专利名称:甲氰咪胍变体a的制备方法
本发明是关于一种由甲氰咪胍H(或称甲氰咪胍M-1)制备甲氰咪胍｛N-氰基-N′-甲基-N″-[2-/(5-甲基咪唑-4-烃基)甲硫基/乙基]胍｝变体A的新方法。
甲氰咪胍是一种良好的组胺H2受体阻断剂，因此它是治疗溃疡病非常有效的活性组分。(《内科研究杂志》3，86，1975)事实上多晶型的甲氰咪胍(即几种形态上具有意义的变体)已是现有技术。变体A的特征在以前的现有技术中已有描述(英国专利No.1543238)然而，其它4种变体(意大利化学公报109，535)在1979年甲氧基有记载，1985年又有人报道了7种形态上截然不同和不含或含有一定量结晶水的变体(《药学和生物医学杂志年报》3，303，1985.)英国专利No.1543283号公开的甲氰咪胍变体A用于人体治疗，而且也收入到当今药典的处方中。同时，近年来已能经不同的化学合成路线制备甲氰咪胍分子，这些新的合成步骤是由于技术上的发展，才变的如此简单，然而这些步骤经常产生一种具有不同形状甲氰咪胍变体而不是甲氰咪胍A。例如当匈牙利研究人员使用某种方法制备甲氰咪胍时(参见英国专利No.2103，206)需取决于甲氰咪胍Z结晶化(英国专利No.2101991)的形成情况。因此需要一种将这些变体转变成最适合做为药物活性组分的甲氰咪胍A的方法。
根据英国专利No.1543238记载，甲氰咪胍A可从无水有机溶剂、最好是从异丙醇、或乙腈重结晶后制得。甲氰咪胍A已经可以用异丙醇重结晶方法由甲氰咪胍变体H(或称甲氰咪胍-M-1)制得(参见3/a和3/b匈牙利专利No.185636)。然而，据知现有技术中有机溶剂的重结晶具有几种缺点，其中首先是该方法常常导致大量的损耗，其次是有机溶剂的价格近十年来大大增高。技术上的不足是这些溶剂有毒，易燃。
本发明的目的是发明一种不使用任何有机溶剂就可以制备甲氰咪胍变体A的方法。
根据英国专利No.2，101，991使用初步热分析检查制得的甲氰咪胍H单水化物，可见该化合物按常规速度加热到70℃到80℃时出现熔化，除去结晶水后，可得到一个不能再现成分的不同变体的混合物。
然而，在实验中，我们惊奇地发现假如用适当温度的气流进行热处理，甲氰咪胍H(M-1)变体可很好地、大量地转变成甲氰咪胍A。
令人吃惊的是，现有技术还没有任何可以遵循的甲氰咪胍单水化合物脱水的条件。
根据《药学生物医学杂志年报》3，303，(1985)公开的文献报道，由于光线或常温下保藏数月的原因，变体H(M-1)可发生变化，以至于在红外光谱中出现某些具有变体A特征的谱线。人们也知道甲氰咪胍变体A可经水有机溶剂结晶(英国专利No.1543238)或者经含有少量水的有机溶剂结晶制得(英国专利No.2101991)。
因此，本发明的基点是认证了可由容易进行的脱水方法用甲氰咪胍H(或称甲氰咪胍M-1)制备甲氰咪胍A。
本发明是关于由甲氰咪胍变体H(或M-1)制备甲氰咪胍变体A的方法。根据本发明，通常用做反应起始物质的甲氰咪胍H(或甲氰咪胍M-1)借助预热至40℃到110℃的气流，最好为60℃至100℃并持续保持结晶状态下，进行热处理脱水。
在本发明方法的实际操作中，空气、惰性气体或氮气为最佳选用的脱水用气体。该气流要保持在超压或真空状态下。实际中使用定时装置来控制热度上升。通过结晶方法(搅拌、摇动等等)或者流体化技术可增强脱水效果。
英国专利No.2101991公开的一种方法可以制备作为起始反应物的甲氰咪胍H(该方法不包括有机溶剂)。也可以快速冷却水中经甲氰咪胍变体的结晶得到甲氰咪胍H。根据我们的试验为了增加脱水效果，最好开始选用均匀分散体系，或者几乎是均匀分散体系。使用筛分方法调节颗粒的大小。
按照本发明方法也可选用湿甲氰咪胍H进行反应。(其湿度如从洗槽的过滤器上或从离心后得到的一样)。其湿性含量来源于结晶过程中的水介质。在定时装置控制下升温到相对较低的温度区间(40℃至50℃)。干燥处理甲氰咪胍H，然后逐步增加加热温度，一步实施本发明方法，最终进行变体转换。
