专利名称：：Junn-末端激酶抑制剂治疗青光眼的用途的制作方法
技术领域：
：本发明主要涉及青光眼领域，更具体而言，涉及JunN-末端激酶(JNK)抑制剂降低眼内压和向青光眼患者提供神经保护的用途。相关技术描述许多眼的病理改变，如青光眼、急性缺血性视神经病变、黄斑变性、色素性视网膜炎、视网膜剥离、视网膜撕裂或穿孔以及其它缺血性视网膜病或视神经病变，引起视网膜神经元的损伤和死亡，可以导致视力丧失。比如，原发性开角型青光眼(POAG)是导致视神经损坏并最终失明的一种进行性疾病。多年来此病的病因已成为许多研究的课题，但至今仍未能完全了解。青光眼导致视网膜和视神经的神经元变性。即使在最佳的医疗护理和手术治疗条件下，其仍然会伴有视网膜神经节细胞(RGC)的逐渐损失，造成视觉功能的衰退(VanBuskirk等人(1993);Schumer等人(1994))。眼内压(IOP)的异常升高是青光眼主要的风险因子。目前，治疗青光眼唯一可行的是通过药物或手术降低IOP。降低IOP在减緩POAG的发展及延迟其损伤作用方面是有效的。但是，青光眼患者视野的丧失并不总是与IOP相关，单独降低IOP不能完全停止疾病进程。仅凭一种机理不足以解释在青光眼患者中经常观察到的广泛的病理改变的模式。青光眼很可能涉及不止一种病因学，不同的患者和/或不同的疾病阶段表现出不同的机理。其中比较重要的说法有缺乏神经营养因子、血管异常(缺血)和谷氨酸盐毒性。这些机理最终导致RGC的凋亡(Clark和Pang(2002))。对其它眼科疾病也已提出涉及同样的机理。例如，神经营养因子的减少与大鼠的色素性视网膜炎模型相关联(Amendola等人(2003))。某些神经营养因子导入视网膜后，可以减少与色素性视网膜炎相关的视网膜损害(Tao等人(2002))、视网膜剥离(Hisatomi等人(2002);Lewis等人(l999))以及实验性黄斑变性(Yamada等人(2001))。视网膜缺血涉及急性缺血性视神经病变、黄斑变性(Harris等人(1999》以及其它缺血性视网膜病或视神经病。类似地，谷氨酸盐的毒性可以促成视网膜剥离中出现的视网膜损害(Sherry和Townes-Anderson(2000))。美国专利申请号2005/0069893描述了测定JNK的基因表达作为一种诊断青光眼的方法，但并未讨论JNK的抑制剂降低眼内压或向青光眼患者提供神经保护的用途。目前，仍然没有找到阻断疾病过程中损害眼组织的机制的可行的青光眼疗法。而且，虽然许多治疗剂声称具有降低高眼压的作用，但它们之中也有许多存在相关的副作用，这使其不被期望作为眼病治疗剂。治疗青光眼所需要是这类疗法，其针对该病的潜在病因并由此提供降低IOP和神经保护，而又不会造成通常与用来降低IOP的药物有关的不期望的副作用。发明概述本发明通过提供降低高眼压和向青光眼患者提供神经保护的组合物和方法，克服了上述的和其它现有技术的缺点。该组合物和方法包含至少一种用来降低IOP和提供神经保护的JNK抑制剂。附图简述以下的图是本说明书的组成部分，它们对本发明的某些方面做出进一步说明。通过参考这些图和本文所给出的具体实施方案详述，可以更好地理解本发明。图1.在来自培养的人小梁网(GTM-3)细胞的上清液中，SP600125对TGFp2-刺激(24h)的纤连蛋白水平升高的剂量依赖性的作用图2.选择性的可渗透细胞的肽抑制剂(JNKi-III;Calbiochem公司，产品目录号420130)与可渗透细胞的阴性对照肽(杂乱的序列)(Calbiochem公司，产品目录号420131)的效应比较。在来自培养的人小梁网(GTM-3)细胞的上清液中，检测两种试剂对TGF|32刺激(24h)的纤连蛋白水平升高的作用。图3.在有或无营养因子、有或无谷氨酸盐(100nM)的条件下SP600125对大鼠RGC存活的影响。将细胞在各自条件下培养3天。通过计数所有Thy-l阳性健康细胞来定量存活率。图4.SP600125对由缺血/再灌注诱导的眼神经疾病的作用。