专利名称：蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明的领域本发明涉及新的蛋白酶抑制剂，具体地讲涉及半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地讲涉及抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物。本发明的化合物甚至更具体地涉及抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，特别是组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物。在最优选的实施方案中，本发明涉及抑制组织蛋白酶K的化合物。此类化合物对与半胱氨酸蛋白酶有关的疾病，尤其是过量骨或软骨丢失的疾病如骨质疏松症、牙周炎及关节炎的治疗是特别有用的。
本发明的背景组织蛋白酶K是半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族部分的酶家族的一员。组织蛋白酶B、H、L、N和S在有关文献中已有描述。近来，组织蛋白酶K多肽和编码该多肽的cDNA已在美国专利号5,501,969(其中被称为组织蛋白酶O)中公开。近来，对组织蛋白酶K已进行了表达、纯化及鉴定(Bossard，M.J.，等，J.Biol.Chem.(1996，271，12517-12524)；Drake，F.H.等J.Biol.Chem.(1996，271，12511-12516)；Bromme，D.等J.Biol.Chem.(1996，271，2126-2132))。
在有关文献中，组织蛋白酶K分别被表示为组织蛋白酶O、组织蛋白酶X或组织蛋白酶O2。认为命名为组织蛋白酶K是更合适的一种(它是由生物化学和分子生物学国际联合命名委员会指定的名称)。
半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族中的组织蛋白酶在动物体包括人体正常蛋白质降解(如结缔组织的降解)的正常生理过程中起作用。然而，体内这些酶的水平的升高能导致引起疾病的病理条件。因此，组织蛋白酶与各种疾病状态有关，其包括但不限于由下述各种病原微生物引起的感染卡氏肺囊虫(pneumocystis carinii)、克氏维虫(trypsanoma cruzi)、布氏维虫(trypsanoma brucei brucei)及短膜虫属(Crithidia fusiculata)；除此之外还与血吸虫病、疟疾、肿瘤转移、异染性脑蛋白营养不良、肌营养不良、肌萎缩(amytrophy)等疾病有关。参见国际公布号WO94/04172(公开于1994年3月3日)，以及其中的参考文献。也参见欧洲专利申请EP 0603873 A1，以及其中的参考文献。来自P.gingivallis两种细菌的半胱氨酸蛋白酶(称为gingipains)与龈炎的发病机制有关(Potempa，J.等Perspectives in DrugDiscovery and Design，1994，2，445-458)。
组织蛋白酶K被认为在引起过量骨或软骨丢失疾病的原因中起作用。骨是由与梭形或片状的羟磷灰石结晶结合的蛋白基质组成。I型胶原蛋白代表骨的大部分结构蛋白，骨由大约90％的结构蛋白组成。剩余10％基质由一些非胶原蛋白质组成，包括骨钙蛋白、蛋白聚糖、骨桥蛋白、骨粘连蛋白、血小板反应蛋白、纤连蛋白及骨涎蛋白。在整个生命过程的独立病灶中，骨骼经历了重建过程。所述病灶或重建单位经历由骨重吸收期，继之为骨替换期组成的周期。
由破骨细胞进行骨重吸收，该细胞为生血谱系的多核细胞。所述破骨细胞粘附于骨表面，形成密闭区，之后在其顶端面上大面积膜变皱(也就是重吸收)。由此在变皱的膜上，由质子泵酸化的骨表面产生密闭的细胞外的腔隔，且破骨细胞分泌的蛋白分解酶进入其中。pH值低的腔隔溶解骨表面上的羟磷灰石结晶体，同时所述蛋白分解酶消化蛋白基质。这样形成了重吸收腔隔或凹腔。在所述周期的结束时，成骨细胞产生新的、随后被矿物化的蛋白基质。在几种疾病状态例如骨质疏松症和佩吉特病中，骨重吸收和形成之间的正常平衡被破坏，每个周期都有骨质的净丢失。最后，将导致骨衰弱，并且最小的外伤可引起骨折危险性的提高。
大量选择性的组织蛋白酶K在破骨细胞中的表达有力地说明该酶对于骨重吸收的必要性。因此，选择性抑制组织蛋白酶K可提供有效的治疗过量骨丢失疾病的方法，所述疾病包括(但不限于此)骨质疏松症、龈病(如龈炎、牙周炎)、佩吉特病、恶性高钙血症及代谢性骨病。也已证明在骨关节炎滑膜的破软骨细胞中，组织蛋白酶K的水平升高。因此，选择性抑制组织蛋白酶K也可用于治疗由过量软骨或基质降解引起的疾病，包括(但不限于此)骨关节炎和类风湿性关节炎。转移肿瘤细胞一般也表达高水平的降解周围基质的蛋白水解酶。因此，选择性抑制组织蛋白酶K对于治疗某些肿瘤疾病也是有用的。
现已发现一类新的化合物为蛋白抑制剂，最具体地讲是组织蛋白酶K抑制剂，且这些化合物可用于治疗与抑制骨重吸收有关的疾病例如骨质疏松症和牙周疾病炎。
本发明概述本发明的目的是提供蛋白酶抑制剂，如半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂。具体地讲，本发明涉及能够抑制半胱氨酸蛋白酶、更具体地讲抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物。优选本发明涉及抑制组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，特别是抑制组织蛋白酶K的化合物。本发明的化合物可用于治疗可通过改变所述蛋白酶活性从而改善治疗的疾病。
因此，在第一方面，本发明提供式(I)化合物
另一方面，本发明提供药物组合物，它们含有式(I)化合物及药学上可接受的载体。
还有一方面，本发明提供治疗疾病的方法，其中所述疾病的病理可通过抑制蛋白酶例如半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶治疗缓解。具体地讲该方法包括通过抑制半胱氨酸蛋白酶、特别地讲是木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶从而治疗疾病。更具体地讲，描述对组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶如组织蛋白酶K的抑制。
另一个方面，本发明的化合物对于治疗以骨质丢失为特征的疾病如骨质疏松症和龈病(像龈炎和牙周炎)，或以过量软骨或基质降解为特征的疾病如骨关节炎和类风湿关节炎是特别有用的。
本发明详述本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”OC(O)、R”R’NC(O)或R”OC(O)NR’CH(R6)C(O)；R2为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R3为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R4为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每个R5独立为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R6为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R’为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”为C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C2-6链烯基或Het-C2-6链烯基；X为O或S；n为1、2或3。
本发明包括所有本发明所述化合物的水合物、溶剂化物、复合物及前体药物。前体药物为共价键合的化合物，其在体内释放式(I)的活性母体药物。如果本发明的化合物存在手性中心或另一种形式的异构中心，那么所有形式的异构体(包括对映体和非对映体)应包含于本发明中。含有手性中心的本发明化合物可以作为外消旋混合物使用，用熟知的技术可以分离对映体富集的混合物或外消旋混合物，可以单独使用单独的对映体。根据本发明，优选在式(I)化合物的呋喃环连接处为S-型。
如果其中化合物具有不饱和碳-碳双键，本发明的范围应包含顺式(Z)和反式(E)两种异构体。如果其中化合物以互变异构体形式存在，例如酮-烯醇互变异构体，那么无论存在于平衡状态还是一种形式占优势，本发明均包含每种互变异构形式。
除非特别指明，出现在式(I)或其亚式的任何取代基的含义与出现在其它情况下的任何其它取代基的含意是相互独立的。对于式(I)适当的R2和R4均为H，R3为C1-6烷基或C2-6链烯基。优选R3为异-丁基。每一个R5均适合为H。R1适合为R”OC(O)、R”SO2或R”C(O)，其中R”为Ar-C0-6烷基或Het-C0- 6烷基，更优选R”为
或
其中B2为OH、CN、OCF3、OC1-6烷基、OAr、SO2C1-6烷基、C1-6烷基或卤代。n适合为1或2。优选n为1。X适合为O。
在一个特别的实施方案中，本发明为式(II)化合物
优选本发明的式(I)化合物为式(IIa)化合物
或者本发明的式(I)化合物为式(IIb)化合物
在另一个实施方案中，本发明为式(IIc)化合物
本发明的具体代表性化合物为下列化合物或其药学上可接受的盐4-(R，S)-氨基-N-[(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(3，4-二氯苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(2-喹啉羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(8-喹啉羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-2，2-二苄基-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(吲哚-6-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(5-氨基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(5-氯代苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(5-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(3-溴代苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(4-溴代苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(5-氯代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(4-氟代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(4-苯氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(4-苯基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(6-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(4-乙基苯甲酰基基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(4-(叔丁基)苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(4-硝基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(6-溴代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(5-溴代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(苯并(b)噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-R-氨基-N-[(苯并(b)噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(2-萘酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-R-氨基-N-[(2-萘酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(喹啉-2-羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-R-氨基-N-[(喹啉-2-羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(5-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[((4-吡啶-3-基)苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[((4-吡啶-2-基)苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(4-[6-甲基吡啶-3-基]苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(5-氯代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[((4-吡啶-4-基)苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(2-氯代苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(4-溴代苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(4-氯代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(4-苄基哌啶-1-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(3，4-二氯代苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(3-氯代苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢吡喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(4-苯氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢吡喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(喹啉-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢吡喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-四氢吡喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢吡喃-3-酮；或4-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢噻吩-3-酮。
