专利名称：Akt蛋白激酶抑制剂的制作方法
AKT蛋白激酶抑制剂本申请为分案申请，原申请的申请日为2004年11月19日，申请号为200480034234. 2 (PCT/US2004/039094)，发明名称为 “AKT 蛋白激酶抑制剂”。本申请要求于2003年11月21日申请的序列号为60/524，003的美国临时申请的权益，该申请在此全文引入作为参考。发明背景_4] I.发明领域本发明涉及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(如AKT及相关激酶)的新型抑制剂、含有所述抑制剂的药用组合物以及这些抑制剂的制备方法。所述抑制剂可用于治疗哺乳动物、尤其是人类的过度增生性疾病，例如癌症和炎症。2.现有技术的描述·蛋白激酶是一类催化Y-磷酸基团从ATP转移至用作底物的受体蛋白的酶。激酶的专一性目标是丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的羟基。由于这种特异性靶向，激酶一般被称为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或酪氨酸激酶。据估计人类基因组编码超过500种不同的蛋白激酶。丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化的这一看来似乎不太重要的任务与蛋白激酶在信号转导过程和细胞功能调节中的重要性不符。激酶通常由诸如G蛋白偶联蛋白受体或生长因子受体之类的跨膜细胞受体所介导，跨膜细胞受体当被胞外配体活化时，引起胞内蛋白的磷酸化。通常，相互连接系列(或级联)的蛋白激酶对于发挥这种初始信号的总体作用而言是必不可少的，这可最终导致与细胞死亡(凋亡)同样极端的作用。磷酸化蛋白与非磷酸化蛋白的比率是一种微妙的平衡，蛋白磷酸酶充当蛋白激酶的负调节剂，当磷酰基不再需要时将其除去。作为这种相互作用的实例，激酶的磷酸化状态可控制细胞是经历分裂、在细胞周期中停滞还是程序性细胞死亡。如果这种激酶/磷酸酶关系变得不受控制，与疾病相关的潜在后果则是巨大的。例如，蛋白激酶活性或表达的异常可能与多种过度增生性疾病、炎症和组织修复相关，并且已经与多种疾病相联系，这些疾病的范围从相对无生命危险的疾病如银屑病至几乎总是致命的疾病如攻击性脑癌-多形性成胶质细胞瘤。值得注意的是，非典型蛋白磷酸化和/或表达常常被报道是癌症中细胞异常增殖、转移和细胞存活的成因之一。其中包括VEGF、ILK、AKT、ROCK、p70S6K、Bel、PKA, PKC,Raf、Src, PDK1、ErbB2、MEK, IKK、Cdk, EGFR、BAD、CHK1、CHK2 和 GSK3 在内的各种激酶的异常调节和/或表达业已与癌症特异性地相关联。最近来自⑶C的数据表明癌症是美国第二大死因，所报道的所有死亡中有近1/4可归因于恶性肿瘤(Anderson, National Vital Statistics Report, 2001,49 (11) :1)。尽管最近在对癌症的起源、发展和治疗的了解方面取得了一些进展，但是仍需要做大量工作来改善癌症患者的总体预后。磷脂酰肌醇3' -OH激酶途径(PI3K)是对包括细胞周期进程、增殖、运动性、代谢和存活在内的多种细胞功能发挥作用的信号途径之一。受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)的活化，引起PI3K将磷脂酰肌醇(4，5)_ 二磷酸[PtdIns (4，5) P2]磷酸化，产生膜结合磷脂酰肌醇(3，4，5)_三磷酸[PtdIns (3，4，5)P3]。这进而促进来自胞浆的各种各样的蛋白激酶通过？七(11118(3，4，5) 3与激酶的血小板白细胞C激酶底物同系物(PH)结构域结合而被募集到质膜。值得注意的作为PI3K的关键下游靶的激酶包括磷酸肌醇依赖性激酶I (PDKl)和AKT (也称为蛋白激酶B)。这类激酶的磷酸化则允许涉及介质(如GSK3、mT0R、PRAS40、FKHD, NF- K B、BAD、胱天蛋白酶-9等)的多种其它途径的活化或去活化。PI3K途径的一个重要的负反馈机制是PTEN，一种催化PtdIns (3,4, 5) P3去磷酸化为 PtdIns (4，5)P2 的磷酸酶(Furnari,F. B.等，Cancer Res. 1998,58 :5002 ；Dahia,P. L. M.，Hum. Molec. Genet. 1999,8 :185)。非常重要的是，所有实体瘤中，PETN在超过60%的实体瘤中突变为无活性形式，允许PI3K途径被组成型活化。由于大多数癌症是实体瘤，所以这种观察结果提示通过特异性靶向PI3K本身或PI3K途径中的个别下游激酶，人们可能能够减轻各种癌症的作用并恢复正常的细胞功能。PI3K脂质产物中表征最为充分的靶之一是AGC丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AKT (Hemmings，B.A.，Science，1997，275 :628)。AKT 是急性转化性反转录病毒 AKT8 ·之原癌基因v-akt的人同源物。其与蛋白激酶A和C有高度序列同源性，这也使其得到名称-蛋白激酶B (PKB)以及A和C相关物(Related to A and C) (RAC)0已知存在AKT的三种同种型，即 AktU Akt2 和 Akt3，它们有 80% 的总体同源性(Staal，S. P，Proc. Natl. Acad. Sci.