视神经损伤得分为l表示无损伤，得分为5表示完全损伤。*:通过学生t检验，与用溶々某处理的对照组相比p<0.05图5.SP600125对培养的成年大鼠RGC存活率的影响。在有或无SP600125条件下，用谷氨酸盐(100nM)处理细胞3天。图6.SP600125对培养的成年大鼠RGC存活率的影响。除对照组外，对所有细胞撤去所选择的营养因子(bFGF、BDNF、CNTF)。细胞用所示的SP600125浓度处理3天(TF=营养因子)。优选实施方案详述本发明涉及用于降低高眼压、降低眼内压和/或提供青光眼患者的神经保护的组合物和方法。该组合物包含溶于可药用的溶媒中的一种或多种JNK抑制剂。JunN-末端激酶(JNK)是一类应激活化蛋白激酶家族，其包含至少10个亚型，这些亚型是对来自JNK1、JNK2和JNK3这3个基因的mRNA转录物进行选择性剪接产生的(G叩ta等人(1"6))。JNK的激活是某些类型的应激诱导的凋亡所必需(Tournier等人(2000))，其导致许多转录因子和细胞蛋白、特别是那些与凋亡相关的蛋白(例如Bc12、Bcl-X。p53等)发生磷酸化。在细胞培养中，JNK的激活与各种损伤诱导的神经元凋亡相关联(Xia等人(1995);Le-Niculescu等人(1999))。在营养因子撤去后，交感神经元的死亡需要JNK3(Bruckner等人(2001))。缺失JNK的小鼠对卡英酸诱导的海马的神经毒性有抗性(Yang等人(1997))。因为这些神经保护作用，JNK的抑制剂已被建议用于治疗脑的变性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、中风及由缺血诱导的脑功能障碍。此外，由于JNK信号通路也调节一些参与炎症的分子的活性和代谢(Manning和Mercurio(1997))，JNK抑制剂也被检验用于治疗免疫疾病，如类风湿关节炎、哮喘、慢性移植物排斥、炎性肠病以及多发性硬化症。其它研究进一步表明，JNK抑制剂可以用作肥胖症、2型糖尿病(Hirosumi等人(2002))和癌症(Adjei(2001))的潜在治疗剂。即使其具有以上列举的多种药理作用，JNK抑制剂在用于降低眼内压和提供神经保护方面也并不是显而易见的。上述疾病并未显示出与青光眼、眼内压升高或眼的神经保护有任何关联。而且，药物用于脑部并不能推测其在眼部的应用，因为对脑的变性疾病有效的治疗剂并不是都能防止RGC的青光眼性细胞凋亡或其它眼病。炎症、免疫异常、糖尿病、肥胖或癌症尚未被广泛地接受为青光眼、眼内压升高或眼的神经保护的病因学。出乎意料的是，本发明发现抑制JunN-末端激酶(JNKi)使转化生长因子P2(TGFP2)诱导的人小梁网(TM)细胞系中纤连蛋白的表达显著减少(图l和图2)。已知纤连蛋白是TM的细胞外基质(ECM)的一种组成成分，在TM区域中ECM的过量蓄积是许多类型的青光眼的标志。这类增加被认为导致对水性流出物阻挡的增加，因而升高了眼内压(IOP)。JNK还涉及由TGFp介导的产生结締组织生长因子(CTGF)的信号通路(Utsugi等人，2003)。CTGF可能在增高IOP方面发挥作用，其中已知它增加包括纤连蛋白在内的多种ECM组分的蓄积。已经发现，非肽类的JNK抑制剂SP-600125，对于由谷氨酸盐诱导或由撤去营养因子诱导的大鼠视网膜神经元RGC培养细胞的死亡有防护作用(参看未决的美国专利申请号11/259.566)。还发现该化合物对大鼠由缺血/再灌注诱导的视神经病有防护作用。由于撤除了营养因子，缺血及谷氨酸盐毒性被提出是青光眼和多种眼病的潜在机制，这些数据表明非肽类JNK抑制剂可用作提供眼组织神经保护的治疗剂。本文所用的"JNK抑制剂"是指能够降低JNK活性至对照值的50%或更低的那些化合物。化合物对JNK活性的潜在抑制作用可以由本领域技术人员容易地进行评价。许多JNK活性试剂盒可从商业上购买，例如Stratagene公司产品目录号205140、Upstate产品目录号17-166等。