还有另一方面，本发明提供用于制备式(I)化合物的新中间体，由式(III)、(IV)和(V)代表，式(III)或其药学上可接受的盐
其中R1为R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”OC(O)、R”R’NC(O)或R”OC(O)NR’CH(R6)C(O)；R2为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R3为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R4为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每个R5独立为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R6为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R’为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”为C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C2-6链烯基或Het-C2-6链烯基；和n为1、2或3；或式(IV)化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”OC(O)、R”R’NC(O)或R”OC(O)NR’CH(R6)C(O)；R2为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R3为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R4为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每个R5独立为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R6为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R’为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”为C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C2-6链烯基或Het-C2-6链烯基；和n为1、2或3；或式(V)化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”OC(O)、R”R’NC(O)或R”OC(O)NR’CH(R6)C(O)；R3为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R4为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每个R5独立为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R6为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R’为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”为C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C2-6链烯基或Het-C2-6链烯基；X为O或S；和n为1、2或3。
本发明的代表性中间体为下列化合物或其盐反式-4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(叔丁氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-(-S-亮氨酸)-3-羟基四氢呋喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(3，4-二氯苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(2-喹啉羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢吡喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢吡喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(吲哚-6-基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(5-氨基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃；反式-4-氨基-3-羟基四氢呋喃；反式-3-羟基-4-苄氧基羰基氨基-四氢呋喃；4-苄氧基羰基氨基-四氢呋喃-3-酮；3，3-二甲氧基-4-苄氧基羰基氨基-四氢呋喃；3，3-二甲氧基-4-氨基-四氢呋喃；反式-4-S-氨基-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-(S-亮氨酸)-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(3，4-二氯苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃反式-4-S-氨基-N-[(2-喹啉羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(2-萘酰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(5-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(5-氯代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(4-氯代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(4-溴代苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(4-(吡啶-2-基)苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(4-(吡啶-3-基)苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-氨基-3-羟基四氢吡喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢吡喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-(S-亮氨酸)-3-羟基四氢吡喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢吡喃；N-苯并[b]噻吩-2-基羰基-L-亮氨酸甲酯；N-苯并[b]噻吩-2-基羰基-L-亮氨酸；N-苯并[b]噻吩-2-基羰基-L-亮氨酸-S-(甲氧基羰基甲基)-L，D-半胱氨酸乙酯；和2-甲氧基羰基-4-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢噻吩-3-酮。
用类似于流程1-4所述类似的方法和此后的实施例中所述的方法，可以制备这些中间体。
本发明化合物的前体药物可以为式(I)化合物的酮官能度的前体药物，特别是式(VI)的缩酮或半缩酮或其药学上可接受的盐
其中R1为R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”OC(O)、R”R’NC(O)或R”OC(O)NR’CH(R6)C(O)；R2为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R3为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R4为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每个R5独立为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R6为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R’为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”为C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C2-6链烯基或Het-C2-6链烯基；X为O或S；n为1、2或3；且Ra和Ra’独立为H或C1-2烷基，前提为当Ra或Ra’之一为H时，则另一个为C1-2烷基；或者一起为形成5-元或6-元环的(CH2)2-3。
将一般用于肽和化学领域的缩写和符号用于本文，用于描述本发明的化合物。一般来说，氨基酸缩写根据IUPAC-IUB生物化学命名原则联合委员会，详见Eur.J.Biochem.，158，9(1984))。在此所用的术语“氨基酸”指的是下述氨基酸的D-或L-异构体丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
在此所用的“C1-6烷基”意指包括取代的和未取代的下述基团及其简单的脂族异构体甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基及己基。任何C1-6烷基基团可任选由下述基团独立取代一个或二个卤原子、SR’、OR’、N(R’)2、C(O)N(R’)2、氨基甲酰基或C1-4烷基，其中R’为H或C1-6烷基。C0烷基指在该部分不存在烷基。因此，Ar-C0烷基等于Ar。
在此所用的“C3-6环烷基”意指包括取代的(即烷基、OR、SR或卤素)和未取代的环丙烷、环丁烷、环戊烷及环己烷。
在此所用的“C2-6链烯基”指具有2至6个碳原子、其中一个碳-碳单键被碳-碳双键取代的烷基。C2-6链烯基包括乙烯、1-丙烯、2-丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯及几种戊烯和己烯的异构体。也包括顺式和反式异构体。
在此所用的“C2-6炔基”指具有2至6个碳原子、其中一个碳-碳单键被一个碳-碳三键取代的烷基。C2-6炔基包括乙炔、1-丙炔、2-丙炔、1-丁炔、2-丁炔、3-丁炔及戊炔和己炔的简单异构体。
“卤素”或“卤代”指F、Cl、Br、及I。
“Ar”或“aryl”指未取代的苯基或萘基；或由一个或多个下述基团取代的苯基或萘基Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR’R’、O(CH2)1-6NR’R’；其中每个R’独立为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；或由1至3个选自下列基团取代的苯基或萘基C1-4烷基、OR’、N(R’)2、SR’、CF3、NO2、CN、CO2R’、CON(R’)2、F、Cl、Br及I、或由亚甲二氧基取代的苯基或萘基。
在此所用的“Het”或“杂环基”代表稳定的5至7元单环或稳定的7至10元双杂环，其为饱和的或不饱和的，且由碳原子和1至4个选自N、O和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，且氮杂原子可任选被季铵化，还包含其中上述定义的杂环与苯环稠合的双环基团。杂环可连接于产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上，并可由选自下述的1或2个部分任选取代C1-4烷基、OR’、N(R’)2、SR＇、CF3、NO2、CN、CO2R’、CON(R’)2、F、Cl、Br及I，其中R’如前面定义。此类杂环的例子包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(pyrrolodinyl)、2-氧代氮杂基、氮杂基、噻吩基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基；吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、噻唑烷基、噻唑啉基、异噻唑基、噻唑基、奎宁环基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、呋喃基、吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噁唑基、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜、噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、1，6-二氮杂萘基、1，7-二氮杂萘基、1，8-二氮杂萘基、四唑基、1，2，3-三唑基及1，2，4-三唑基。
在本文中某些基团为缩写。t-Bu表示叔丁基，Boc或BOC表示叔-丁氧基羰基，Fmoc表示芴基甲氧基羰基，Ph表示苯基，Cbz或CBZ表示苄氧基羰基。
在本文中某些试剂为缩写。DCC表示二环己基碳二亚胺，EDC或EDCI表示N-乙基-N’(二甲基氨丙基)-碳二亚胺。HOBT或HOBt表示1-羟基苯并三唑，DMF表示二甲基甲酰胺，DIEA表示二-异丙基乙胺，Lawesson’s试剂表示2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二膦烷-2，4-二硫化物，TFA表示三氟乙酸，及THF表示四氢呋喃。
一般来说，式(I)化合物可通过下列制备(i)使反应性官能团被保护的式(III)化合物与氧化剂反应
在式(III)中R1、R2、R3、R4、R5和n与式(I)中定义相同；或(ii)使反应性官能团被保护的式(IV)化合物脱羧
在式(IV)中R1、R2、R3、R4、R5和n与式(I)中定义相同；或(iii)使反应性官能团被保护的式(V)化合物与酸反应
在式(V)中R1、R3、R4、R5和n与式(I)中定义相同；此后脱去保护基团并任选形成药学上可接受的盐。
根据与流程1溶液合成方法或流程2固体载体方法或流程3溶液合成方法所述类似的方法，可以制备式(I)化合物。
流程1
a)NaN3，氯化铵，甲醇水；b)10％Pd/C，EtOH，H2；乙醇制HCl；c)三甲基乙酰氯，N-BOC-亮氨酸，DIEA，CH2Cl2；d)TFA，CH2Cl2；e)RCOCl，碳酸氢钠，1，4-二氧六环；f)Dess-Martin periodinane，CH2Cl2按照流程1所述方法制备通式(I)化合物，其中n为1，R1为R”C(O)。在高温下、甲醇水溶液中，用叠氮化钠和氯化铵处理已知的环氧化物1-流程-1，得到叠氮化物2-流程-1。用本领域已知的方法还原如在乙醇中、于氢气环境下用钯炭还原叠氮化物2-流程-1，经乙醇制氯化氢处理后，得到3-流程-1。根据本领域已知的方法如用酸酰化或在EDC和HOBT存在下与酸偶合，可以使胺盐3-流程-1与羧酸偶合，得到酰胺4-流程-1。通过在非质子传递溶剂如二氯甲烷中用强酸如TFA处理，可以脱去叔丁氧基羰基，得到5-流程-1。在碱水溶液如饱和的碳酸氢钠存在下，在1，4-二氧六环中，用酰氯使盐5-流程-1酰化，得到6-流程-1。根据本领域已知的方法如在非质子传递溶剂如二氯甲烷中用Dess-Martin periodinane处理氧化醇6-流程-1。
流程-2