，1987,84 :5034 ；Nakatani, K, Biochem, Biophys, Res. Commun.，1999, 257 :906)。另外,Akt2和Akt3都表现出有剪接变异体。AKT被PtdIns (3,4, 5) P3募集到细胞膜时，同种型Aktl、Akt2和Akt3被PDKl分别于T308、T309和T305以及分别于S473、S474和S472磷酸化(活化)。这种磷酸化由一种尚未知晓的激酶(推定名为PDK2)进行，虽然业已表明PDKl (Balendran, A.，Curr. Biol.，1999，9 :393)、自磷酸化(Toker，A.，J. Biol. Chem.，2000，275 :8271)和整联蛋白相关激酶(ILK) (Delcommenne,M. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998,95 :11211)涉及该过程。虽然 AKT的一磷酸化活化了该酶，但其最大激酶活性则需要二磷酸化。AKT据信通过抑制细胞凋亡并增强血管生成和增殖而发挥其对癌症的作用。另外，业已表明AKT在许多形式的人类癌症中过量表达，这些癌症包括但不限于结肠癌(Zinda等，Clin. Cancer Res. , 2001, 7 :2475)、卵巢癌(Cheng, J. Q.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1992,89 :9267)、脑癌(Haas Kogan, D.等，Curr. Biol. , 1998,8 :1195)、肺癌(Brognard,J.等，Cancer Res. ,2001,61 :3986)、膜腺癌(Cheng, J. Q.，Proc. Natl. Acad. Sci. ,1996，93 :3636)、前列腺癌(Graff, J. R.等，J. Biol. Chem.，2000，275 :24500)和胃癌(Staal,
S.P.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987,84 :5034)。靶向异常调节途径并最终导致疾病的激酶抑制剂的开发，对于医药界具有巨大的伦理和商业上的利益。于是，作为抗癌药、独立疗法或与其它已接受手术联合，抑制以下(I)、(2)、(3)或⑷的化合物因此将成为有效的靶=(I)AKT募集到细胞膜，⑵由TOKl或TOK2活化，(3)底物磷酸化，或(4)AKT下游靶之一。发明概述本发明提供抑制AKT蛋白激酶的新型化合物、这些化合物的制备方法以及含这类化合物的药用组合物。本发明的化合物可用作可通过抑制AKT蛋白激酶而得以治疗的疾病的治疗药。更具体地讲，本发明包括具有通式I的化合物，包括拆分的对映体和非对映体，及其可药用前药、代谢物、盐和溶剂合物A-L-CR(I)式中CR为杂芳基，其中所述杂芳基任选被选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、-NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S(O)R4, -S(0)NR21R22, -C(O)R21, -C(O)OR21、-OC(O) R21、-OC(O) OR21、-NR21C(O) OR24, -NR21C ( = NR21) NR22R23, -NR21C(O) R22, -C(O)NR21R22、-SR21、-S (0) R24、-SO2R24、-NR21R22、-NR21C (0) NR22R23, -NR21C (NCN) NR22R23,-OR21, C1-C4 烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6杂烯基、C2-C6炔基、C2-C6杂炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基中的任一个任选进一步被·选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C2-C6杂烯基、C2-C6杂炔基、C3-C6环烷基、C3-C6 杂环烷基、-SR21、-S (O)R24, -SO2R24、-C(O) R21, C(O) OR21、-C (0) NR21R22、-NR21R22和-OR21 ；L 选自
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了 ，、 ，+ ,和 4^ ;R12为氢、齒素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5杂烷基、C2-C5杂烯基或C2-C5杂炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、氰基、硝基、氨基、叠氮基、C1-C4烷基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基;Rl4 c13