在优选的方面，用于本发明组合物和方法的JNK抑制剂可以是小分子、肽、肽的拟似物、抗体等。最优选的JNK抑制剂是小分子。预期用于本发明组合物和方法的JNK抑制剂包括但不限于SP600125和下述专利申请中所公开的有药理活性的化合物WO200035906、WO200035909、WO200035921、WO200064872、WO200112609、WO200112621、WO200123378、WO200123379、WO200123382、WO200147920、WO200191749、WO2002046170、WO2002062792、WO2002081475、WO2002083648、WO2003024967;所有上述申请引入本文作为参考。其他预期用于本发明组合物和方法的优选的JNK抑制剂包括AS601245(Ferrandi等人2004)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>CEP-1347(KT7515)(Maroney等人1998,Roux等人2002),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>K252a(Roux等人，2002)。该方法包括将一种或多种JNK抑制剂施用于人类患者以减少高眼压或降低眼内压及提供神经保护。本发明中JNK抑制剂可以按照本领域技术人员已知的制剂技术包含在多种类型的药物組合物中。一般来说，JNK抑制剂被配制成用于眼科局部给药或眼内给药的溶液剂或混悬剂，或者制成用于全身用药(如口服或静脉注射)的片剂、胶嚢剂或溶液剂。由于容易给药，优选JNK抑制剂的口服制剂。口服制剂可以是液体或固体形式。一般来说，口服制剂包括有活性的JNK抑制剂及惰性赋形剂。一般而言，固体片剂或胶嚢剂包含多种赋形剂如填充剂、粘合剂、计时緩释包衣等。液体制剂包含载体、緩冲剂、张力调节剂、增溶剂等。一般来说，用于上述目的的剂量是变化的，但是会采用抑制或改善视网膜神经病变的有效剂量。本文所用的术语"治疗有效量"指的是降低眼内压并抑制或改善视网膜神经病变的量。通常JNK抑制剂会以约0.01至约10.0重量％的量包含在这些制剂中。优选的浓度为约0.1至约5.0重量%。对于局部给药，根据有经验的临床医师的常规判断，将这些制剂一天1到6次递送到疾病位点。对于全身给药而言，例如以包含大约10-1000mg的JNK抑制剂的用于治疗的片剂或液体形式，根据有经验的临床医师的常规判断，一天服用1至4次。本文所用的术语"可药用的载体"指的是任何安全的、能通过预期给药途径提供有效量的至少一种本发明JNK抑制剂的适宜递送的制剂。下述实施例用来证明本发明优选的实施方案。本领域技术人员应当理解，在实施例中公开的技术是遵循发明者在本发明实践中所发现的技术，因此可以被认为构成了本发明实践的优选模式。但是，根据本文公开的内容，在不偏离本发明的主旨和范围的条件下，可以对所公开的具体实施方案进行^f艮多改变而仍然获得相同或相似的结果。实施例1纤连蛋白试验在这些研究中使用的细胞是培养的人TM转化细胞。GTM-3转化细胞系的增殖和特征在以前已经进行了描述[PangIH等人，CurrEyeRes.1994;13:51-63。维持生长培养基包括含有GlutamaxI(Gibco/BRL，GrandIsland,纽约)的Dulbecco改良的伊格尔氏培养基，并添加10%胎牛血清(Hyclone，Logan，UT)和50ng/mL的庆大霉素(Gibco/BRL)。为了试验，将培养物用胰蛋白酶处理，接种于24孔板(CorningCostar，Acton，MA)，使其生长直到单层细胞达到约90%。接着以0.25mL血清和含有合适的测试化合物的无抗生素培养基替换原培养基。细胞在37°C、5%二氧化碳中培育24小时。将培养物上清分成小份试样，通过ELISA进行测定。在评价JNK抑制剂SP600125的作用实验中，细胞在同时存在该化合物和TGF|32(5ng/mL)下培养。