根据流程2所示的固体载体合成(SPS)法可以制备通式(I)化合物，其中R1为C(O)R’，R2为H，R4为H，R5为H，X为O，n为1。具体地讲，在第一步将三乙酰氧基硼氢化钠加至搅拌的Ellmans树脂的含有1％乙酸的二甲基甲酰胺溶液中，然后加入α-氨基酸甲酯，得到2-流程-2。根据已知的方法如通过加入羧酸和EDC，使胺基团与羧酸偶合，得到酰胺3-流程-2。此后水解酯基团，如用在四氢呋喃中的三甲基硅醇钾，然后用如在NMP中的EDC使游离的酸基团与3，3-二甲氧基-4-氨基-四氢呋喃偶合，得到4-流程-2。然后根据裂解方法如通过加入7∶2∶1的TFA/CH2Cl2/H2O脱去保护基团，得到所需化合物5-流程-2。
根据流程2所示的固体载体合成(SPS)法可以制备通式(I)的化合物，其中R1为C(O)R’，R2为H，R4为H，R5为H，X为O，n为2，但是用3，3-二甲氧基-4-氨基四氢吡喃代替3，3-二甲氧基-4-氨基四氢呋喃。
流程3
(a)L-Leu甲酯，iPr2NEt，CH2Cl2；(b)LiOH，THF/H2O；(c)(i)ClCO2iPr，Et3N，CH2Cl2(ii)L-Cys乙酯(iii)BrCH2CO2Me；(d)(i)NaOMe，MeOH，(ii)AcOH/HCl，H2O此后的流程4所示为部分(I)化合物的制备方法，其中在呋喃环连接处为S-非对映体。
流程4
以完全相同的方法，由相对的3-叠氮基-4-羟基四氢呋喃对映体制备R-非对映体
可以根据流程5的方法，制备本发明的中间体如3，3-二甲氧基-4-氨基四氢呋喃。
流程5
流程5的步骤如下。首先通过在含有碳酸钠水溶液的二氧六环中使3-羟基-4-氨基四氢呋喃与氯代甲酸苄酯反应，引入氮-保护基团。此后，根据已知的方法如在乙酸乙酯、甲苯和水中在溴化钠和TEMPO存在下，通过加入含有碳酸氢钠的漂白剂(bleach)将醇基团氧化，得到酮。在甲醇中、在对-甲苯磺酸存在下，通过加入原甲酸三甲酯将上述酮转化为缩二甲醇。最后，通过如在乙醇存在下，于氢气环境下用钯炭氢化脱去保护基团。
过量骨或软骨丢失疾病，包括骨质疏松症、龈病包括龈炎、牙周炎及关节炎，更具体地讲是骨关节炎和类风湿性关节炎及佩吉特病；恶性高钙血症和代谢性骨疾病。
转移肿瘤细胞一般也表达高水平的降解周围基质的蛋白水解酶，所以某些肿瘤和转移肿瘤细胞可用本发明的化合物得到有效的治疗。
本发明也提供了治疗由病理水平蛋白酶引起的疾病的方法，具体地讲为半胱氨酸和色氨酸蛋白酶，更具体地讲为半胱氨酸蛋白酶，甚至更具体地讲为木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，还更具体地讲为组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，所述方法包括将本发明的化合物给予动物，特别是哺乳动物，更具体地讲为需要的人。本发明特别提供治疗由病理水平的组织蛋白酶K引起的疾病的方法，该方法包括给予动物，特别是哺乳动物，更具体地讲为需求的人组织蛋白酶K抑制剂(包括本发明的化合物)。本发明特别提供了治疗与半胱氨酸蛋白酶有关的疾病的方法，包括由卡氏肺囊虫、克氏维虫、布氏维虫、以及短膜虫属感染的疾病；以及血吸虫病、疟疾、肿瘤转移、异染性白蛋白营养不良、肌营养不良、肌萎缩，特别是与组织蛋白酶K有关的疾病，更具体地讲是过量骨或软骨丢失疾病，包括骨质疏松症、龈病包括龈炎和牙周炎、关节炎，更具体地讲是骨关节炎、类风湿关节炎及佩吉特病；恶性高钙血症和代谢性骨疾病。
本发明进一步提供治疗骨质疏松症或抑制骨丢失方法，该方法包括以内服给予患者有效剂量的式(I)化合物，单独服用或与其它骨再吸收抑制剂如双膦酸盐(也就是Allendronate)、激素代替疗法、抗雌激素及降钙素共同给予。另外，用本发明的化合物和合成代谢药(如骨形态发生蛋白及iproflavone)治疗可用于阻止骨丢失或提高骨质。
根据本发明，给予有效量的式(I)化合物以抑制与特定紊乱或疾病相关的蛋白酶。当然，根据所述化合物的给药类型可以对该剂量进一步调整。例如对于急性治疗的“有效量”，优选将式(I)化合物胃肠外给药。上述化合物的5％葡萄糖水溶液或生理盐水溶液的静脉输注，或适当赋形剂的类似制剂为最有效，尽管肌内大剂量注射也是有效的。一般来说，胃肠外的剂量为约0.01至约100mg/kg；优选0.1至20mg/kg，以保持有效的血药浓度来抑制组织蛋白酶K。所述化合物每天给药1至4次，以达到大约0.4至约400mg/kg/天的总日剂量。通过比较药物的血液水平与具有治疗作用所需的浓度，本领域技术人员可以容易地决定本发明化合物治疗有效的精确量以及给予此化合物的最佳途径。
可以通过适当的方法制备本发明化合物的前体药物。对于其中前体药物部分为酮官能度(特别是缩酮和/或半缩酮)的那些化合物，可以根据常规方法进行转化。
本发明的化合物也可经口给予患者，以使药物浓度足以抑制骨重吸收或达到在此所公开的其它治疗指标的方式给予。一般而言，含有所述化合物的药用组合物以大约0.1至约50mg/kg的口服剂量给予，且以与患者疾病相适应的方式给予。优选口服剂量为约0.5至约20mg/kg。
当根据本发明给予本发明的化合物时，没有不可接受的毒性作用。
可以根据数种生物测定之一测定本发明化合物具有给定药理作用所需的化合物浓度。组织蛋白酶K的蛋白水解催化活性的测定所有组织蛋白酶K的测定方法均是用人重组酶进行的。动力学常数测定的标准条件是使用荧光肽底物(一般为Cbz-Phe-Arg-AMC)，并且在pH5.5含有20mM半胱氨酸和5mM EDTA的100mM的乙酸钠溶液中测定。这些测定中制备的底物贮备液浓度为10或20mM的DMSO溶液(具有20μM的底物终浓度)中。所有测定均含有10％的DMSO。独立实验发现DMSO的水平不影响酶活性或动力学常数。所有测定均在室温下进行。用Perceptive Biosystems Cytofluor II荧光读板仪监测产物荧光(激发在360nM；发射在460nM)。产物的展开曲线(progress curves)在AMC产物形成后20至30分钟产生。抑制作用的研究潜在的抑制剂由展开曲线法评价。测定是在各种试验化合物浓度存在下进行的。通过将酶加入抑制剂和底物的缓冲液中开始反应。数据分析根据在抑制剂存在下由表观展开曲线决定的二种方法之一而进行的。对于其展开曲线为线性的那些化合物，表观抑制常数(Ki，app)由方程式1计算(Brandt等，Biochemistry，1989，28，140)v＝VmA/[Ka(I+I/Ki，app)+A](1)其中v为最大反应速度为Vm的反应速度，A为Michaelis常数Ka的底物浓度，I为抑制剂浓度。
对于其展开曲线的时间-依赖抑制作用显示向下弯曲特性的那些化合物，根据方程式2分析各组的数据得到kobs[AMC]＝vsst+(vo-vss)[I-exp(-kobst)]/kobs(2)其中[AMC]为时间t内形成的产物浓度，vo为初始反应速度，及vss为最终稳态反应速度。以抑制剂浓度的线性函数分析kobs的值，获得描述时间-依赖抑制作用的表观二级速度常数(kobs/抑制剂浓度或kobs/[I])。此动力学计算的完整讨论已有详细描述(Morrison等，Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.，1988，61，201)。
本领域的技术人员考虑任何Ki值小于50微摩尔的化合物为潜在的引导(lead)化合物。优选用于本发明方法的化合物其Ki值小于1微摩尔。最优选所述化合物的Ki值小于100纳摩尔。4-(R，S)-氨基-N-[(8-喹啉磺酰基)-S-亮氨酸]-3-四氢呋喃-3-酮(式(I)化合物)其Ki值大于10微摩尔。人破骨细胞重吸收的定量方法从液氮存储罐中取出分成等份的破骨细胞瘤衍生的细胞悬浮液，于37℃迅速加温，且在RPMI-1640培养基中用离心(1000rpm，4℃，5分钟)洗涤1次。吸出培养基，且用鼠抗-HLA-DR的抗体取代之，再以1∶3比例用RPMI-1640培养基稀释，在冰浴中孵育30分钟。频繁混匀该悬浮液。
用冷的RPMI-1640离心洗涤细胞2次(1000rpm，4℃，5分钟)，然后将细胞移至无菌的15ml离心试管中。在改良的Neubauer计数室中计数单核细胞数。
将包被有山羊抗-鼠IgG的足量磁珠(5个/单核细胞)从其贮存瓶中取出，置于5mL新鲜培养基中(洗去毒性的叠氮化合物防腐剂)。将所述磁珠固定在磁体上除掉培养基，且用新鲜培养基取代。
将磁珠与细胞混合，且悬浮液置冰上孵育30分钟。频繁混匀该悬浮液。将磁珠包被的细胞固定于磁体上，而将剩余的细胞(富含破骨细胞部分)倾到入无菌的50mL离心管中。加入新鲜的培养基于磁珠包被的细胞中，以便除掉所吸附的破骨细胞。将该洗涤过程重复进行10次。弃去磁珠包被的细胞。
用大孔径、一次性的塑料巴斯德吸管将样品充满小室，在计数小室中计数破骨细胞。通过离心沉淀破骨细胞，并用含10％胎牛血清和1.7g/L碳酸氢钠的EMEM培养基调节破骨细胞的浓度为1.5×104/mL。将3mL等份的细胞悬浮液(每个处理)倾到入15mL离心管中。离心沉淀细胞。向每管中加入适当的处理物3ml(用EMEM培养基稀释到50μM)。同时包括适当的溶媒对照、阳性对照(稀释到100μg/mL的87MEM1)和同型对照(稀释到100μg/mL的IgG2a)。将各管于37℃孵育30分钟。
将0.5mL等份的细胞接种到位于48孔培养基板中的无菌牙质切片上，37℃孵育2小时。一式四份筛选每个处理。用温PBS交替洗涤切片6次(在6孔板中，每孔10mL)，然后将之置于新鲜的处理样品或对照样品中，并于37℃孵育48小时。然后用磷酸盐缓冲盐水洗涤这些切片，并用2％戊二醛(在0.2M二甲胂酸钠中)固定5分钟，随后用水洗涤切片，并在缓冲液中于37℃孵育5分钟。然后用冷水洗涤上述切片，并在4℃下于冷的乙酸盐缓冲液/坚牢红石榴红中孵育5分钟。吸出过量的缓冲液，并用水洗涤后，风干该切片。
通过明视场显微术计数TRAP阳性破骨细胞，然后通过超声处理将其从牙质表面除掉。用Nikon/Lasertec ILM21W共焦显微镜测定凹窝体积。
实施例除非特别指出，在下列合成实施例中的所有原料来源于商业。不必进一步说明，相信本领域技术人员根据前述描述能最大程度地应用本发明。给出的实施例用于说明本发明而不限制其范围。参考下面属于发明者的权利要求。
实施例14-(R，S)-氨基-N-[(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备a)反式-4-叠氮基-3-羟基四氢呋喃将3，4-环氧四氢呋喃(9g，105mmol)加至叠氮化钠(27g，415mmol)和氯化铵(9g，159mmol)的甲醇水溶液(95％，200ml)的搅拌溶液中。将该反应物加热至75℃并搅拌20小时。冷却该反应物，过滤并减压蒸发。用水稀释残留物，用乙酸乙酯萃取，干燥并减压蒸发，得到为无色油状物的目标化合物，10g，收率74％。
1H NMR δ(CDCl3)4.32(m，1H)，4.09(dd，1H，J＝4.8，9.9Hz)，3.99(dd，1H，J＝4.3，10.1Hz)，3.94(m，1H)，3.81(dd，1H，J＝2.1，9.9Hz)，3.73(dd，1H，J＝1.8，10.1Hz)，2.72(d，1H，J＝4.6Hz)。
b)反式-4-氨基-3-羟基四氢呋喃盐酸盐于氢气环境(35psi)下，将反式-4-叠氮基-3-羟基四氢呋喃(10g，77mmol)和10％钯炭(1g)的乙醇(150ml)混合液搅拌12小时。过滤该混合物，用100ml醇制HCl处理，减压蒸发后得到为棕色固体的目标化合物，10.5g，收率97％，m.p.132℃。
1H NMR δ(d6DMSO)8.37(s，3H)，4.13(m，1H)，3.84(dd，1H，J＝4.9和14.3)，3.76(dd，1H，J＝5.5，10.0Hz)，3.58(dd，1H，J＝2.7，10.0Hz)，3.34(m，3H)。
c)反式-4-(R，S)-氨基-N-[(叔丁氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃将三甲基乙酰氯(3.5ml，29mmol)加至N-Boc-L-亮氨酸(7.3g，31mmol)和二异丙基乙胺(9ml，52mmol)的二氯甲烷(200ml)搅拌溶液中。1小时后，加入反式-4-氨基-3-羟基四氢呋喃盐酸盐(4g，28mmol)，将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物倾至水中，用二氯甲烷萃取。用0.5N HCl、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机层，并干燥。减压蒸发得到为黄色泡沫状物的目标化合物，5g，收率44％。
1H NMRδ(CDCl3)8.08(d，0.5H，J＝4.8Hz)，7.89(d，0.5H，J＝7.4Hz)，6.20(d，0.5H，J＝8.3Hz)，6.09(δ，0.5H，J＝8.7Hz)，4.81(d，1H，J＝16.0Hz)，4.40(m，2H)，4.20(m，2H)，3.77(m，2H)，1.60(m，3H)，1.50(s，9H)，0.92(m，6H)。
d)反式-4-(R，S)-氨基-N-(S-亮氨酸)-3-羟基四氢呋喃三氟乙酸盐将反式-4-(R，S)-氨基-N-[(叔丁氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃(2.5g，8.0mmol)加至20％三氟乙酸的二氯甲烷(100ml)搅拌溶液中。2小时后，减压蒸发该反应混合物，得到为白色胶状物的目标化合物，2.6g，收率100％。
1H NMRδ(MeOD)4.18(m，2H)，4.08(m，2H)，3.97(m，2H)，3.86(明显的t，2H，J＝7.1Hz)，3.69(dd，2H，J＝1.6，7.4Hz)，1.68(m，3H)，0.99(d，6H，J＝2.1Hz)。
e)反式-4-(R，S)-氨基-N-[(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃将3，4-亚甲二氧苯甲酰氯(400mg，2.2mmol)加至反式-4-(R，S)-氨基-N-(S-亮氨酸)-3-羟基四氢呋喃三氟乙酸盐(380mg，1.1mmol)的饱和的碳酸氢钠(10ml)和1，4-二氧六环(10ml)搅拌溶液中。将该反应物搅拌1小时，然后用乙醚稀释。用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，干燥。蒸发溶剂得到为白色泡沫状物的目标化合物，250mg，收率60％。
1H NMRδ(CDCl3)8.23(d，0.5H，J＝4.8Hz)，8.15(d，0.5H，J＝7.4Hz)，7.85(d，0.5H，J＝7.6Hz)，7.3(m，2H)，6.66(dd，1H，J＝8.1，11.5Hz)，5.92(d，2H，J＝6.2Hz)，4.78(m，1H)，4.50(s，1H)，4.2(s，1H)，4.08-3.75(m，4H)，3.74-3.48(m，3H)，1.82-1.48(m，3H)，0.90(m，6H)。(C18H24N2O5+H)+的MS计算值365。实测值365。
f)4-(R，S)-氨基-N-[(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮将Dess-Martin periodinane(500mg，1.2mmol)加至反式-4-(R，S)-氨基-N-[(叔丁氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃(220mg，0.60mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中。1小时后，依次加入乙醚和硫代硫酸钠(570mg，3.6mmol)。15分钟后，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤该反应物并干燥。蒸发溶剂，得到为白色泡沫状物的目标化合物。200mg，收率100％。1H NMRδ(CDCl3)8.14(d，0.5H，J＝6.2Hz)，7.90(d，0.5H，J＝5.9Hz)，7.54(d，0.5H，J＝7.3Hz)，7.46(d，0.5H，J＝5.1Hz)，7.23(d，1H，J＝6.6Hz)，7.14(s，1H)，6.67(m，1H)，5.93(s，2H)，4.73(m，1H)，437-3.71(m，5H)，1.68(m，3H)，0.85(m，6H)。(C18H22N2O6+H)+的MS计算值363。实测值363。
