作为酪蛋白激酶1D/E抑制剂的取代的4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-A]吡嗪衍生物的制作方法与工艺

文档序号:13084085阅读:来源:国知局
技术特征:
1.式(I)化合物或其药用盐其中:X独立地选自O和NH;R1独立地选自经1-5个R5取代的碳环基,以及包含碳原子和1至3个选自N、NR4、O、S的杂原子且经1-5个R5取代的杂环基;R2独立地选自经1-8个R7取代的芳基和包含碳原子和1至4个选自N、NR6、O、S的杂原子且经1-8个R7取代的杂芳基;R3a、R3b、R3c、R3d、R3e和R3f独立地选自H、CN、经1-3个R8取代的C1-4烷基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、经1-3个R8取代的-(CH2)r-碳环基和经1-3个R8取代的-(CH2)r-杂环基;或者,R3a和R3b、或R3c和R3d、或R3e和R3f与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环或螺杂环,所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子,所述螺碳环或螺杂环各经1-5个R8取代;或者,R3a和R3c或R3b和R3d一起形成包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且经1-5个R8取代的杂环;R4独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基;R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基;R6独立地选自H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基;R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa;Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环;Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基;Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Re取代的C1-4烷基;Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf;Rf在每次出现时独立地选自H;任选经F、Cl、Br取代的C1-5烷基;C3-6环烷基;以及苯基,或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;p在每次出现时独立地选自0、1和2;以及r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。2.如权利要求1的化合物,其具有式(II):或其药用盐,其中:R1独立地选自经1-4个R5取代的芳基,以及包含碳原子和1至3个选自N、NR4、O、S的杂原子且经1-4个R5取代的5至12元杂芳基;R2独立地选自经1-8个R7取代的芳基和包含碳原子和1至4个选自N、NR6、O、S的杂原子且经1-8个R7取代的杂芳基;R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、CN、经1-3个R8取代的C1-4烷基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、经1-3个R8取代的-(CH2)r-碳环基和经1-3个R8取代的-(CH2)r-杂环基;或者,R3a和R3b、或R3c和R3d、或R3e和R3f与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环或螺杂环,所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子,所述螺碳环或螺杂环各经0-5个Re取代;或者,R3a和R3c或R3b和R3d一起形成包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且经0-5个Re取代的杂环;R4独立地选自H和经0-3个Re取代的C1-4烷基;R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基;R6独立地选自H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基;R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa;Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环;Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基;Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Re取代的C1-4烷基;Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf;Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基,或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;p在每次出现时独立地选自0、1和2;以及r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。3.如权利要求2的化合物,其中:R1独立地选自芳基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基,各经1-4个R4和R5取代;R4在每次出现时独立地选自H和经0-3个Re取代的C1-4烷基;R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、经0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基;Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环;Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基;Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、CO2H、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf;Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基,或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;p在每次出现时独立地选自0、1和2;以及r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。4.如权利要求3的化合物,其中:R1独立地选自:R4在每次出现时独立地选自H和经0-3个Re取代的C1-4烷基;R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、(CH2)r-C3-6环烷基、经0-3个Re取代的-(CH2)r-芳基和经0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基;Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环;Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基;Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基和CO2H;p在每次出现时独立地选自0、1和2;以及r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。5.如权利要求4的化合物,其具有式(III):或其药用盐,其中:R2独立地选自经1-8个R7取代的芳基和包含碳原子和1至4个选自N、NR6、O、S的杂原子且经1-8个R7取代的杂芳基;R3a、R3b、R3c和R3d独立地选自H、CN、经1-3个R8取代的C1-4烷基、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、经1-3个R8取代的-(CH2)r-碳环基和经1-3个R8取代的-(CH2)r-杂环基;或者,R3a和R3b、或R3c和R3d与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环或螺杂环,所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子,所述螺碳环或螺杂环各经1-5个R8取代;或者,R3a和R3c或R3b和R3d一起形成包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且经1-5个R8取代的杂环;R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6环烷基、经0-3个Re取代的芳基和经0-3个Re取代的杂环基;R6独立地选自H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和经0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基;R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa;Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环;Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基;Rd在每次出现时独立地选自H和经0-5个Re取代的C1-4烷基;Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、经0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf;Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基,或Rf和Rf与它们共同连接的氮原子一起形成任选经C1-4烷基取代的杂环;p在每次出现时独立地选自0、1和2;以及r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。