TGF卩2是已知的TM细胞生成纤连蛋白的诱导剂。在用TGF|52处理的GTM-3细胞的上清液中，SP600125导致纤连蛋白水平呈剂量依赖性的降低。图l说明了这些结果。通过使用选择性的可透过细胞的JNK肽抑制剂，JNK的作用得到进一步阐明。在TGF卩2处理的GTM-3细胞上清液中，由于和肽抑制剂SP600125共孵育，引起纤连蛋白水平呈剂量依赖性减少。这些结果与可透过细胞的阴性对照肽(不规则序列)的缺少作用的结果相比，因此确证了JNK在这些研究中的中心作用。这些肽的结果参见图2。实施例2大鼠视网膜神经节细胞存活实验成年SD大鼠用二氧化碳窒息处死。摘除它们的眼睛，放入Dulbecco改良的伊格尔氏培养基营养素混合物F12(l:1;DMEM/F12)。将视网膜在含有木瓜蛋白酶(34U/mL)、DL-半胱氨酸(3.3mM)及牛血清白蛋白(0,4mg/ml)的木瓜蛋白酶溶液的DMEM/F12中于37。C孵育25分钟。然后研磨视网膜碎片直至细胞分散。在每个涂覆有多聚-D-赖氨酸的玻璃底培养皿里加入细胞悬液(1.5ml;含有大约4.5xl()6个细胞)。细胞于37。C、95%空气/5%二氧化碳下，在Barres等人(1998)以前描述的培养基中培养3天。在评价谷氨酸盐对细胞存活的毒性实验中，将细胞在加入lOOfiM谷氨酸盐的条件下培养3天。在评价神经营养因子撤离对细胞存活的不利影响的实验中，将碱性成纤维细胞生长因子、脑源性神经营养因子、睫状神经营养因子从培养基中除去后，细胞培养3天。在评价JNK抑制剂SP600125的潜在保护作用的实验中，在谷氨酸盐存在或没有所述的营养因子的条件下，将细胞与化合物一起培养。在3天培养期结束后，细胞用RGC细胞表面标记物Thy-l进行免疫染色，并在荧光显微镜下观察。计数Thy-l阳性细胞并求平均值。结果见图3。图3表明RGC的存活率依赖于所述神经营养因子的存在，因而从培养基除去营养因子0敦去TF)导致RGC死亡约为对照组的50%。细胞与SP600125共孵育，显著和完全地保护细胞免于这些损伤。图3也显示谷氨酸盐对RGC有毒性，因为加入100nM谷氨酸盐到培养基中降低细胞存活率约50%。同样，细胞与SP600125共孵育显著和完全地保护细胞免于这种细胞毒性。实施例3以下实施例表明JNK抑制剂对大鼠缺血-诱导的视神经病变的防护作用。大鼠缺血/再灌注-诱导的视神经病变将成年的威斯塔大鼠麻醉，对每只动物的一只眼的前房进行插管。插管与置于高处的盐水贮器连接，调节水箱的高度以产生高于动物收缩压的目艮内压，通过阻断视网膜血流，引起视网膜缺血。在缺血60分钟后，移走眼内插管让视网膜再灌注。两周之后处死大鼠，分离其视神经，在2%多聚曱醛、2.5%戊二醛的0.1M二甲砷酸盐緩沖液中固定，切片，在按照Hollander和Vaaland(1968)所述制备的异丙醇甲醇(l:l)中的1%对-苯二胺中进行染色。根据Pang等人以前报道的眼视神经损伤计分(1999)对每个视神经切片的视神经损伤进行评分。在这种评分系统中，得分l表示无损伤，得分5表示完全损伤。为了测试SP600125潜在的保护作用，在诱导缺血前2天开始对所选动物每天腹膜内注射SP600125(30mg/kg)，连续处理16天。结果见图4。通过眼视神经损伤评分的显著增加，图4显示缺血/再灌注导致4见神经的显著损伤。而根据眼视神经损伤评分的显著减少，还证明了SP600125的全身给药可以防护这种缺血引起的视网膜损伤。实施例4JNK抑制剂SP600125在培养的成年大鼠视网膜神经节细胞(RGC)中进行试验。结果表明它防护由谷氨酸盐诱导的和撤去营养因子诱导的细胞毒性。方法A.培养RGC成年SD大鼠用二氧化碳窒息处死，摘除它们的眼睛并分离出视网膜。视网膜细胞用木瓜蛋白酶溶液在37。C处理25分钟，接着用5毫升RGC培养基(神经基础培养基，含有各种营养添加剂+1%胎牛血清)洗涤3次。通过研磨分散视网膜细胞。