一种酰胺类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种酰胺类化合物的合成方法，属于有机化学合成领域，尤其是医药 中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 酰胺类结构片段广泛存在于药物化合物、功能材料之中，也是一种常见的合成原 料或中间体，其在工业生产与应用中具有重要意义。因此，研究酰胺类化合物的合成方法是 十分有必要的。
[0003] 羰基的插入反应是用于制备羰基化合物的常用方法，其具有普遍的应用价值。迄 今到目前为止，现有技术中已经公开了多种有关羰基化合物的合成方法，例如：
[0004] Tomoyuki Saeki 等（"Boron Trifluoride Induced Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reaction of I-Aryltriazenes with Areneboronic Acids'，，Organic Letters, 2004, 6, 617-619)报道了一种三氟化硼诱导的、钯催化的反应工艺，其反应式如 下：
[0005]
[0006] Wu Xiaofeng 等("Development of a General Palladium-Catalyzed Carbonylative Heck Reaction of Aryl Halides''，J.Am.Chem. Soc.，2010, 132, 14596-14602)报道了一种钯催化的、由芳基卤化合物制备羰基化合物的方 法，其反应式如下：
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[0008] 然而，这些方法并非是用于制备酰胺类化合物的方法。
[0009] 基于芳基三氮烯类化合物易制备、稳定性好等优点。本发明欲采用芳基三氮烯为 原料，结合羰基插入反应而设计一种酰胺类化合物的合成方法。通过对催化化学的多年研 究，本发明筛选出合适的催化剂、助剂等试剂成分，并最终实现了酰胺类化合物的高产率合 成，具有广泛的工业应用前景。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种式（II)所示酰胺类化合物的合成 方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向高压反应釜的有机溶剂中加入下式（I)化合物、催 化剂、助剂和活化剂，室温下搅拌混合20-30分钟，然后通入CO置换氮气，升温至50-60°C 并保持压力为4-6bar的CO环境，搅拌反应4-6小时，反应完毕后释放压力，将反应体系过 滤，滤液用饱和食盐水充分振荡，然后用丙酮萃取2-3次，合并有机相，真空浓缩，残余物经 硅胶柱纯化，从而得到所述式（II)化合物，反应式如下：
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[0013] 其中，R1选自H、C「C6烷基、C「(：6烷氧基或卤素；
[0014] R2、R3各自独立地选自C ^C6烷基，或者R2、R3与连接的N原子一起形成3-9元含氮 杂环。
[0015] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-Cf^氧基是指上述定义的" C「(：6烷基"与0 原子相连后的基团。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为 F、Cl、Br 或 I。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机钯化合物与有机铁化合物组成 的双组分催化剂，其中，有机钯化合物与有机铁化合物的摩尔比为1:2-3,例如可为1: 2、 1:2. 5 或 1:3〇
[0019] 其中，所述有机钯化合物为Pd(0Ac)2(乙酸钯）、Pd(TFA)2(三氟乙酸 钯）、Pd2(Clba)3(三（二亚苄基丙酮）二钯）、Pd(Clba)2(双（二亚苄基丙酮）钯）、 (八4&?1108)#(1(：12(二叔丁基-(4-二甲氨基苯基）膦二氯化钯、？(1(??113)2(：12(二（三苯基 膦）二氯化钯）中的任何一种，最优选为（A_taPhos)2PdCl2。
[0020] 其中，所述有机铁化合物为乙酰基二茂铁、乙酰丙酮铁（Fe (acac)3)、环辛四烯三 羰基铁中的任意一种，最优选为环辛四烯三羰基铁。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为2-氟苯基硼酸频那醇酯、三乙醇胺硼酸 酯或硼酸三环己基酯中的任意一种，最优选为2-氟苯基硼酸频那醇酯。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为三氟甲磺酸盐，具体为三氟甲磺酸铈 (Ce(0Tf) 3)、三氟甲磺酸镱（Yb(OTf)3)或三氟甲磺酸镧（La(OTf)3)中的任意一种，最优选 为三氟甲磺酸铈（Ce (OTf) 3)。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF (N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO (二 甲基亚砜）、甲苯、苯、乙醇、乙腈中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为DMSO与乙腈 的混合物，其中DMSO与乙腈的体积比为1: 2。