实施例24-(R，S)-氨基-N-[(3，4-二氯苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例1(e-f)的方法，但是用3，4-二硫代苯甲酰氯代替3，4-亚甲二氧苯甲酰氯，制备该目标化合物1H NMRδ(MeOD)8.01(d，1H，J＝2.0Hz)，7.75(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，7.61(d，1H，J＝8.3Hz)，4.60(m，1H)，4.50-3.84(m，5H)，1.66(m，3H)，1.00(m，6H)。(C17Cl2H20N2O4+H)+的MS计算值387和389。实测值387和389。
实施例34-(R，S)-氨基-N-[(2-喹啉羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例1(e-f)的方法，但是用2-喹啉碳酰氯代替3，4-亚甲二氧苯甲酰氯，制备为白色泡沫状物的目标化合物1H NMRδ(CDCl3)8.57(dd，1H，J＝1.5，5.1Hz)，8.20(m，3H)，7.77(m，2H)，7.62(m，1H)，7.40(d，1H，J＝6.2Hz)，4.80(m，1H)，4.57(m，1H)，4.30(m，1H)，4.26-3.87(m，3H)，1.96-1.71(m，3H)，1.00(m，6H)。(C20H23N3O4+H)+的MS计算值370。实测值370。
实施例44-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例1的方法，但是用N-CBZ-亮氨酸代替N-BOC-亮氨酸，制备为白色泡沫状物的目标化合物1H NMRδ(CDCl3)7.31(m，5H)，5.71(明显的dd，1H，J＝8.4，14.8Hz)，5.06(m，2H)，4.50(dd，1H，J＝8.9，18.0Hz)，4.30-3.88(m，4H)，3.80(明显的t，1H，J＝9.6Hz)，1.64(m，3H)，0.91(m，6H)。(C18H24N2O5+H)+的MS计算值349。实测值349。
实施例54-(R，S)-氨基-N-[(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例1的方法，但是用3，4-亚甲二氧基苯甲酰氯代替3，4-亚甲二氧苯甲酰氯，制备该目标化合物。
实施例6
4-(R，S)-氨基-N-[(8-喹啉羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例1(e-f)的方法，但是用8-喹啉碳酰氯代替3，4-亚甲二氧苯甲酰氯，制备为白色泡沫状物的目标化合物m.p.123℃(盐酸盐)。
1H NMRδ(CDCl3)11.54(m，1H)，8.84(d，1H，J＝1.5Hz)，8.65(d，1H，J＝7.2Hz)，8.17(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86(d，1H，J＝8.0Hz)，7.7(s，1H)，7.54(t，1H，J＝7.7Hz)，7.40(dd，1H，J＝3.8，7.7Hz)，4.78(dd，1H，J＝7.5，13.6Hz)，4.47(dd，1H，J＝8.6，13.6(Hz)，4.18(m，1H)，4.16-3.79(m，3H)，1.88(m，3H)，0.88(m，6H)。(C20H23N3O4+H)+的MS计算值370。实测值370。
实施例74-(R，S)-氨基-N-[(8-喹啉磺酰氯)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例1(e-f)的方法，但是用8-喹啉磺酰氯代替3，4-亚甲二氧苯甲酰氯，制备为棕色固体的目标化合物m.p.98℃(盐酸盐)。
1H NMRδ(CDCl3)9.07(dd，1H，J＝1.7和4.3Hz)，840(m，1H)，8.30(m，1H)，8.00(m，1H)，7.66(m，2H)，7.11(d，0.5H，J＝5.9Hz)，6.96(d，0.5H，J＝5.7Hz)，4.51(t，0.5H，d＝8.8Hz)，4.39(t，0.5H，J＝8.7)，4.12-3.71(m，4.5H)，3.53(dd，0.5H，J＝1.0，5.9Hz)，1.43(m，2H)，0.64(m，3H)，0.33(m，3H)。(C19H23N3O5S+H)+的MS计算值406。实测值406。
实施例84-(R，S)-氨基-N-[((4-甲基-3-吡啶基)羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例1(e-f)的方法，但是用(4-甲基-3-吡啶基)碳酰氯代替3，4-亚甲二氧苯甲酰氯，制备该目标化合物。
实施例94-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-2，2-二苄基-四氢呋喃-3-酮的制备将甲醇钠(140mg，2.6mmol)加至4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮(300mg，0.9mmol)和苄基溴(0.4ml，3.4mmol)的甲醇(5ml)搅拌溶液中。12小时后，将该反应物倾至乙醚(100ml)中，用水和盐水洗涤并干燥。减压蒸发，经快速柱层析纯化(30％乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到为无色胶状物的目标化合物，250mg，收率55％。
1H NMRδ(CDCl3)7.34-7.25(m，10H)，7.24-7.0(brs，5H)，6.56(s，0.5H)，6.37(s，0.5H)，5.18(d)，1H，J＝11.5Hz)，5.07(m，2H)，4.48-4.42(m，1H)，4.20-3.98(m，4H)，3.12(dd，1H，J＝12.5和12.5Hz)，2.88(dd，1H，J＝12.5和12.5Hz)，1.72-1.32(m，3H)，0.92-0.76(m，6H)。
(C32H36N2O5＝C7H7)+的MS计算值439。实测值439。
实施例104-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例1(e-f)的方法，但是用苯并[b]噻吩-2-基碳酰氯代替3，4-亚甲二氧苯甲酰氯，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3)8.33(d，0.5H，J＝6.6Hz)，8.00(m，1H)，7.78(m，4H)，7.38(m，2.5H)，4.87(m，1H)，4.63-3.88(m，5H)，1.88(m，3H)，1.00(m，6H)。
(C19H22N2O4S-H)+的MS计算值373。实测值373。
实施例114-(R，S)-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例1(e-f)的方法，但是用3，4-二甲氧基苯甲酰氯代替3，4-亚甲二氧苯甲酰氯，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3)7.58(d，0.5H，J＝6.7Hz)，7.47(d，0.5H，J＝6.2Hz)，7.33(m，2H)，7.04(d，0.5H，J＝8.0Hz)，6.92(d，0.5H，J＝8.0Hz)，6.83(d，0.5H，J＝8.4Hz)，4.77(m，1H)，4.53-3.67(m，5H)，1.68(m，3H)，0.85(m，6H)。
(C19H26N2O6-H)+的MS计算值377。实测值377。
实施例124-(R，S)-氨基-N-[(吲哚-6-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例1(e-f)的方法，但是用吲哚-6-基碳酰氯代替3，4-亚甲二氧苯甲酰氯，制备该目标化合物。
1H NMRδ(d6DMSO)8.57-7.48(m，7H)，6.43(s，1H)，4.48-3.55(m，6H)，1.80-1.48(m，3H)，0.98-0.82(m，6H)。
(C19H23N3O4-H)+的MS计算值356。实测值356。
实施例134-(R，S)-氨基-N-[(苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例1(e-f)的方法，但是用苯并呋喃-2-基碳酰氯代替3，4-亚甲二氧苯甲酰氯，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3)8.00-7.25(m，7H)，4.90-4.78(m，1H)，4.53-4.48(m，1H)，4.38-4.21(m，1H)，4.25-3.92(m，3H)，1.88(m，3H)，1.68(m，3H)，0.97(m，6H)。
(C19H22N2O5-H)+的MS计算值357。实测值357。
实施例144-(R，S)-氨基-N-[(5-氨基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-
3-酮的制备根据实施例1(e-f)的方法，但是用5-氨基苯并[b]噻吩-2-基碳酰氯代替3，4-亚甲二氧苯甲酰氯，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3)8.00-7.71(m，1H)，7.60(d，1H，J＝3.3Hz)，7.53(dd，1H，J＝8.5和4.0Hz)，7.47-6.74(m，3H)，4.77(m，1H)，4.43(m，1H)，4.38-3.50(m，4H)，1.77(m，3H)，0.85(m，6H)。
(C19H23N3O4S+H)+的MS计算值390。实测值390。
实施例15用固体负载合成方法制备环状烷氧基酮a)3-反式-羟基-4-苄氧基羰基氨基-四氢呋喃将氯代甲酸苄酯(20ml)滴加至反式-4-氨基-3-羟基四氢呋喃(5g，20.6mmol)的含有10％碳酸钠水溶液(200ml)的二氧六环(100ml)搅拌溶液中。3小时后，浓缩该混合物去除二氧六环，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)。减压蒸发并将残留物经柱层析纯化，得到为白色结晶的目标化合物，8.00g，70％。
1H NMRδ(CDCl3)7.35(s，5H)，5.30(s，2H)，4.91(br s，1H)，4.32(br s，1H)，4.12-4.00(m，3H)，3.71-3.62(m，2H)，2.72(s，1H)。
b)4-苄氧基羰基氨基-四氢呋喃-3-酮将含有碳酸氢钠(7.34g)的漂白剂(bleach)溶液(100ml)滴加至3-羟基-4-苄氧基羰基氨基-四氢呋喃(21g，88mmol)、溴化钠(9.4g)、TEMPO(50mg)的乙酸乙酯(140ml)、甲苯(140ml)和水(40ml)的快速搅拌的混合液中。产生持续(persistant)的橙色后，用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)。减压蒸发并将残留物经柱层析纯化，得到为白色结晶的目标化合物，18g，87％。
1H NMRδ(CDCl3)7.35(s，5H)，5.30(s，1H)，5.11(s，2H)，4.70(明显的t，1H，J＝8.9Hz)，4.36-4.17(m，2H)，3.96-3.76(2H)。
c)3，3-二甲氧基-4-苄氧基羰基氨基-四氢呋喃将原甲酸三甲酯(29ml)滴加至回流的4-苄氧基羰基氨基-四氢呋喃-3-酮(18g，78mmol)和PTSA(500mg)的甲醇(100ml)溶液中。3小时后，过滤该反应混合物并浓缩，经柱层析后得到为黄色油状物的目标化合物，16.2g，76％。
1H NMRδ(CDCl3)7.35(s，5H)，5.30(s，1H)，5.11(s，2H)，4.70(明显的t，1H，J＝8.9Hz)，436-4.17(m，2H)，3.96-3.76(2H)。
d)3，3-二甲氧基-4-氨基-四氢呋喃于氢气环境(50psi)下，将3，3-二甲氧基-4-苄氧基羰基氨基-四氢呋喃(16g，57mmol)和10％钯炭(2g)的乙醇(200ml)混合液搅拌12小时。过滤该混合物并浓缩，得到为黄色油状物的目标化合物，8g，100％。
1H NMRδ(CDCl3)7.04(s，5H)，4.22-4.04(m，5H)，3.83-3.69(m，2H)，3.36(s，3H)，333(s，3H)。
e)用Ellman Linker进行SPS步骤A将三乙酰氧基硼氢化钠(10当量)加至搅拌的Ellmans树脂(参考C.G.Boojamra，K.M.Murow，L.A.Thompson和J.A.Ellman，J.Org.Chem.，1997，62，1240)的含有1％乙酸的二甲基甲酰胺溶液中。5分钟后，加入α-氨基酸甲酯(10当量)，将该混合物振摇1小时。然后用二甲基甲酰胺(×7)、二氯甲烷(×7)和乙醚(×2)洗涤树脂并干燥至恒重。
步骤B将NMP加至上述树脂、羧酸(10当量)和EDC(10当量)的混合物中。然后将该混合物振摇3小时，随后用二甲基甲酰胺(×3)、二氯甲烷(×3)、甲醇(×2)和乙醚(×2)洗涤。然后使该树脂再经历上述反应条件，3小时后再次如上所述进行洗涤。
步骤C
将三甲基硅烷醇钾(10当量)加至上述树脂的四氢呋喃的振摇混合物中。18小时后，用5％柠檬酸的四氢呋喃液(×2)、四氢呋喃-水(×2)、水(×2)、四氢呋喃-水(×2)和四氢呋喃(×2)依次洗涤该树脂。
步骤D将3，3-二甲氧基-4-氨基-四氢呋喃(3当量)加至上述树脂和EDC(3当量)的NMP混合物中。3小时后，用二甲基甲酰胺(×7)、二氯甲烷(×7)7和乙醚(×2)洗涤该树脂。然后使该树脂再经历上述反应条件，3小时后再次如上所述进行洗涤。
步骤E裂解将7∶2∶1的三氟乙酸/二氯甲烷/水混合液加至上述树脂中。2小时后，过滤该混合物，再用二氯甲烷洗涤树脂。去除溶剂得到所需的四氢呋喃-3-酮。
实施例164-(R，S)-氨基-N-[(5-氯代苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例15的通用方法，但是用与终产物一致的适当的氨基酸甲酯和羧酸试剂，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3)7.62-7.05(m，6H)，4.81-4.64(m，1H)，4.62-4.54(m，1H)，4.43-3.81(m，4H)，1.90-1.60(m，3H)，1.08-0.81(m，6H)。
(C19H21N2O5Cl+H)+的MS计算值393。实测值393。
实施例174-(R，S)-氨基-N-[(5-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例15的通用方法，但是用与终产物一致的适当的氨基酸甲酯和羧酸试剂，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3)7.65-6.84(m，6H)，4.83-4.54(m，1H)，4.53-4.48(m，1H)，4.46-3.68(m，4H)，1.90-1.62(m，3H)，1.08-0.81(m，6H)。
(C20H24N2O6+H)+的MS计算值389。实测值389。
实施例184-(R，S)-氨基-N-[(4-溴代苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例15的通用方法，但是用与终产物一致的适当的氨基酸甲酯和羧酸试剂，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3)7.64(明显的d，2H，J＝8.5Hz)，7.60(明显的d，2H，J＝8.5Hz)，4.81-4.67(m，1H)，4.62-4.48(m，1H)，3.36-4.19(m，1H)，4.18-3.78(m，3H)，1.81-1.59(m，3H)，1.05-0.80(m，6H)。
(C17H21N2O4Br)+的MS计算值397。实测值397。
实施例194-(R，S)-氨基-N-[(4-溴代苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例15的通用方法，但是用与终产物一致的适当的氨基酸甲酯和羧酸试剂，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3)7.91(m，1H)，7.76-7.59(m，2H)，7.39-7.18(m，1H)，7.04-6.89(m，1H)，7.84-6.68(m，1H)，4.89-4.4.68(m，1H)，4.66-4.56(m，1H)，4.27-3.76(m，4H)，1.88-1.68(m，3H)，1.03-0.78(m，6H)。
(C17H21N2O4Br)+的MS计算值397。实测值397。
实施例204-(R，S)-氨基-N-[(5-氯代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例15的通用方法，但是用与终产物一致的适当的氨基酸甲酯和羧酸试剂，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3)7.88-7.67(m，5H)，7.48-7.38(m，1H)，4.81(br d，1H，J＝6.7Hz)，4.60(明显的t，1H，J＝8.8Hz)，4.43-4.30(m，1)，4.28-3.84(m，3H)，1.86-1.62(m，3H)，1.05-0.82(m，6H)。
(C19H21N2O4SCl-H)+的MS计算值408。实测值408。
实施例214-(R，S)-氨基-N-[(4-氟代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例15的方法，但是用与终产物一致的适当的氨基酸甲酯和羧酸试剂，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3)7.96(s，1H)，7.68-7.58(m，2H)，7.48-7.32(m，1H)，7.06(dd，1H，J＝9.0Hz和9.0Hz)，4.89-4.72(m，1H)，4.65-4.55(明显的t，1H，J＝8.8Hz)，4.35(明显的q，1H，J＝8.2Hz)，4.28-3.82(m，3H)，1.88-1.62(m，3H)，1.05-0.82(m，6H)。
(C19H21N2O4SF+H)+的MS计算值393。实测值393。
实施例22-66环状烷氧基酮的制备根据与实施例1或实施例15所述类似的方法，用与终产物相一致的适当的氨基酸和酸或酰氯试剂，制备表1中的化合物。1H NMR谱和/或质谱与表1中的结构一致。
表1
实施例674-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-四氢吡喃-3-酮的制备a)反式-4-氨基-3-羟基四氢吡喃盐酸盐根据实施例1(a)和1(b)的方法，但是用3，4-环氧四氢吡喃代替3，4-环氧四氢呋喃，制备该目标化合物。
b)反式-4-(R，S)-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基-四氢吡喃将新戊酰氯(5.28ml，43mmol)加至N-羰基苄氧基-L-亮氨酸(12.48g，47mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中。1小时后，加入反式-4-氨基-3-羟基四氢吡喃盐酸盐(6g，39mmol)和三乙胺(10.8ml，79mmol)的二氯甲烷(100ml)混合液，将该混合液搅拌过夜。用1N HCl和饱和的碳酸氢钠洗涤该反应混合物，并干燥。减压蒸发得到淡色油状物。经层析纯化(乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到为白色糊状的反式-4-(R，S)-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基-四氢吡喃，5.5g，收率39％1H NMRδ(CDCl3)7.35(s，5H)，5.0(m，3H)，4.16-3.89(m，4H)，3.44-3.36(m，2H)，3.13(t，1H)，1.84-1.53(m，2H)，1.28-1.22(m，3H)，0.93(m，6H)。
c)4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-四氢吡喃-3-酮根据实施例1(f)的方法，但是用4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基-四氢吡喃代替4-(R，S)-氨基-N-[(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢吡喃，制备该目标化合物。
1H NMRδ(d6DMSO)8.15(d，1H)，7.39-7.29(m，5H)，5.02(d，2H)，4.63(m，1H)，4.14-4.10(m，2H)，3.97-3.83(m，3H)，2.10(m，1H)，1.92(m，1H)，1.61(m，1H)，1.45(m，1H)，0.95(m，6H)。
(C19H26N2O5+H)+的MS计算值363。实测值363。
实施例684-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢吡喃-3-酮的制备a)反式-4-(R，S)-氨基-N-(S-亮氨酸)-3-羟基四氢吡喃盐酸盐于氢气环境(50psi)下，将4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基-S-亮氨酸]-3-羟基四氢吡喃(2.8g，7.75mmol)和10％钯炭(300mg)的乙醇(200ml)混合液搅拌12小时。过滤该混合物并用醚制HCl处理，减压蒸发后得到为棕色固体的目标化合物，1.40g，收率68％。
1H NMRδ(CDCl3)8.30(m，2H)，8.02(m，1H)，4.06-3.92(m，4H)，3.50-3.35(m，2H)，3.12(t，1H)，1.89-1.54(m，2H)，1.23(m，3H)，0.93(m，6H)。
b)反式-4-(R，S)-氨基-N-[(苯并噻吩-2-羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢吡喃将苯并噻吩-2-碳酰氯(442mg，2.25mmol)加至反式-4-(R，S)-氨基-N-(S-亮氨酸)-3-羟基四氢吡喃(133mg，0.5mmol)的二氧六环(7ml)和饱和的碳酸氢钠(7ml)溶液中。30分钟后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用饱和的碳酸氢钠洗涤有机层，减压蒸发，得到白色固体。经层析纯化(用乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到为白色固体的反式-4-(R，S)-氨基-N-[(苯并噻吩-2-羰基)S-亮氨酸]-3-羟基四氢吡喃，160mg，84％。
c)4-(R，S)-氨基-N-[(苯并噻吩-2-羰基)-S-亮氨酸]-四氢吡喃-3-酮根据实施例1(f)的方法，但是用反式-4-(R，S)-氨基-N-[(苯并噻吩-2-羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢吡喃代替4-(R，S)-氨基-N-[(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3)7.84-7.76(m，2H)，7.41(m，2H)，7.05(m，1H)，4.83-4.61(m，2H)，4.18-3.77(m，4H)，2.73-2.53(m，1H)，1.98-1.75(m，2H)，1.26(m，3H)，0.92(m，6H)。
(C20H24N2O4S+H)+的MS计算值389。实测值389。
实施例694-(R，S)-氨基-N-[(4-苯氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据类似于实施例15所述的方法，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3，250MHz)7.74(d，2H，J＝10.9Hz)，7.37(dd，2H，J＝7.7和7.7Hz)，7.20(dd，1H，J＝7.5和7.5Hz)，7.03(d，2H，J＝7.7Hz)，7.0(d，2H，J＝7.7Hz)，6.98-6.82(m，2H)，4.83-4.68(m，1H)，4.66-4.45(m，1H)，4.34-3.70(m，4H)，1.98-1.54(m，3H)，1.08-0.78(m，6H)。
(C23H26N2O5-H)+的MS计算值409。实测值409。
实施例704-(R，S)-氨基-N-[(4-苯基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据类似于实施例15所述的方法，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3，250MHz)7.83(d，2H，J＝8.2Hz)，7.70-50(m，4H)，7.48-32(m，4H)，7.30-7.12(m，1H)，6.88-6.72(m，1H)，4.88-4.70(m，1H)，4.65-52(m，1H)，4.38-3.78(m，4H)，1.92-1.60(m，3H)，1.08-0.78(m，6H)。
(C23H26N2O4-H)+的MS计算值393。实测值393。
实施例714-(R，S)-氨基-N-[(6-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据类似于实施例15所述的方法，制备该目标化合物。
1H NMRδ(DMSO，d6，250MHz)8.82(d，1H，J＝6.0Hz)，8.43(s，1H)，8.48-8.44(m，0.5H)，8.34(d，0.5Hz，J＝7.8Hz)，8.23(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.60(dd，1H，J＝1.5和8.5Hz)，4.49-4.38(m，1H)，4.26-3.68(m，5H)，1.70-1.36(m，3H)，0.80(d，3H，J＝6Hz)，0.76(d，3H，J＝6.0Hz)。
(C20H21F3N2O4S-H)+的MS计算值443。实测值443。
实施例724-(R，S)-氨基-N-[(4-乙基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据类似于实施例15所述的方法，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3，250MHz)7.76(d，2H，J＝8.0Hz)，7.62-7.42(m，1H)，7.22(d，2H，J＝7.8Hz)，7.04-6.80(m，1H)，4.91-4.73(m，1H)，4.61-4.45(m，1H)，4.36-3.72(m，4H)，2.68(q，2H，J＝7.6Hz)，1.88-1.58(m，3H)，1.23(t，3H，J＝7.6Hz)，0.98-0.88(m，6H)。
(C19H26N2O4-H)+的MS计算值345。实测值345。
实施例734-(R，S)-氨基-N-[(4-(叔丁基)苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据类似于实施例15所述的方法，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3，250MHz)7.76(brd，2H，J＝7.5Hz)，7.46(brd，2H，J＝7.5Hz)，6.92-6.76(m，2H)，4.88-4.68(m，1H)，4.58-4.43(m，1H)，4.43-3.71(m，4H)，1.82-1.57(m，3H)，1.32(s，9H)，1.00-0.82(m，6H)。
(C21H30N2O4+H)+的MS计算值375。实测值375。
实施例744-(R，S)-氨基-N-[(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据类似于实施例15所述的方法，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3，250MHz)7.84-7.54(m，2H)，7.20(d，1H，J＝2.0Hz)，7.10(d，1H，J＝2.3Hz)，7.06(d，1H，J＝2.3Hz)，6.78(d，1H，J＝8.1Hz)，4.82-4.68(m，1H)，4.59(明显的t，1H，J＝8.8Hz)，4.49-3.61(m，4H)，3.84(s，3H)，1.82-1.58(m，3H)，1.08-0.72(m，6H)。
(C20H24N2O5S-H)+的MS计算值403。实测值403。
实施例754-(R，S)-氨基-N-[(4-硝基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据类似于实施例15所述的方法，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3，250MHz)8.31(s，1H)，7.96(d，1H，J＝7.2Hz)，7.62-7.18(m，4H)，4.84(明显的d，1H，J＝7.5Hz)，4.70-3.72(m，5H)，1.94-1.60(m，3H)，1.11-0.80(m，6H)。
(C19H21N3O6S-NO2)+的MS计算值373。实测值373。
实施例764-(R，S)-氨基-N-[(6-溴代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据类似于实施例15所述的方法，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3，250MHz)8.03(s，1H)，7.81-7.58(m，2H)，7.54-7.40(m，1H)，7.22-6.98(m，2H)，4.74(明显的d，1H，J＝7.5Hz)，4.59(明显的q，1H，J＝7.5和14.0Hz)，4.48-3.74(m，4H)，1.85-1.58(m，3H)，1.10-0.78(m，6H)。
(C19H21BrN2O4S-H)+的MS计算值452。实测值452。
实施例774-(R，S)-氨基-N-[(5-溴代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据类似于实施例15所述的方法，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3，250MHz)8.04-7.90(m，1H)，7.88-7.18(m，5H)，4.88-4.68(m，1H)，4.68-4.52(m，1H)，4.46-3.88(m，4H)，1.92-1.52(m，3H)，1.08-0.80(m，6H)。
(C19H21BrN2O4S-H)+的MS计算值452。实测值452。
实施例784-(R，S)-氨基-N-[(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据类似于实施例15所述的方法，制备该目标化合物。
1H NMRδ(CDCl3，250MHz)7.79-7.61(m，2H)，7.32-7.14(m，2H)，7.00(dd，1H，J＝1.5和8.8Hz)，6.86-6.67(m，1H)，4.75(明显的q，1H，J＝8.2和16.2Hz)，4.57(明显的t，1H，J＝8.6和17.4Hz)，4.49-3.71(m，4H)，3.85(s，3H)，1.92-1.52(m，3H)，1.08-0.78(m，6H)。
(C20H24N2O5S-H)+的MS计算值403。实测值403。
实施例79-93根据与实施例15所述类似的方法，用与终产物相一致的适当的氨基酸和酸或酰氯试剂，也制备表2中的化合物。1H NMR谱和/或质谱与表2中的结构一致。
表2
实施例944-S-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备(a)反式-4-S-氨基-3-R-羟基四氢呋喃盐酸盐于氢气环境(50psi)下，将反式-4-S-叠氮基-3-R-羟基四氢呋喃(参考L.E.Martinez，J.L.Leighton，D.E.Carsten和E.N.Jacobsen，J.Amer Chem.Soc，1995，117，5897)(10g，77mmol)和10％钯炭(1g)的乙醇(150ml)混合液搅拌12小时。过滤该混合物并用100ml醚制HCl处理，减压蒸发后得到为棕色固体的目标化合物，10.5g，收率97％，m.p.132℃。
1H NMRδ(D2O)4.54-4.52(m，1H)，4.24-4.13(m，2H)，3.98-3.61(m，3H)。
(b)反式-4-S-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃将三甲基乙酰氯(5.4ml，44mmol)加至搅拌的N-Cbz-L-亮氨酸(12.7g，48mmol)和三乙胺(14ml，52mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中。1小时后，加入反式-4-S-氨基-3-R-羟基四氢呋喃盐酸盐(5.58g，40mmol)，于回流下将该混合物搅拌16小时。过滤该反应混合物，减压蒸发。快速柱层析(80％乙酸乙酯-己烷)，得到为白色泡沫状物的目标化合物，10.6g，收率84％。
1H NMRδ(CDCl3)7.76(d，1H，J＝5.3Hz)，7.33-7.20(m，5H)，6.43(d，1H，J＝8.9Hz)，5.01(明显的d，2H，J＝3.0Hz)，4.60-3.65(m，6H)，1.61-1.42(m，3H)，0.93-0.88(m，6H)。
(c)反式-4-S-氨基-N-(S-亮氨酸)-3-R-羟基四氢呋喃盐酸盐于氢气环境(50psi)下，将反式-4-S-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃(2.0g，5.7mmol)和10％钯炭(500mg)的乙醇(100ml)混合液搅拌12小时。过滤该混合物并用醚制HCl(100ml，1摩尔)稀释，减压蒸发后得到为白色泡沫状物的目标化合物，1.5g，收率100％。
1H NMRδ(D2O)4.20-4.05(m，2H)，4.06-4.00(m，1H)，3.90-3.83(m，2H)，3.68-3.52(m，2H)，1.65-1.47(m，3H)，0.86-0.78(m，6H)。
(d)反式-4-S-氨基-N-[(2-苯并(b)噻吩羰基)-S-亮氨酸-3-R-羟基四氢呋喃将N，N-二异丙基乙胺(0.4ml，2.0mmol)加至反式-4-S-氨基-N-(S-亮氨酸)-3-R-羟基四氢呋喃盐酸盐(380mg，1.1mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中。5分钟后，加入苯并[b]噻吩-2-碳酰氯(196mg，1.0mmol)，将该混合物搅拌1小时，然后减压蒸发。快速柱层析(40％丙酮-己烷)，得到为白色泡沫状物的目标化合物，271mg，收率75％。
1H NMRδ(d6DMSO，400MHz)8.72(d，1H，J＝8.5Hz)，8.25(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.5Hz)，7.95(d，1H，J＝8.5Hz)，7.46-7.43(m，2H)，5.23(d，1H，J＝3.94Hz)，4.54-4.47(m，1H)，4.03-4.00(m，2H)，3.90(dd，1H，J＝5.4和8.9Hz)，3.82(dd，1H，J＝4.4和9.3Hz)，3.53-3.48(m，2H)，1.72-1.66(m，2H)，1.52-1.48(m，1H)，0.91(d，3H，J＝6.4Hz)，0.88(d，3H，J＝6.4Hz)。
(C18H24N2O5+H)+的MS计算值365。实测值365。
(e)4S-氨基-N-[(2-苯并(b)噻吩羰基)-S-亮氨酸]-四氢吡喃-3-酮将Dess-Martin periodinane(200mg，0.5mmol)加至反式-4-S-氨基-N-[(2-苯并(b)噻吩羰基)-S-亮氨酸-3-R-羟基四氢呋喃(150mg，0.40mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中。1小时后，依次加入乙醚(20ml)和硫代硫酸钠(1g)。15分钟后，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤该反应物，干燥。蒸发溶剂，得到为白色泡沫状物的目标化合物，147mg，收率100％。
1H NMRδ(d6DMSO，400MHz)8.82(d，1H，J＝4.0Hz)，8.46(d，1H，J＝4.0Hz)，8.28(s，1H)，8.05(d，1H，J＝4.0Hz)，7.98(d，1H，J＝4.0Hz)，7.47-7.44(m，2H)，4.54-4.51(m，1H)，4.33-4.18(m，3H)，4.08-3.80(m，3H)，1.74-1.67(m，2H)，1.58-1.56(m，1H)，0.92(d，3H，J＝6.4Hz)，0.88(d，3H，J＝6.4Hz)。
(C19H22N2O4-H)+的MS计算值373。实测值373。
实施例954-R-氨基-N-[(2-苯并(b)噻吩羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例94(a-e)所述的方法，但是在实施例94(a)方法中使用反式-4-R-叠氮基-3-S-羟基四氢呋喃(参考L.E.Martinez，J.L.Leighton，D.E.Carsten和E.N.Jacobsen，J.Amer Chem.Soc，1995，117，5897)，制备该目标化合物。
1H NMRδ(d6DMSO，400MHz)8.82(d，1H，J＝4.0Hz)，8.52(d，1H，J＝4.0Hz)，8.28(s，1H)，8.01(d，1H，J＝4.0Hz)，7.95(d，1H，J＝4.0Hz)，7.47-7.44(m，2H)，4.54-4.51(m，1H)，4.33-4.18(m，3H)，4.33(明显的t，1H，J＝8.5Hz)，4.22(dd，1H，J＝8.7和16.0Hz)，4.07(明显的d，1H，J＝16.6Hz)，3.90(明显的d，1H，J＝16.6Hz)，3.81(明显的t，1H，J＝8.5Hz)，1.74-1.67(m，2H)，1.58-1.56(m，1H)，0.92(d，3H，J＝6.4Hz)，0.88(d，3H，J＝6.4Hz)。
(C19H22N2O4-H)+的MS计算值373。实测值373。
实施例964-S-氨基-N-[(2-萘酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例94的方法，用与终产物相一致的适当的酰氯和所需立体化学的4-叠氮基-3-羟基四氢呋喃，制备下面化合物。
1H NMRδ(d6DMSO，400MHz)8.64(d，1H，J＝3.8Hz)，8.54(s，1H)，8.42(d，1H，J＝3.8Hz)，8.03(d，1H，J＝3.8Hz)，8.02-7.95(m，3H)，7.62-7.58(m，2H)，4.63-4.60(m，1H)，4.35-4.27(m，2H)，4.08(明显的d，1H，J＝16.8Hz)，3.86(明显的d，1H，J＝16.8Hz)，3.82(明显的t，1H，J＝8.0Hz)，1.75-1.64(m，2H)，1.62-1.55(m，1H)，0.92(d，3H，J＝6.0Hz)，0.88(d，3H，J＝6.0Hz)。
(C21H24N2O4-H)+的MS计算值367。实测值367。
实施例974-R-N-[(2-萘酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例94的方法，用与终产物相一致的适当的酰氯和所需立体化学的4-叠氮基-3-羟基四氢呋喃，制备下面化合物。
1H NMRδ(d6DMSO，400MHz)8.62(d，1H，J＝3.8Hz)，8.52(s，1H)，8.50(d，1H，J＝3.8Hz)，8.04(d，1H，J＝3.8Hz)，8.02-7.95(m，3H)，7.62-7.58(m，2H)，4.63-4.60(m，1H)，4.32(明显的t，1H，J＝8.8Hz)，4.23(ddd，1H，J＝8.8和16.0Hz)，4.04(明显的d，1H，J＝16.4Hz)，3.86(明显的d，1H，J＝16.4Hz)，3.81(明显的t，1H，J＝8.0Hz)，1.75-1.64(m，2H)，1.62-1.55(m，1H)，0.92(d，3H，J＝6.0Hz)，0.88(d，3H，J＝6.0Hz)。
(C21H24N2O4-H)+的MS计算值367。实测值367。
实施例984-S-氨基-N-[(喹啉-2-羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例94的方法，用与终产物相一致的适当的酰氯和所需立体化学的4-叠氮基-3-羟基四氢呋喃，制备下面化合物。
1H NMRδ(d6DMSO，400MHz)8.80(d，1H，J＝9.0Hz)，8.70(d，1H，J＝6.9Hz)，8.63(d，1H，J＝8.5Hz)，8.39(d，1H，J＝2.5Hz)，8.27(d，1H，J＝2.5Hz)，8.21(d，1H，J＝7.9Hz)，7.95(明显的t，1H，J＝8.2Hz)，7.77(明显的t，1H，J＝7.1Hz)，4.75-4.66(m，1H)，4.41-4.26(m，2H)，4.16-3.79(m，3H)，1.82-1.63(m，3H)，0.97-0.88(m，6H)。
(C20H23N3O4+H)+的MS计算值370。实测值370。
实施例994-R-氨基-N-[(喹啉-2-羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例94的方法，用与终产物相一致的适当的酰氯和所需立体化学的4-叠氮基-3-羟基四氢呋喃，制备下面化合物。
1H NMRδ(d6DMSO，400MHz)8.88(d，1H，J＝9.0Hz)，8.82(d，1H，J＝6.7Hz)，8.70(d，1H，J＝8.5Hz)，8.30(d，1H，J＝2.5Hz)，8.27(d，1H，J＝2.5Hz)，8.21(d，1H，J＝7.9Hz)，8.02(明显的t，1H，J＝7.0Hz)，7.87(明显的t，1H，J＝7.0Hz)，4.82-4.73(m，1H)，4.48-3.88(m，5H)，1.88-1.70(m，3H)，1.05-1.02(m，6H)。
(C20H23N3O4+H)+的MS计算值370。实测值370。
实施例1004-S-氨基-N-[(5-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮的制备根据实施例94的方法，用与终产物相一致的适当的酰氯和所需立体化学的4-叠氮基-3-羟基四氢呋喃，制备下面化合物。
1H NMRδ(d6DMSO，400MHz)8.73(d，1H，J＝8.4Hz)，8.52(d，1H，J＝7.0Hz)，7.65-7.62(m，2H)，7.33(d，1H，J＝2.6Hz)，7.12(dd，1H，J＝2.6和9.2Hz)，4.64-4.55(m，1H)，4.42-4.30(m，2H)，4.18-3.87(m，3H)，3.86(s，3H)，1.84-1.57(m，3H)，0.98-0.87(m，6H)。
(C20H24N2O6+H)+的MS计算值389。实测值389。
实施例101-108根据与实施例15所述类似的方法，用与终产物相一致的适当的氨基酸和酸或酰氯试剂，也制备表3中的化合物。1H NMR谱和/或质谱与表3中的结构一致。
表3
实施例109-126根据实施例94的方法，用与终产物相一致的适当的酰氯和所需立体化学的4-叠氮基-3-羟基四氢呋喃，制备实施例109-126的化合物。1H NMR谱和/或质谱与表4中的结构一致。
表4
实施例127-129根据实施例15的SPS方法，但是用3，4-二甲氧基-4-氨基四氢吡喃代替3，3-二甲氧基-4-氨基四氢呋喃，并用与终产物相一致的适当的适当的氨基酸和羧酸试剂，制备实施例127-129的化合物。1H NMR谱和/或质谱与表5中的结构一致。
表5
实施例1304-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢噻吩-3-酮的制备(a)N-苯并[b]噻吩-2-基羰基-L-亮氨酸甲酯将苯并[b]噻吩-2-碳酰氯(4.9g，25mmol)加至L-亮氨酸甲酯(4.5g，25mmol)和二异丙基乙胺(9ml，5lmmol)的DCM(200ml)搅拌溶液中。于室温下搅拌2小时后，将该混合物倾至水中，用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。减压蒸发，得到为白色固体的目标化合物，7.6g，收率100％。
1H NMRδ(CDCl3，250MHz)7.88-7.78(m，3H)，7.44-7.38(m，2H)，6.53(d，1H，J＝7.6Hz)，4.91-4.82(m，1H)，3.78(s，3H)，1.82-1.60(m，3H)，1.00(明显的t，6H，J＝5.9Hz)。
(b)N-苯并[b]噻吩-2-基碳酰氯-L-亮氨酸将氢氧化锂(1.41g，59mmol)一次性加至N-苯并[b]噻吩-2-基羰基-L-亮氨酸甲酯(8.99g，29.4mmol)的四氢呋喃/水(1/1，300ml)搅拌溶液中。于室温下搅拌12小时后，将该混合物倾至水中，用浓盐酸酸化至pH为1，用乙醚(×2)萃取两次。减压蒸发，得到为黄色固体的目标化合物，6.1g，收率71％。
1H NMRδ(d6DMSO，250MHz)8.78(d，1H，J＝9.1Hz)，8.12(s，1H)，7.92-7.83(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，4.37-4.28(m，1H)，1.88-1.47(m，3H)，0.82(d，3H，J＝6.0Hz)，0.78(d，3H，J＝6.0Hz)。
(c)N-苯并[b]噻吩-2-基羰基-L-亮氨酸-S-(甲氧基羰基甲基)-L，D-半胱氨酸乙酯将氯代甲酸异丙酯(5.9ml，1.0M甲苯溶液)加至N-苯并[b]噻吩-2-基羰基-L-亮氨酸(1.65g，5.7mmol)和三乙胺(1.6ml，11.8mmol)的DCM(20ml)搅拌溶液中。于室温下1小时后，加入L-半胱氨酸乙酯和三乙胺(1.6ml，11.8mmol)，将该混合物再搅拌6小时。加入溴代乙酸甲酯(0.6ml，6.3mmol)，再0.5小时后将该混合物倾至水中，用乙酸乙酯(×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，减压蒸发。快速柱层析(40％己烷-乙醚洗脱)，得到为白色固体的目标化合物，1.6g，收率70％。
1H NMRδ(CDCl3，250MHz)7.84-7.77(m，3H)，7.65(d，0.5H，J＝8.4Hz)，7.52(d，0.5H，J＝8.4Hz)，7.40-7.35(m，2H)，7.24(d，0.5H，J＝8.4Hz)，7.16(d，0.5H，J＝8.4Hz)，4.88-4.82(m，2H)，4.23-4.15(m，2H)，3.70(s，1.5H)，3.69(s，1H)，3.36-3.22(m，2H)，3.15-3.08(m，2H)，1.82-1.75(m，3H)，1.28(t，1.5H，J＝4.5Hz)，1.23(t，1.5H，J＝4.5Hz)，0.98-0.95(m，6H)。
(d)4-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢噻吩-3-酮于室温下，将新鲜制备的甲醇钠(得自75mg钠和2ml甲醇)溶液加至N-苯并[b]噻吩-2-基羰基-L-亮氨酸-S-(羰基甲氧基甲基)-L，D-半胱氨酸乙酯(1.5g，3.2mmol)的甲醇(2ml)液中。 1小时后，加入乙醚(80ml)，将该溶液冷却至0℃，过滤产生的白色固体。将该固体溶于15ml冰乙酸、10ml浓盐酸和15ml水中。于回流下将该混合物搅拌0.5小时，然后冷却至室温，用氯仿(×5)萃取。用碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并减压蒸发。快速柱层析(40％己烷-乙醚洗脱)，得到为白色固体的目标化合物，120mg，收率10％。
1H NMRδ(CDCl3，400MHz)7.88-7.78(m，3H)，7.58(d，0.5H，J＝6.4Hz)，7.54(d，0.5H，J＝6.4Hz)，7.42-7.35(m，3H)，4.85-4.80(m，1H)，4.43-4.34(m，1H)，3.34-3.23(m，3H)，3.02-2.91(m，1H)，1.76-1.74(m，3H)，0.98-0.85(m，6H)。
(C19H22N2O3S+H)+的MS计算值391。实测值391。
实施例1314-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3，3-二甲氧基四氢呋喃，非对映体1的制备(a)4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3，3-二甲氧基四氢呋喃于室温下，将4-(R，S)-氨基-3，3-二甲氧基四氢呋喃(2.2g，15mmol)、N-苄氧基羰基-L-亮氨酸(3.98g，15mmol)、EDC(3.17g，16.5mmol)和羟基氨基苯并三唑(0.45g，3.3mmol)一起在二氯甲烷和四氢呋喃(1∶1，100ml)混合液中搅拌12小时。将该混合物加至乙酸乙酯(300ml)中，用水(2×100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发至干。产生的油状物经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷1∶3至1∶1梯度洗脱)，得到为油状物的目标化合物(5.27g，89％)。
1H NMRδ(CDCl3)7.34(s，5H)，6.55(d，1H)，5.11(m，3H)，4.34(q，1H，J＝6.7Hz)，4.20(m，2H)，3.77(s，2H)，3.51(m，1H)，3.26(d，3H，J＝2.3Hz)，3.20(d，3H，J＝4.7Hz)，1.54(m，3H)，0.95(s，3H)，0.93(s，3H)。
b)4-氨基-N-(S-亮氨酸)-3，3-二甲氧基四氢呋喃非对映体的分离于50psi下，使4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3，3-二甲氧基四氢呋喃(5.27g，13.4mmol)在含有10％钯炭的甲醇中氢化。3.5小时后，通过硅藻土过滤该混合物，减压去除溶剂。产生的油状物(3.5g)经硅胶层析(含有甲醇的二氯甲烷，0-4％梯度洗脱)，将目标化合物分离为两个纯的单一非对映体非对映体1(流动快)(0.63g)。1H NMRδ(CDCl3)7.76(d，1H，J＝7.3Hz)，4.36(dd，1H，J＝6.3，7.2Hz)，4.21(dd，1H，J＝6.4，9.0Hz)，3.80(s，2H)，3.57(dd，1H，J＝5.3，9.1Hz)，3.41(dd，1H，J＝3.8，10.1Hz)，3.30(s，3H)，3.24(s，3H)，1.73(m，2H)，1.35(m，1H)，0.96(d，3H，J＝6.7Hz)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)。
c)4-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3，3-二甲氧基四氢呋喃，非对映体1将饱和的碳酸氢钠溶液(5ml)加至4-氨基-N-(S-亮氨酸)-3，3-二甲氧基四氢呋喃，非对映体1(0.13g，0.5mmol)的1，4-二氧六环(5ml)溶液中，接着加入苯并[b]噻吩-2-基碳酰氯(0.39g，2mmol)。 45分钟后，将该混合物加至乙酸乙酯中，用水、碳酸氢钠溶液和水洗涤。然后干燥(硫酸镁)有机溶液，蒸发得到白色固体(0.47g)。硅胶层析(含有甲醇0-5％的二氯甲烷梯度洗脱)，得到为白色固体的目标化合物(0.18g，89％)。1H NMRδ(CDCl3)7.88(s，1H)，7.74(m，3H)，7.34(m，2H)，7.18(d，1H，J＝7.1Hz)，4.82(m，1H)，4.38(dd，1H，J＝6.4，12.3Hz)，4.21(dd，1H，J＝6.5，9.2Hz)，3.78(ABq，2H，J＝3.8，9.8Hz)，3.62(dd，1H，J＝5.2，9.1Hz)，1.78(m，3H)，0.99(s，3H)，0.96(s，3H)。
实施例132-142根据与实施例131所述类似的方法，但是用与终产物相一致的适当的适当的4-氨基-N-(S-亮氨酸)-3，3-二甲氧基四氢呋喃非对映体和酰卤试剂，制备表6的化合物。1H NMR谱和/或质谱与表6中的结构一致。
表6
实施例1434-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3，3-二甲氧基四氢吡喃，非对映体1的制备(a)4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3，3-二甲氧基四氢吡喃于回流下，将4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]四氢吡喃-3-酮(实施例67c，3.1g，8.6mmol)与原甲酸三甲酯(2.8ml)和对-甲苯磺酸(0.080g)一起在甲醇(50ml)中加热12小时。减压去除溶剂后，所得油状物经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到为白色固体的目标化合物(2.89g，80％)。
1H NMRδ(CDCl3)7.29(s，5H)，6.99(m，1H)，6.15(m，1H)，5.07(s，2H)，4.28(m，1H)，4.18(m，1H)，3.52(m，4H)，3.19(s，3H)，3.14(s，3H)，1.85(m，1H)，1.63(m，4H)，0.93(s，6H)。
b)4-氨基-N-(S-亮氨酸)-3，3-二甲氧基四氢吡喃非对映体的分离根据实施例131b，将4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3，3-二甲氧基四氢吡喃氢化，层析后，得到目标化合物的纯的单一非对映体非对映体11H NMRδ(CDCl3)7.75(d，1H，J＝8.1Hz)，4.17(m，1H)，3.58(m，3H)，3.41(dd，1H，J＝3.5，9.7Hz)，3.28(s，3H)，3.24(s，3H)，1.92(m，1H)，1.71(m，4H)，1.30(m，1H)，0.97(d，3H，J＝6.4Hz)，0.94(d，3H，J＝6.3Hz)。
非对映体21H NMRδ(CDCl3)7.8(s，1H)，4.16(m，1H)，3.59(m，3H)，3.49(m，1H)，3.28(s，3H)，3.24(s，3H)，1.92(m，1H)，1.72(m，4H)，1.41(m，1H)，0.97(d，3H，J＝6.1Hz)，0.95(d，3H，J＝6.0Hz)。
c)4-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3，3-二甲氧基四氢吡喃，非对映体1根据实施例131c，使4-氨基-N-(S-亮氨酸)-3，3-二甲氧基四氢吡喃，非对映体1与苯并[b]噻吩-2-基碳酰氯反应，得到目标化合物1HNMRδ(CDCl3)7.98(d，1H，J＝8.3Hz)，7.93(s，1H)，7.78(d，1H，J＝7.7Hz)，7.71(d，1H，J＝8.3Hz)，7.33(m，3H)，4.83(m，1H)，4.19(m，1H)，3.69(m，1H)，3.57(m，2H)，3.40(d，1H，J＝13Hz)，3.23(s，3H)，3.13(s，3H)，1.85(m，5H)，0.98(d，3H，J＝4.8Hz)，0.96(d，3H，J＝5.2Hz)。
实施例1444-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3，3-二甲氧基四氢吡喃，非对映体2的制备在实施例143c方法中，用4-氨基-N-(S-亮氨酸)-3，3-二甲氧基四氢吡喃的非对映体2，制备该目标化合物。
上述说明和实施例完全公开了如何制备和使用本发明的化合物。然而，本发明不限于上面所描述的具体的实施方案，而是包括以下权利要求范围内的其所有的变更。此处引用各种期刊、专利文献及其它公开的参考文献包括了现有技术并通过完全引用结合到本文中。
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”OC(O)、R”R’NC(O)或R”OC(O)NR’CH(R6)C(O)；R2为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R3为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R4为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每个R5独立为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R6为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R’为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”为C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C2-6链烯基或Het-C2-6链烯基；X为O或S；n为1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其中R2和R4各自为H。
3.权利要求1的化合物，其中R3为C1-6烷基或C2-6链烯基。
4.权利要求3的化合物，其中R3为异丁基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为R”OC(O)、R”SO2或R”C(O)，并且其中R”为Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R”基团为
或
其中B2为OH、CN、OCF3、OC1-6烷基、OAr、SO2C1-6烷基、C1-6烷基或卤代。
7.权利要求1的化合物，其中n为1或2。
8.权利要求7的化合物，其中n为1。
9.权利要求1的化合物，其中X为O。
10.权利要求1的化合物，其中每个R5为H。
11.式(IIa)的权利要求1的化合物
12.式(IIb)的权利要求1的化合物
13.式(IIc)的权利要求1的化合物
14.权利要求1的化合物为下列化合物或其药学上可接受的盐4-(R，S)-氨基-N-[(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(3，4-二氯苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(2-喹啉羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(8-喹啉羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-2，2-二苄基-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(吲哚-6-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(5-氨基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(5-氯代苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(5-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(3-溴代苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(4-溴代苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(5-氯代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(4-氟代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(4-苯氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(4-苯基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(6-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(4-乙基苯甲酰基基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(4-(叔丁基)苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(4-硝基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(6-溴代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(5-溴代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(苯并(b)噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-R-氨基-N-[(苯并(b)噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(2-萘酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-R-氨基-N-