0003]抑制与疾病相关的蛋白激酶，阻断并破坏肿瘤细胞的信号传递，可通过多种方法来实现，但由于合成的反义寡核苷酸易受核酶的攻击而降解，RNA干扰技术存在安全性、稳定性和脱靶效应等问题，因此新药研发人员尝试从有机合成小分子或天然产物中筛选Plkl的化学小分子抑制剂。近年来，以Plks为靶标寻找新的抗肿瘤小分子抑制剂，是抗肿瘤新药的研发热点之一。迄今为止，已发现几十种Plkl抑制剂，如Rigosertib (0N-01910)、Volasertib (B1-6727)、B1-2536、MLN-0905、HMN-214、GSK_461364 和 R0-3280 等，这些小分子抑制剂基本上都是通过与腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)竞争性或非竞争性结合来抑制Plkl活性，多数已进入临床试验阶段。
[0004]上海恒瑞医药有限公司在其专利(CN102020643A，US2012/0184543A1,EP2481739A1)公开的系列二氢喋啶酮类衍生物可望开发成为一种Plk激酶抑制剂类新药，这些系列化合物的通式(II)为:
【权利要求】
1.一种Plk激酶抑制剂药物中间体为7-氨基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸(I)，其化学结构式为:
2.根据权利要求1所述的一种Plk激酶抑制剂药物中间体7-氨基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸(I)的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中2-卤乙醛为2-氯乙醛或2-溴乙醛，2-卤缩乙醛为2-氯乙醛或2-溴乙醛与甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇形成的缩醛； 非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N, N-二甲基乙酰胺(DMA)、N, N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；` 缚酸剂碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或有机胺类碱； 2-卤乙醛或2-卤缩乙醛的投料量为1.(Tl.3当量(相对于3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酷); 缚酸剂碱的投料量为1.(Tl.6当量(相对于3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯)； 反应温度为5(Tl60°C ； 反应时间为4~24小时。
3.根据权利要求1所述的一种Plk激酶抑制剂药物中间体7-氨基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲酸(I)的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中有机溶剂为1，2_ 二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、N，N- 二甲基乙酰胺(DMA)、丙酮、甲基叔丁基醚或四氢呋喃； 质子酸催化剂为多聚磷酸(PPA)、磷酸/五氧化二磷混合物、浓硫酸、对甲基苯磺酸、三氟甲磺酸(TfOH)、2，4-二硝基苯磺酸、氨基磺酸或三[(三氟代甲基)磺酰基]甲烷； Lewis 酸催化剂为 A1C13、ZnC12、TiC14、SnC14、FeC13、MgCl2, CuCl2, A12 (S04) 3、Fe2 (S04) 3、Zn (OAc) 2、BF3_Et20 或三氟甲磺酸盐； 质子酸或Lewis酸催化剂的投料量为1.0-10.0当量[相对于2-(6-硝基-3-甲氧羰基苯氧基)乙醛或缩乙醛]; 反应温度为4(Tl00°C ； 反应时间为2~16小时。
【文档编号】C07D307/79GK103664845SQ201310732697
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月27日 优先权日:2013年12月27日
【发明者】林开朝, 莫国宁, 薛海鹏, 闵雄 申请人:湖南欧亚生物有限公司