[0024] 其中，该溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可进行合适的选择与确 定，例如根据方便反应进行和后处理而进行合适的选择。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的硅胶柱纯化属于有机合成领域中的常 规技术手段，例如可采用适当粒度的硅胶（如200-300目或300-400目），并可使用合适的 洗脱液（例如乙酸乙酯、丙酮、氯仿、石油醚等或它们的混合物），这些都是公知技术，在此 不再进行详细描述。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 03-0. 06,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机钯化合物和有机 铁化合物的总摩尔用量的比为1:0. 03-0. 06,例如可为1:0. 03、1:0. 04、1:0. 05或1:0. 06。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 06-0. 1， 例如可为 1:0. 06、1:0. 08 或 1:0. 1。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0. 1-0. 2， 例如可为 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0029] 综上所述，本发明提供了一种酰胺类化合物的合成方法，该方法通过合适催化剂、 助剂、活化剂和有机溶剂的选择与组合使用，从而可以高产率、低压力获得目的产物，在有 机合成领域，尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和生产潜力。
【具体实施方式】
[0030] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0031] 实施例1
[0032]
[0033] 在氮气氛围下，向高压反应釜的适量有机溶剂（体积比为1:2的DMSO与乙腈的混 合物）中加入IOOmmol式⑴化合物、3mmol催化剂（为lmmol(A-taPhos) 2PdCl2与2mmol环 辛四烯三羰基铁的混合物）、6mmol助剂2-氟苯基硼酸频那醇酯和IOmmol活化剂Ce (OTf) 3， 将所得反应体系在室温下搅拌混合20分钟，然后通入CO置换氮气，升温至50°C并保持压力 为4bar的CO环境，搅拌反应6小时，反应完毕后释放压力，将反应体系过滤，滤液用饱和食 盐水充分振荡，然后用丙酮萃取2-3次，合并有机相，真空浓缩，残余物经硅胶柱纯化，从而 得上式（II)化合物（其中，Et为乙基），产率为95. 7%。
[0034]1H NMR (CDCl3, 400MHz) : S 7. 35-7. 17 (m，4H)，3. 46 (s，2H)，3. 18 (s，2H)，1. 29-0. 89 (m，6H) 〇
[0035] 13C NMR(75MHz, CDCl3): 8 170. 2,135. 5,135. 3,128. 7,127. 5,43. 3, 39. 4,14.1,12. 9〇
[0036] 实施例2
[0037]
[0038] 在氮气氛围下，向高压反应釜的适量有机溶剂（体积比为1:2的DMSO与乙腈的 混合物）中加入IOOmmol式⑴化合物、 5mm〇l催化剂（为I. 5mmol(A-taPhos)2PdCl2与 3. 5mmol环辛四稀三羰基铁的混合物）、8mmol助剂2-氟苯基硼酸频那醇酯和15mmol活 化剂Ce (OTf) 3，将所得反应体系在室温下搅拌混合25分钟，然后通入CO置换氮气，升温至 55°C并保持压力为5bar的CO环境，搅拌反应5小时，反应完毕后释放压力，将反应体系过 滤，滤液用饱和食盐水充分振荡，然后用丙酮萃取2-3次，合并有机相，真空浓缩，残余物经 硅胶柱纯化，从而得上式（II)化合物（其中，Et为乙基、Me为甲基），产率为95. 9%。
[0039]1H NMR (CDCl3, 400MHz) : S 7. 25-7. 06 (m，4H)，3. 82-3. 19 (m，2H)，3. 07 (q，J = 7. IHz ，2H)，I. 25-1. 13 (m，3H)，I. 03-0. 92 (m，3H)。
[0040] 13CNMR(75MHz,CDCl3): 8 170. 6,136. 6,133. 4,130.1,128. 3,125. 4,125. 2,42. 4, 38. 4,18. 6,13 ? 8,12. 5〇
[0041] 实施例3
[0042]
[0043] 在氮气氛围下，向高压反应釜的适量有机溶剂（体积比为1:2的DMSO与乙腈的 混合物）中加入IOOmmol式⑴化合物、 6Himol催化剂（为I. 5mmol(A-taPhos)2PdCl2与 4. 5mmol环辛四稀三羰基铁的混合物）UOmmol助剂2-氟苯基硼酸频那醇酯和20mmol活 化剂Ce (OTf) 3，将所得反应体系在室温下搅拌混合30分钟，然后通入CO置换氮气，升温至 60°C并保持压力为6bar的CO环境，搅拌反应4小时，反应完毕后释放压力，将反应体系过 滤，滤液用饱和食盐水充分振荡，然后用丙酮萃取2-3次，合并有机相，真空浓缩，残余物经 硅胶柱纯化，从而得上式（II)化合物，产率为95. 6%。
[0044]1H NMR(O)Cl3, 400MHz) : S 7. 46-7. 31 (m，2H)，7. 13-6. 98 (m，2H)，3. 84-3. 5 (m，2H)， 3. 47-3. 13 (m，2H)，I. 79-1. 37 (m，6H) 〇<