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i/wvvw、曰1 vVw/ J、.W为N或CR15，条件是当L为取代或未取代的亚哌嗪基时，W必须是CR15 ；G为氣、烧基、杂烧基、稀基、杂稀基、块基、杂块基、环烧基、杂环烧基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的任一个任选被选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、-NR21SO2R24' -SO2NR21R22' -NR21S (0) R4、-S (0) NR21R22' -C (0) R21、-C (0·) OR21、-OC (0) R21、-OC (0)OR21、-NR21C(O) OR24、-NR21C ( = NR21) NR22R23' -NR21C(O) R22, -C (0) NR21R22、-SR21、-S(O)R24、-SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O) NR22R23、-NR21C(NCN) NR22R23, -OR21、C1-C4 烷基、C1-C4 杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基、C2-C4杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；B1和B2独立地不存在或为C1-C4亚烷基、C1-C4亚杂烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚杂烯基、C2-C4亚炔基、C2-C4亚杂炔基、C3-C6亚环烷基和C3-C6亚杂环烷基，其中所述亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚杂烯基、亚炔基、亚杂炔基、亚环烷基或亚杂环烷基中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基、C2-C4杂炔基、NR21R22和OR21 ；R21、R22和R23独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C2_C6杂烯基、C2-C6杂炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R24为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C2-C6杂烯基、C2-C6杂炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或者R21、R22、R23或R24中任何两个与它们所连接的原子一起形成4_10元碳环、芳环、杂芳环或杂环，其中所述碳环、芳环、杂芳环或杂环中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；R13和R14独立地为氢、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6杂烯基、C2-C6炔基、C2-C6杂炔基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、-C (0) R21X(O) OR21X ( = NR21) NR22R23或-SO2R24，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基烷基或杂芳基烷基中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、-NR21SO2R24' -SO2NR21R22' -NR21S (0) R4、-S (0) NR21R22' -C (0) R21、-C (0) OR21、-OC (0) R21、-OC (0)OR21、-NR21C(O) OR24、-NR21C ( = NR21) NR22R23' -NR21C(O) R22, -C (0) NR21R22、-SR21、-S(O)R24、-SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O) NR22R23、-NR21C(NCN) NR22R23, -OR21、C1-C4 烷基、C1-C4 杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基、C2-C4杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、芳环、杂芳环或杂环，其中所述碳环、芳环、杂芳环和杂环中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基、C2-C4 杂炔基、NR21R22 和 OR21 ；或者R13和B2的原子与N —起形成4-10元碳环、芳环、杂芳环或杂环，其中所述碳环、芳环、杂芳环和杂环中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基、C2-C4杂炔基、NR21R22 和 OR21 ；R15为氢、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基或C2-C4杂炔基，其中所述烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基或杂炔基中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、NR21R22和OR21 ；或者R13和R15与它们连接的原子一起形成3-10元碳环、芳环、杂芳环或杂环，其中所述碳环、芳环、杂芳环和杂环中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基、C2-C4 杂炔基、NR21R22 和 OR21 ；或者当W为CR15时，R15和B1或B2的原子与C 一起形成3_10元碳环、芳环、杂芳环或杂环，其中所述碳环、芳环、杂芳环和杂环中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯·基、C2-C4 炔基、C2-C4 杂炔基、NR21R22 和 0R21。