将细胞悬液加入涂覆有多聚-D-赖氨酸和层粘连蛋白的8孔培养载玻片。在37。C、95%空气/5%二氧化碳下培养细胞。B.细胞毒性损伤对于谷氨酸盐-诱导的毒性研究，细胞以溶媒或所述化合物预处理30分钟，接着用IOOjiM谷氨酸盐处理3天。对于撤去营养因子的研究，从培养基中去除3种营养因子碱性成纤维细胞生长因子、脑源性神经营养因子和睫状神经营养因子。将细胞与所述化合物在该培养基中培养3天。C.细胞存活的定量在培养期结束后，固定细胞，以RGC标记物Thy-l通过免疫细胞化学方法来标记细胞。对每孔的Thy-l阳性健康细胞进行人工计数来定量细胞存活。结果A.SP600125对大鼠RGC中谷氨酸盐所诱导毒性的影响以前已经显示谷氨酸盐对大鼠RGC有毒性；在用100nM谷氨酸盐处理3天后只有50-70%的细胞存活。用MK801预处理可防止这些细胞中谷氨酸盐诱导的毒性。SP600125是以剂量依赖性方式对这种损伤起保护作用(图5)。B.SP600125对大鼠RGC中撤去营养因子所诱导毒性的影响以前已经显示3种营养因子撤去3天导致约40-50%的细胞死亡。SP600125是以剂量依赖性方式对这种损伤起保护作用(图6)。实施例5用于治疗青光眼及其它眼病的局部组合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上制剂的制备如下首先将一部分纯水倒入烧杯加热至90。C，然后将羟丙基曱基纤维素(HPMC)加入热水并通过剧烈涡旋搅拌进行混合，直至HPMC完全分散。接着将所得混合物一边混勻一边冷却，以水化HPMC。所得溶液在带有液体进口和无菌的疏水过滤排气孔的容器中通过高压灭菌法进行灭菌。接着在另一部分纯水中加入氯化钠和乙二胺四乙酸二钠并使之溶解。然后在溶液中加入苯扎氯铵并用0.1MNaOH/HCl调节溶液pH到7.4。最后将溶液通过过滤进行灭菌。.对SP600125以干热或环氧乙烷方式进行灭菌。如果选择用环氧乙烷灭菌，必须在50。C换气至少72小时。已灭菌的化合物通过无菌操作称重，将其装入加压的球磨容器中。将已灭菌的玻璃球放入容器，对容器中的内含物按无菌操作以225rpm持续研磨16小时，或直至所有颗粒为约5微米为止。然后在无菌条件下，将通过上述步骤形成的微粒化的药物混悬液或溶液灌入HPMC溶液并混合。球磨容器和其中的球用含有氯化钠、乙二胺四乙酸二钠和苯扎氯铵的一部分溶液清洗。通过无菌操作将清洗液加入HPMC溶液。随后用纯水调节溶液终体积，如果需要的话，以NaOH/HCl调节溶液的酸威变到pH7.4。实施例6优选的局部给药的制剂:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例7口服给药的制剂片剂根据本领域技术人员公知的常规片剂技术，用l-1000mg的JNK抑制剂和无活性的成分如淀粉、乳糖及硬脂酸镁进行配制。根据本文内容，本文所述和所要求的所有组合物和/或方法，都不需要过度的实验即可完成和实施。尽管本发明的组合物和方法通过优选的实施方案进行描述，但对于本领域技术人员而言显而易见，在不偏离本发明的概念、主旨和范围的条件下，可以对所述组合物和/或方法、步骤或方法中步骤的顺序进行改变。更具体而言，很明显本文所述的物质可以被某些在化学上和结构上相关的物质替换，以得到相似的结果。所有这类对本领域技术人员而言显而易见的替换和修改，被视为涵盖于所附权利要求书所定义的本发明的主旨、范围和概念之内。参考文献下列文献在一定程度上提供了示例性的方法或本文所述内容的其它细节补充，其特别引入本文用作参考。专利和公布的专利申请WO200035906WO200035卯9WO200035921WO200064872WO200112609WO200112621WO200123378WO200123379WO200123382WO200147920WO200191749WO2002046170WO2002062792WO2002081475WO2002083648WO2003024967其他出版物Adjei，"5/ocfo'"go"cogem'csZg"a/z'"gcawcerf/zera/_y,"JNatlCancerInst93:1062-1074(2001).Amendolaa/.