6.如权利要求5的化合物,其中:R2为R3a和R3b独立地选自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6环烷基、C(=O)NH-杂环基和-CH2-杂环基,其中所述杂环基独立地选自:及R3c和R3d独立地选自H、CH3、CH(CH3)2、CF3和C3-6环烷基;R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6环烷基和经0-3个Re取代的芳基;R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C3-6环烷基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基;R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa;Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环;Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基;Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-6碳环基和杂环基;Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(CH2)r-C3-6环烷基;p在每次出现时独立地选自0、1和2;以及r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。7.如权利要求6的化合物,其中:R2为R7在每次出现时独立选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的-OC1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、经0-5个Re取代的C1-4烷基、经0-5个Re取代的C3-6环烷基、经0-5个Re取代的芳基,以及经0-5个Re取代的杂环基;Ra在每次出现时独立选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、-经0-5个Re取代的(CH2)r-C3-10碳环基,以及经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;或者Ra与Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环,所述杂环独立选自以及Re在每次出现时独立选自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,以及-(CH2)r-C3-6环烷基。8.如权利要求5的化合物,其中:R2独立地选自:R3a和R3b独立地选自H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4烷基、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4烷基、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6环烷基、C(=O)NH-杂环基和-CH2-杂环基,其中所述杂环基独立地选自:R3c和R3d独立地选自H、CH3、CH(CH3)2、CF3和C3-6环烷基;R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6环烷基和经0-3个Re取代的芳基;R6在每次出现时独立地选自H和经0-3个Re取代的C1-4烷基;R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C3-6环烷基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基;R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa;Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环;Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基;Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-6碳环基和杂环基;Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(CH2)r-C3-6环烷基;p在每次出现时独立地选自0、1和2;以及r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。9.如权利要求5的化合物或其药用盐,其中R3a和R3b与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环或螺杂环,所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子,所述螺碳环或螺杂环各经1-5个R8取代;或者,R3c和R3d与它们共同连接的碳原子一起形成螺碳环,所述螺杂环包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子,其经1-5个R8取代。10.如权利要求9的化合物,其具有式(IV):或其药用盐,其中:环A独立选自C3-6环烷基和杂环基;R2独立地选自经1-8个R7取代的芳基和包含碳原子和1至4个选自N、NR6、O、S的杂原子且经1-8个R7取代的杂芳基;R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6环烷基、经0-3个Re取代的芳基和经0-3个Re取代的杂环基;R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基;R8在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6环烷基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-芳基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基、CO2H、-(CH2)rORb和-(CH2)rNRaRa;Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环;Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基;Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-6碳环基和杂环基;Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(CH2)r-C3-6环烷基;p在每次出现时独立地选自0、1和2;以及r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。11.如权利要求5的化合物或其药用盐,其中:R3a和R3c一起形成碳环或包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环,其中所述碳环或杂环经1-5个R8取代;以及R3b和R3d独立地选自H和C1-4烷基。12.如权利要求11的化合物,其具有式(V):或其药用盐,其中:R2独立地选自经1-8个R7取代的芳基和包含碳原子和1至4个选自N、NR6、O、S的杂原子且经1-8个R7取代的杂芳基;R5在每次出现时独立地选自H、经0-3个Re取代的C1-4烷基、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6环烷基、经0-3个Re取代的芳基和经0-3个Re取代的杂环基;R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基;Ra在每次出现时独立地选自H、CN、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和经0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基;或Ra和Ra与它们共同连接的氮原子一起形成经0-5个Re取代的杂环;Rb在每次出现时独立地选自H、经0-5个Re取代的C1-6烷基、经0-5个Re取代的C2-6烯基、经0-5个Re取代的C2-6炔基、经0-5个Re取代的芳基和经0-5个Re取代的杂环基;Rc在每次出现时独立地选自经0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-6碳环基和杂环基;Re在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和-(CH2)r-C3-6环烷基;p在每次出现时独立地选自0、1和2;以及r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。13.药物组合物,其包含一或多种如权利要求1至12中任一项的化合物和药用载体。14.抑制患者中酪蛋白激酶Iδ/ε活性的方法,所述方法包括对有此需要的患者给药治疗有效量的一或多种如权利要求1至12中任一项的化合物。15.治疗病理状态与酪蛋白激酶Iδ/ε激活相关的疾病的方法,所述方法包括对患者给药包含一或多种如权利要求1至12中任一项的化合物作为活性成分的药物组合物,其中所述疾病选自昼夜节律病症、神经退化性疾病和癌症。
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