[(2-萘酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(喹啉-2-羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-R-氨基-N-[(喹啉-2-羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(5-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[((4-吡啶-3-基)苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[((4-吡啶-2-基)苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(4-[6-甲基吡啶-3-基]苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(5-氯代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[((4-吡啶-4-基)苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(2-氯代苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(4-溴代苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(4-氯代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(4-苄基哌啶-1-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(3，4-二氯代苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-S-氨基-N-[(3-氯代苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢呋喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢吡喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(4-苯氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-四氢吡喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(喹啉-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢吡喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-四氢吡喃-3-酮；4-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢吡喃-3-酮；或4-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢噻吩-3-酮。
15.药用组合物，它包括权利要求1-14中任何一项的化合物和药学上可接受的载体。
16.抑制半胱氨酸蛋白酶的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的权利要求1的化合物。
17.权利要求16的方法，其中所述半胱氨酸蛋白酶为组织蛋白酶K。
18.抑制骨丢失的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的权利要求1的化合物。
19.治疗骨质疏松的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的权利要求1的化合物。
20.治疗龈病或牙周病的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的权利要求1的化合物。
21.治疗以过量软骨或基质降解为特征的疾病的方法，该方法包括给予需要的患者有效量的权利要求1的化合物。
22.权利要求21的方法，其中所述疾病为骨关节炎或类风湿性关节炎。
23.权利要求1-14中任何一项的化合物用作药物。
24.权利要求1所定义的式(I)化合物在生产用于治疗其中半胱氨酸蛋白酶抑制为一个因素的疾病的药物中的用途。
25.权利要求24的化合物的用途，其中所述半胱氨酸蛋白酶为组织蛋白酶K。
26.权利要求1所定义的式(I)化合物在生产用于抑制骨丢失的药物中的用途。
27.权利要求1所定义的式(I)化合物在生产用于治疗骨质疏松的药物中的用途。
28.权利要求1所定义的式(I)化合物在生产用于治疗龈病或牙周病的药物中的用途。
29.权利要求1所定义的式(I)化合物在生产用于治疗以过量软骨或基质降解为特征的疾病的药物中的用途。
30.权利要求29的化合物的用途，其中所述以过量软骨或基质降解为特征的疾病为骨关节炎或类风湿性关节炎。
31.制备权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括(i)使反应性官能团被保护的式(III)化合物与氧化剂反应
在式(III)中R1、R2、R3、R4、R5和n与权利要求1式(I)中定义相同；或(ii)使反应性官能团被保护的式(IV)化合物脱羧
在式(IV)中R1、R2、R3、R4、R5和n与权利要求1式(I)中定义相同；或(iii)使反应性官能团被保护的式(V)化合物与酸反应
在式(V)中R1、R3、R4、R5和n与权利要求1式(I)中定义相同；此后脱去保护基团并任选形成药学上可接受的盐。
32.式(III)化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”OC(O)、R”R’NC(O)或R”OC(O)NR’CH(R6)C(O)；R2为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R3为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R4为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每个R5独立为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R6为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R’为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”为C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C2-6链烯基或Het-C2-6链烯基；和n为1、2或3。
33.式(IV)化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”OC(O)、R”R’NC(O)或R”OC(O)NR’CH(R6)C(O)；R2为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R3为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R4为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每个R5独立为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R6为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R’为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”为C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C2-6链烯基或Het-C2-6链烯基；和n为1、2或3。
34.式(V)化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”OC(O)、R”R’NC(O)或R”OC(O)NR’CH(R6)C(O)；R2为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R3为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R4为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每个R5独立为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R6为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R’为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”为C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C2-6链烯基或Het-C2-6链烯基；X为O或S；和n为1、2或3。
35.选自下列化合物或其盐的化合物反式-4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(叔丁氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-(-S-亮氨酸)-3-羟基四氢呋喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(3，4-亚甲二氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(3，4-二氯苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(2-喹啉羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢吡喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢吡喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(吲哚-6-基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(5-氨基苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢呋喃；反式-4-氨基-3-羟基四氢呋喃；反式-3-羟基-4-苄氧基羰基氨基-四氢呋喃；4-苄氧基羰基氨基-四氢呋喃-3-酮；3，3-二甲氧基-4-苄氧基羰基氨基-四氢呋喃；3，3-二甲氧基-4-氨基-四氢呋喃；反式-4-S-氨基-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-(S-亮氨酸)-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(3，4-二氯苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(2-喹啉羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(2-萘酰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(5-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式4-S-氨基-N-[(5-氯代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式4-S-氨基-N-[(4-氯代苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(4-溴代苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(4-(吡啶-2-基)苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(4-(吡啶-3-基)苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-S-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢呋喃；反式-4-氨基-3-羟基四氢吡喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(苄氧基羰基)-S-亮氨酸]-3-羟基四氢吡喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-(S-亮氨酸)-3-羟基四氢吡喃；反式-4-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-3-R-羟基四氢吡喃；N-苯并[b]噻吩-2-基羰基-L-亮氨酸甲酯；N-苯并[b]噻吩-2-基羰基-L-亮氨酸；N-苯并[b]噻吩-2-基羰基-L-亮氨酸-S-(甲氧基羰基甲基)-L，D-半胱氨酸乙酯；或2-甲氧基羰基-4-(R，S)-氨基-N-[(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-S-亮氨酸]-四氢噻吩-3-酮。
36.式(VI)化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”OC(O)、R”R’NC(O)或R”OC(O)NR’CH(R6)C(O)；R2为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R3为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R4为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每个R5独立为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R6为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；R’为H、C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”为C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C2-6链烯基或Het-C2-6链烯基；X为O或S；n为1、2或3；且Ra和Ra’独立为H或C1-2烷基，前提为当Ra或Ra’之一为H时，则另一个为C1-2烷基；或者一起为形成5-元或6-元环的(CH2)2-3。
全文摘要
本发明涉及3－羟基—和3－酮基—环杂—取代的亮氨酸化合物,这些化合物为半胱氨酸蛋白酶抑制剂,具体地讲为组织蛋白酶K抑制剂,它们可以用于治疗其中骨丢失抑制为一个因素的疾病。所述3－羟基—或3－酮基—部分与四氢噻吩、四氢噻喃、四氢呋喃或四氢吡喃环连接。
文档编号C07D307/22GK1255161SQ98804791
公开日2000年5月31日 申请日期1998年5月6日 优先权日1997年5月6日
发明者A·D·格里布尔, A·E·芬威克, R·W·马奎斯, D·F·韦贝尔, J·威辛顿 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司, 史密丝克莱恩比彻姆有限公司