专利名称：Janus激酶抑制化合物和方法
技术领域：
作为 Κ2激酶抑制剂的式I化合物以及含有这些化合物的组合物和其使用方法， 包括但不限于对于哺乳动物细胞的体外、在位和体内诊断或治疗。
背景技术：
细胞因子通路能够介导多范围的生物学功能，包括炎症和免疫的多个方面。Janus 激酶(JAK)包括JAK1、JAK2、JAK3和 Κ2，它们是细胞质蛋白激酶，与I型和II型细胞因子受体有关，能够调节细胞因子信号转导。细胞因子与同源受体的接合触发了与JAKs有关的受体的激活，这导致JAK-介导的信号传感器和转录(STAT)蛋白激活剂的酪氨酸磷酸化，最终导致特定基因群的转录激活(Schindler 等，2007，J Biol. Chem. 282 :20059-63)。JAKl、 JAK2和 Κ2表现出广泛的基因表达模式，而JAK3表达仅限于白细胞。细胞因子受体通常以杂二聚体形式起作用，因此，一种类型以上的JAK激酶通常与细胞因子受体复合物有关。 在多种情况下，与不同细胞因子受体有关的特定JAKs已经通过基因研究而确定并通过其它实验证据获得证实。JAKl最初是在新激酶筛选中被鉴定的(Wilks A. F.，1989，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 86 :1603-1607)。基因和生物研究表明JAKl在功能方面和物理方面与I型干扰素(例如，IFNa )、II型干扰素(例如，IFNy)、IL-2和IL-6细胞因子受体复合物有关(Kisseleva 等，2002，gene 285 1-24 ;Levy 等，2005，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3 651-662 ；0' Shea 等，2002，Cell，109 (suppl.) :S121_S131)。JAKl 剔除小鼠由于 LIF 受体信号缺陷而在围产期即死亡(Kisseleva 等，2002，gene 285 :1-24 ；0，Shea 等，2002，Cell， 109 (suppl.) :S121-S131)。来源于JAKl剔除小鼠的组织特征证明了该激酶在IFN、IL_10、 IL-2/IL-4和IL-6通路中的关键性作用。欧洲委员会(European Commission)最近批准了靶向IL-6通路的治疗中度至重度类风湿性关节炎的人源化单克隆抗体(Tocilizumab) (Scheinecker 等，2009，Nat. Rev. Drug Discov. 8 :273-274)。生物学和基因研究显示了 JAK2和单链(single-chain)(例如，ΕΡ0)、IL_3和干扰素Y细胞因子受体家族之间的关联性(Kisseleva等，2002，gend85 :1-24 ；Levy等，2005， Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3 :651-662 ；0，Shea 等，2002，Cell，109 (suppl.) :S121_S131)。与此相符，JAK2 剔除小鼠死于贫血(0，Shea 等，2002，Cell，109 (suppl.) :S121_S131)。激酶激活的JAK2突变(例如，JAK2 V617F)与人类骨髓增生性疾病(MPDs)有关。JAK3排他性地与γ共同的细胞因子受体链(common cytokine receptor chain) 联合，这些受体链存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15和IL-21细胞因子受体复合物中。 JAK3对于淋巴样细胞的发育和增生是至关重要的，JAK3中的突变导致重症综合性免疫缺陷(SCID) (0，Shea 等，2002，Cell, 109 (suppl.) :S121_S131)。根据其在淋巴细胞调节中的作用，JAK3和JAK3-介导的通路可以靶向免疫抑制适应症(例如移植排斥和类风湿性关节炎)(Baslund 等，2005，Arthritis & Rheumatism 52 :2686-2692 ；Changelian 等，2003， Science 302 :875-878)。TYK2与I型干扰素(例如，IFNa )、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23细胞因子受体复合物有关(Kisseleva 等，2002，gene 285 :1-24 ；Watford, W. Τ. & 0，Shea, J. J.，2006， Immunity 25 :695-697)。与此相符，来源于 Κ2缺乏的人类的原代细胞在I型干扰素、 IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号中存在缺陷。欧洲委员会最近批准了靶向IL-12和11-23 细胞因子的治疗中度至重度斑块状银屑病的共享P40的全人单克隆抗体(Ustekinumab) (Krueger 等，2007，N. Engl. J. Med. 356 :580-92 ；Reich 等，2009，Nat. Rev. Drug Discov. 8 355-356)。另外，靶向IL-12和IL-23通路的抗体正在进行治疗克罗恩病的临床试验 (Mannon 等，2004，N. Engl. J. Med. 351 :2069-79)。
发明内容
一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体或可药用盐
权利要求
1.式I化合物、其立体异构体或可药用盐
2.权利要求1的化合物，其中A为CR3，且B和D为CR15。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中一个R1为卤素，另一个R1为卤素、C1-C3烷基、 C3-C4 环烷基、-CF3、-OR6、-SR6, -OCF3> _CN、-NO2, -NR6SO2R7, -NR6C(O) R7 或-NR6R7,其中所述烷基和环烷基任选被下列基团取代卤素、OR6、-NR6R7或苯基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为H，R3为H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6 炔基、卤素、-CN、-OR8、-SR8, -NR8R9, -CF3> -OCF3> -NO2, -C (O)R8, -C(O) OR8、-C(O) NR8R9、-NR8C (0) R9、-S (0) ^R8、-NR8S (0) ^R9、-S (0) ^2NR8R9, C3-C6 环烧基、3-6 元杂环基、5-6 元杂芳基或苯基，其中R3任选被0、1、2或3个Rltl取代。
5.权利要求1-2和4中任一项的化合物，其中具有下列结构的式I部分选 自
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4为-NH2、-NH-,-NR6C (0) -、-NR6C (0) 0-或-NR6C (0) NR7-O
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R15为H、卤素或C1-C3烷基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-7元杂环基、 苯基、5-6元杂芳基，任选被Rltl取代，其中Rltl为氧代.C1-C6烷基、卤素、-Cl-OR^-SR11、-·1 1R12、-CF3、-C (0) R11、-C (0) OR11、-C (0) NR11R12、-NR11C (0) R12、-S (0) ^2R11、-NR11S (0) ^2R12、-S (0)卜2 NR"R12、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、-C(O) (3-6元杂环基)、5_6元杂芳基或苯基，其中Rltl独立任选被下列基团取代滷素丄1-(3烷基、氧代、-0&、-( 13、-殿1￥4、-((0)1 13或-5(0)1_21 13。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R5选自
10.权利要求1的化合物，选自实施例1-618的化合物。
11.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-10中任一项的化合物和可药用的载体、辅助剂或赋形剂。
12.用作药物的权利要求1-10中任一项的化合物。
13.用于治疗银屑病或炎性肠病的权利要求1-10中任一项的化合物。
14.权利要求1-10中任一项的化合物在生产用于治疗免疫性疾病的药物中的用途。
15.生产权利要求1的化合物的方法，该方法包括使式iii化合物
16.基本上如前所述的新化合物、方法及用途。
全文摘要
本发明提供式I化合物、其立体异构体或可药用盐，在式I中，A、B、D、R1、R2、R4和R5与本文中定义相同，本发明还提供含有式I化合物的药用组合物、制备这些化合物的方法及使用这些化合物的方法。
文档编号A61K31/444GK102459187SQ201080025358
公开日2012年5月16日 申请日期2010年6月10日 优先权日2009年6月11日
发明者A·周, B·张, K·D·罗巴格, K·威廉姆斯, M·S·斯坦利, S·C·古达克, S·R·马格努森, V·H-W·楚伊, Y·赖, 梁军 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司