本发明方法的优点总结如下1.终产物质量优良，符合药典内处方要求。
2.不必使用昂贵的，易燃有机溶剂。因此减少了这些溶剂的再循环和再生。
3.本发明不需任何特殊设备，而且直接干燥脱水起始反应物(甲氰咪胍H)，可工业化实施本方法。按英国专利No.2101991采用定时装置控制加热，过滤离心后，制备或结晶得到甲氰咪胍H。
本发明可通过下述非限定实施例加以说明。
实施例1英国专利No.2101991记载，经筛分方法分馏得到甲氰咪胍变体H，然后将0.25至0.125毫米大小颗粒的甲氰咪胍变体H50克，装满到直径为50毫米长度为400毫米的试管内，该试管用致密筛布封住管底，试管顶端装配一个吸引器联接部，筛布的底下固定一个温度计，并在此处联接用来引导适当温度气体的加热设备。
试管顶端的吸引器联接部联接到经过实验室灰尘气旋分离器的网状真空吸引器的导管上。试管中部复盖铝箔的目的是减少热量损失。
适当调节气流，避免流值过大或过小，这样，在设备中开始对50g甲氰咪胍H(M-1)液化下进行脱水，最后，收集、封闭。液态稳定之后，导入气体的温度调至70℃，并且在此温度下保持一小时，温度差值在±3℃之内。一小时后导入气体的温度根据上述方法调至80℃，再过一小时之后温度调至90℃。进入试管内的气流温度维持1小时的等温期，逐渐上升至110℃。再过一个小时之后，该体系经过导入室温气流冷却至70℃以下，反应物质移出液化管。此产物的红外光谱的特征数据如下(CM-1)3401，3226s，3142s，3098;3051，3038，2995，2943，2898，2298，237，2178s 1662，1623s，1588，1502，1466，1454s，1443，1422，1403，1388s，1347s，1308，1283，1243，1228，1204s，1156s，1124，999，954s，864，842，832，800，764，755，743，716，688s，667s，635s，603，560，534，428，418！(s意指有意义峰)产物变体A重32.7克。从吸尘分离器中发现11.8克产物，该物质形态不均匀，因此做为起始反应物可在下一制备周期中进一步用尽。
实施例2把结晶盘中的除晶体之外的含有1.6%水的甲氰咪胍H(或M-1)3.4克，放入通过62℃到64℃气体的空间，通气3小时之后，移出该物质，加以检测。
该产物是熔点为140℃至141℃的甲氰咪胍A3.12克，其红外光谱同实施例1中制备得到的产物的红外光谱相同。
权利要求
1.由甲氰咪胍H(或称一咪胍M-1)制备甲氰咪胍{N-氰基-N′甲基-N″-[2-/(5-甲基咪唑-4-烃基)甲硫基/乙基]胍}变体A的方法，包括借助预热到60℃至100℃的气流进行热处理，对甲氰咪胍H脱水，其最适温度为40℃至110℃，并最好持续维持在结晶状态下进行。
2.按权利要求
1中所述的方法，其脱水所用气体为空气，惰性气体，或氮气。
3.按权利要求
1或2所述的方法，使用超压或真空技术确保脱水气体的流动。
4.按权利要求
1至3所述的方法，在脱水反应中，使用均匀分散起始反应物质。
5.按权利要求
1至4所述的方法，经液化或搅拌方法搅拌欲脱水反应物。
专利摘要
本发明是关于由甲氰咪胍H(或称甲氰咪胍M-1)制备甲氰咪胍{N-氰基-N′-甲基-N″-[2-/(5-甲基咪唑-4-烃基)甲硫基/乙基]胍}变体A的方法。本发明包括，借助预热到60℃到100℃的气流进行热处理，对甲氰咪胍H脱水，最适温度为40℃至110℃，最好在持续维持在结晶水状态下进行。甲氰咪胍变体A是良好的组胺H
文档编号C07D233/54GK87106249SQ87106249
公开日1988年4月20日 申请日期1987年9月11日
发明者贝拉·赫格杜斯, 卡尔曼·哈桑伊, 桑多尔·格罗格, 佐尔坦·霍瓦斯 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan