)，7· 71 (t, 2H, J = 8. 242Ar〇-H)。
[0138] 实施例4
[0139] 生物分布
[0140] 在对正常小鼠的尾部静脉注射了 F-18色甘酸（化合物A)(每个动物50uCi)后， 在5、30和60分钟测定F-18色甘酸（化合物A)的生物分布。5分钟时，器官活性（DPG) 是：心：1.09%，血液：3.3%，肺：1.90%，肝：7.69%，脑：0· 15%。30 和 60 分钟时， 所有器官的活性消失。心的吸收从1.09%降低到0.18%。下表1和图1中的柱形图提供 了所述的数据。
[0141] 表 1
[0142] F-18色甘酸在正常小鼠中的组织分布（剂量％ /克）
[0149] 注：aq. NaOH =氢氧化钠水溶液
[0150] 在140°C下，在装有二甲基乙酰胺（DMAc)中的无水KlsF/Kryptoflx的密封管形瓶 里使色甘酸N，N，N-三甲基苯三氟甲基磺酸铵放射氟化达5分钟。所得的F-18色甘酸溶液 用水稀释，通过C-18S印Pak。极性物质用水洗脱，产物用甲醇洗脱进入管形瓶。加入IN氢 氧化钠溶液，将管形瓶在80°C下加热10分钟。酸化混合物，通过HPLC纯化F-18色甘酸。 [0151] 可替换的途径：
[0156] 1-(4-氨基-2, 6-二甲氧基苯乙酮）[Dillon, Michael Patrick ;Jahangir, Alam ; Moore, Amy Geraldine ;Wagner, Paul J.美国专利申请公开（2007), 49pp]
[0157] 步骤I :N-(3, 5-二甲氧基苯基）-2, 2, 2-三氟乙酰胺
[0158] 向溶于无水四氢咲喃（90mL)的3, 5-二甲氧基苯胺（20g, 131毫摩尔）中加入 4_(二甲胺）吡啶（I. 6g，13. 1毫摩尔）和三氟乙酸乙酯（47mL，392毫摩尔）。回流48小时 后，浓缩冷却的反应混合物，使其在乙酸乙酯（300mL)和2N盐酸（IOOmL)之间分配。乙酸乙 酯层用水（IOOmL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到N-(3, 5-二甲氧基苯基）-2, 2, 2-三 氟乙酰胺（31. 8g，98% )的淡黄色固体。
[0159] 步骤2 :N_ (4_乙醜基_3, 5_二甲氧基苯基）_2, 2, 2_二氣乙醜胺
[0160] 冰浴冷却下，在10分钟内向N-(3, 5-二甲氧基苯基）_2, 2, 2-三氟乙酰 胺（31. 8g，130毫摩尔）在无水二氯甲烷（450mL)中的溶液里滴加氯化锡（IV)溶液 (29. 9mL，260毫摩尔，溶于30mL无水二氯甲烷）。慢慢加入乙酰氯（9. ImL, 130毫摩尔），使 反应温度维持在5°C以下。在室温下搅拌3小时后，使反应在冰浴中冷却。加水（300mL)， 使反应温度维持在25°C以下，让反应在室温下搅拌18小时。反应混合物用二氯甲烷萃 取，分离有机层，用水洗涤，干燥，过滤，并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用20%到 30%己烷/乙酸乙酯洗脱，得到N-(4-乙酰基-3, 5-二甲氧基苯基）-2, 2, 2-三氟乙酰胺 (4. 8g，13% )的白色固体。
[0161] 步骤3 :1_ (4-氨基-2, 6-二甲氧基苯乙酮）
[0162] 向溶于甲醇（90毫升）的N-(4-乙酰基-3, 5-二甲氧基苯基）_2, 2, 2-三氟乙酰 胺（4. 3g，14. 8毫摩尔）中加入碳酸钾（4. 67g，33. 8毫摩尔）。回流18小时后，冷却反应混 合物，并减压浓缩。浓缩物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，干燥，过滤和减压浓缩，得 到4-氨基-2, 6-二甲氧基苯乙酮（2. 5g，87% )的淡黄色固体。
[0163]
[0164] 4-二甲基氨基-2, 6-羟基苯乙酮[Brooks PR, Wirtz C 等，J. Org. Chem. 1999, 64:9719-21]
[0165] 4-氨基-2, 6-二甲氧基苯乙酮和正四丁基碘化铵在二氯甲烷中的混合物于_78°C 下搅拌。加入三氯化硼在二氯甲烷中的溶液，然后让溶液在〇°c下搅拌1小时。反应用冰水 淬灭，并搅拌30分钟，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用二氯甲烷萃取。干燥合并的萃取物，经 硅胶上的层析纯化得到4-二甲基氨基-2, 6-羟基苯乙酮。
[0168] 2-乙酯基-3-二甲基氨基-5-羟基-γ-色酮乙酯或
[0169] 2-乙酯基-4-羟基-γ-色酮乙酯
[0170] 将4-二甲氨基-2, 6-羟基苯乙酮（或2, 5-二羟基-苯乙酮）[西格玛-阿尔德里 奇公司（Sigma-Aldrich)]和草酸乙酯在醚中的混合物加到乙醇钠在乙醇中的溶液里。混 合物在25°C下搅拌30分钟，加热回流1. 5小时，冷却并过滤。析出的钠盐用醚洗涤，干燥。 然后溶于水，用10% HCl酸化，形成胶粘状固体。使固体在含有催化量的36% HCl的乙醇 (20mL)中回流1小时。将混合物倒入50mL水中，用二氯甲烷（50mL)萃取两次。合并萃取 物，干燥。除去溶剂后，粗制物质经硅胶上的层析纯化（乙酸乙酯/己烷20:80)得到2-乙 酯基-3-二甲基氨基-5-羟基-γ -色酮乙酯（或2-乙酯基-4-羟基-γ -色酮乙酯）。
[0172] 将1，3-双[(甲苯磺酰基）氧基]-2-丙醇（1当量）、2-乙酯基-5-羟基-γ-色 酮乙酯（或2-乙酯基-5-羟基-γ-色酮乙酯）（1当量）和碳酸钾在N-甲基-2-吡咯烧 酮（NMP)中的混合物在140°C下加热6小时。一旦冷却，混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。 合并萃取物，干燥。除去溶剂后，粗制物质经硅胶上的层析纯化，得到产物。
[0174] 将2-乙酯基-3-二甲基氨基-5-羟基-γ -色酮乙酯（1当量）、上述合适的2-丙 醇甲苯磺酸酯和碳酸钾在N-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在140°C下加热6小时。一旦冷 却，混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。合并萃取物并干燥。除去溶剂后，粗制物质经硅胶 上的层析纯化得到产物。
[0176] 实施例7
[0177] 色甘酸衍生物的乙酰化
[0178] 在0°C下，色甘酸衍生物在二氯甲烷和吡啶中的溶液用乙酸酐处理，然后温热到 25°C，在此温度下搅拌4小时。混合物用10%碳酸氢钠洗涤，并干燥。真空除去溶剂，粗制 固体经色谱层析纯化。
[0179]
[0180] 实施例8
[0181] 三甲基三氟甲基磺酸铵的制备
[0182] 在25°C下，用三氟甲基磺酸酐处理乙酰化的色甘酸衍生物在二氯甲烷中的溶液达 4小时。过滤所得的盐并用二氯甲烷洗涤。
[0183] 实施例9
[0184] 色甘酸衍生物（化合物A)抑制阿尔茨海默病低聚物的聚合反应。
[0185] 治疗阿尔茨海默病的通常目的之一是消除或减少作为神经元毒素的AB低聚物。 达到该目的可以使阿尔茨海默病的表现慢下来。显示药物治疗阿尔茨海默病的效应的一个 方式是测试对AB低聚物聚合的抑制作用。
[0186] 本实施例描述的该项研究基于Findeis等在"Modified-peptide inhibitors of amyloid beta-peptide polymerization"，Biochemistry 1999, 38 (21)，6791-800 -文中 描述的试验。
[0187] AB肽：50 μ M HCl盐或试验化合物（化合物A) : 50 μ M
[0188] 缓冲液：IOmM 磷酸钠，IOOmM NaCl, pH 7. 4
[0189] 聚合反应读数：0D 405nm
[0190] 结果显示，淀粉样蛋白肽聚合物反应在色甘酸衍生物（化合物A)的存在下比 在对照赋形剂存在下慢2. 5倍。
[0191] 表2.实验结果
[0192] 化合物 时间 相对增长
[0193] 赋形剂（没有加入） 7. 97 (1.0)
[0194] TS734(化合物 A) 19. 9 2. 5
[0195] *时间是达到50%最大信号的时间
[0196] *相对增长是时间（样品）/时间（赋形剂）
[0197] 上述数据表明，例举的化合物A显示出合适的脑吸收和清除，并就其效应来说，它 抑制AB肽聚合。化合物A和相关的化学实体因此可用来治疗人的阿尔茨海默病。
[0198] 实施例10
[0199] 5, 5'-(2-[18F]氟三亚甲基二氧基）双（4-氧基色烯-2-羧酸）钠盐
[0200]
[0201] 5, 5'-(2-羟基三亚甲基二氧基）双（4-氧基色烯-2-羧酸）二乙酯。将色甘酸 钠盐I (161mg, 0. 31毫摩尔）在乙醇（25mL)和浓盐酸（ImL)中的悬浮液在密封的烧瓶中于 95-100°C的温度下加热28小时。悬浮液溶解得到澄清无色溶液。蒸发溶剂，粗制油经硅胶 上的层析，用100%乙酸乙酯洗脱得到二乙酯2(132mg，80%) :TLC Rf = 0.44(100%乙酸乙 酯）；IHNMR (CDCb，300MHz) δ L 42 (t，3H，J = 7. 1Hz，CH3)，2. 73 (br s，1H，0H)，4. 44 (q，4H，J =7. 1Hz, 20CH2CH3)，4. 324. 59 (m, 5H, CHOH 20CH2)，6. 93-6. 99 (m, 4H, 2 乙烯基 H, 2 芳族 Η)，7· 16 (d, 2H, J = 8. 4Hz,芳族 Η)，7· 59 (t, 2H, J = 8. 2Hz,芳族 Η)
[0202]
[0203] 甲磺酸1，3-双（2-(乙氧基羰基）-4-氧基-4Η-色烯-5-基氧基）丙-2-基酯。 使醇2(107mg，0· 20毫摩尔）和三乙胺（41mg，0· 41毫摩尔）在二氯甲烷（25mL)中的溶液 冷却到0°C，用甲磺酰氯（34mg，0.30毫摩尔）处理。在0°C下搅拌2小时后，加入二氯甲烷 (IOOmL)，混合物用饱和NaHCO 3 (2x 30mL)和盐水（50mL)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。残 留物经快速柱层析纯化（80%在己烷中的乙酸乙酯），得到产品3(102mg，84% ) :TLC R.= 〇· 54(乙酸乙酯）；IH NMR(CDC13, 300MHz 81.39 (t，3H，J = 7.1Hz，CH3) ,3.35 (s，3H，CH3S 02)，4. 41 (q, 4H, J = 7. 2Hz, 20CH2CH3)，4. 55-4. 66 (m, 4H, 20CH2)，5. 40 (五重峰，1H, J = 5. 0, CHOMs)，6. 89 (s, 2H,乙烯基 H)，6. 98 (d, 2H, J = 8. 4Hz,芳族 H)，7. 16 (d, 2H, J = 8. 8Hz， 芳族 H)，7. 61(t, 2H, J = 8. 2Hz,芳族 H) ;13C NMR(CDCb, 75MHz, Ib = I. 0Hz) δ :14. 3, 38. 6 ,63. I, 68. 7, 77. 9, 108. 7, 111. 8, 115. 6, 116. 4, 135. 2, 150. 7, 158. 0, 160. 7, 177. 7〇
[0204]
[0205] 5, 5'-(2-[18F]氟三亚甲基二氧基）双（4-氧基色烯-2-羧酸）钠盐。
[0206] 5ml的Wheaton反应瓶中装有在ImL富含18O的水中的氟-18 (IOOmCi)和氢氧化铵 (100 μ 1)，将其在120°c下加热，在氮气的帮助下蒸发水。通过加入ImL乙腈然后用氮气流 蒸发溶剂，使内容物干燥。重复该过程三次。向该密封的瓶中加入3mg甲磺酸酯3在0. 1毫 升乙腈中的溶液，让氟化反应在170°C下进行10分钟。一旦冷却到室温，用二氯甲烷（3mL) 使所得的反应混合物通过硅胶SepPak，用氮气流除去溶剂。向反应瓶中加入0. 5mL IM氢 氧化锂和1毫升甲醇的混合物，将反应瓶在80°C下加热20分钟。除去溶剂，在ClSSep-Pak 上、使用PBS(pH7)来纯化15, 5'_(2_[18F]氟三亚甲基二氧基）双（4-氧基色烯-2-羧酸） 钠盐，过滤溶液（MillexGV 0