，"尸oW"flto/c/zawgeswervegnvvf/zy^ctor6ra/"afenVetiwewn的/A/cy^c/o厂/eve/sMe/-eft'"",Wjmo/coWer,awdge"/cw/a,ewwc/e"sra&w诚pz.gm加謂,"NeurosciLett345:37-40(2003).Barresda/.,'7mww"otogz'ca/,morp/w/og/ca/,"w<ie/e"ra/7/z_yw'(/og/ca/vanVzrto"amowgreft,"a/gawg/z'cwceto;a廳.wg,"Neuron1:791-803(1988).Brucknera/.,"JMCcowW&wtotoc-Jimac"va"'ow朋Japopto^s&w《滅ox油r/ve败ew/""ervegrav^/zy^Ct/e/;"Veds戸/(2rAe"'c"ewra叫，'JNEUROCHEM78:298-303(2001).Clark&Pang,"^c/vawces/"G/awco賺7Tzerap融'cs,"ExpertOpinEmergingDrugs7:141-164(2002).Ferrandia/"'7n/zz力/"'owo/c-A/^e/7n/"a/A:/w^se(iecreaseycanA.omyoc;^ea/o/tow.s朋(//r"myoc"Wfl/^c/zem/a朋(ir印e/^/ks/o"z>za"aes/Ae"'ze<ira&,"Brit.J.Pharm.142:953-960(2004).Guptafl/.,"Se/ec"'ve/wfera"/o"J7VAT/rafez'"w油加"scn》/a"歸,"EMBOJ15:2760-2770(1996).Harris^"尸ragre9sZwmeflraremewfo/ocw/a/"WooJ朋Jre/ev朋cetoowrg7"wco画age-re/flfec/,cw/ardegewera/7'o","ProgRetinaEyeRes18:669-687(1999).Hirosumi"jce"fra/ra/e》rJ7V^o^zTy朋dz>ww//wmsz'加"ce,"Nature420:333-337(2002).Hisatomi"fl/.，"CnY/ca/n/eo//7Aotorece/7加/"apoptos/s/imcft.owa/damager"/wa/^3c/zweW，CurrEyeRes24:161-172(2002).HollanderandVaaland,'V4w/励/e加/m'wgw"/w<iybr化w"/2/"secft'o/w/"ex/m'附e"to/廳ra,tow乂"BrainRes10:120-126(1968).Le-Niculescu"<a/.,"『"Wra丽/o/幼rv/w/々加厂smswtoac"'v如'o"o/AeJ^VAT/(3,力画少wew厂o"G(//eaWgtoFix/z'gaRi/zWw"z'o/awdce〃fife滋，"MOLCellBiol19:751-763(1999).Lewisefa/.,"^7^加o/wewn9的//z/w6厂a/n-fife"'ve(i"ew厂o^"op/z/c々ctor朋邵enwe咖/moc/e/o/柳'wa/(i"acAm加,"INVESTOPHTHALMOLVlSSci40:1530-1544(1999).Manning&Mercurio,"7>a/wcn》rtow/"A/6"orsz'w/7a附附a&ow,"ExpOpinInvestDrugs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