本发明也涉及含有有效量选自式I化合物的药物的药用组合物。也描述了式I化合物的制备方法。在另一个实施方案中，本发明提供利用式I化合物抑制AKT蛋白激酶活性的方法。在又一个实施方案中，本发明提供治疗由AKT蛋白激酶介导疾病或医学病症的方法。例如，本发明提供治疗温血动物过度增生性疾病的方法，该方法包括给予这种动物治疗或预防所述过度增生性疾病有效量的一种或多种式I化合物或其可药用盐或其体内可裂解前药。在再一个实施方案中，本发明提供一种抑制AKT蛋白激酶产生的方法，该方法包括给予温血动物抑制AKT蛋白激酶产生有效量的式I化合物或其可药用盐或其体内可切割前药。在另一个实施方案中，本发明提供一种提供AKT蛋白激酶抑制效果的方法，包括给予温血动物有效量的式I化合物或其可药用盐或其体内可切割前药。在又一个实施方案中，本发明提供治疗或预防AKT蛋白激酶介导疾病的方法，包括给予哺乳动物治疗或预防所述AKT蛋白激酶介导疾病有效量的式I化合物或其可药用盐、其体内可切割前药或药物制剂。可按照本发明方法治疗的AKT蛋白激酶介导疾病包括但不限于癌症、炎症和各种增生性疾病、心血管疾病、神经变性性疾病、妇科疾病和皮肤病。可按照本发明方法治疗的过度增生性疾病包括但不限于头部、颈部、肺部、胸部、结肠、卵巢、膀胱、胃、食道、子宫或前列腺的癌症和其它种类的过度增生性疾病。本发明的化合物和方法可以用来治疗包括以下所述的疾病和病症类风湿性关节炎、骨关节炎、子宫内膜异位、动脉粥样硬化、静脉移植物狭窄、吻合周(peri-anastomatic)假体移植物狭窄、前列腺增生、慢性阻塞性肺病、银屑病、抑制组织修复所致神经损伤、瘢痕组织形成(且可有助于伤口愈合)、多发性硬化、炎性肠病、感染(尤其是细菌感染、病毒感染、反转录病毒感染或寄生物感染)(通过增加细胞凋亡)、肺病、肿瘤、帕金森病、移植排斥(作为免疫抑制药)、黄斑变性和脓毒性休克。式I化合物可以有益地与其它已知治疗药联合施用。
本发明的其它优点和新特征将在下文的描述中分部叙述，其中部分在本领域技术人员检查下文描述时是显而易见的，或者可以通过实施本发明而获悉。本发明的优点可以利用所附权利要求书中具体指出的手段、组合、组合物和方法来实现和达到。附图简述所附附图结合到本文中，并且构成说明书的一部分，说明本发明的非限制性实施方案，与说明书一起用于解释本发明的原理。附图中图I所示为制备化合物8-11的反应流程。图2所示为制备化合物14的反应流程。图3所示为制备化合物18的反应流程。·图4所示为制备化合物22的反应流程。图5所示为制备化合物28的反应流程。图6所示为制备化合物31的反应流程。图7所示为制备化合物35和36的反应流程。图8所示为制备化合物39和40的反应流程。图9所示为制备化合物40的反应流程。
图10所示为制备化合物46的反应流程。图11所示为制备化合物50的反应流程。图12所示为制备化合物55的反应流程。图13所示为制备化合物57和58的反应流程。图14所示为制备化合物60和61的反应流程。图15所示为制备化合物69-71的反应流程。图16所示为制备化合物72-74的反应流程。图17所示为制备化合物78的反应流程。图18所示为制备化合物的80和81反应流程。图19所示为制备化合物的85和86反应流程。图20所示为制备化合物90的反应流程。图21所示为制备化合物93-97的反应流程。图22所示为制备化合物100和101的反应流程。图23所示为制备化合物104-109的反应流程。图24所示为制备化合物112-116的反应流程。图25所示为制备化合物120-125的反应流程。图26所示为制备化合物127和129的反应流程。图27所示为制备化合物132和134的反应流程。图28所示为制备化合物137和139的反应流程。图29所示为制备化合物141-144的反应流程。图30所示为制备化合物148的反应流程。图31所示为制备化合物151-153的反应流程。图32所示为制备化合物155和156的反应流程。
图33所示为制备化合物161-162的反应流程。图34所示为制备化合物171-715的反应流程。图35所示为制备化合物178-182的反应流程。图36所示为制备化合物179的反应流程。图37所示为制备化合物190的反应流程。图38所示为制备化合物197-199的反应流程。图39所示为制备化合物205-208的反应流程。图40所示为制备化合物215和217的反应流程。
·
图41所示为制备化合物219、221和223的反应流程。图42所示为制备化合物229的反应流程。图43所示为制备化合物232和234的反应流程。图44所示为制备化合物237-242的反应流程。图45所示为制备化合物244和247的反应流程。图46所示为制备化合物250、251和254-256的反应流程。图47所示为制备化合物263和271的反应流程。图48所示为制备化合物269和271的反应流程。发明详述本发明的式I化合物可用于抑制AKT蛋白激酶。除用作AKT抑制剂之外，式I化合物也可用作酪氨酸激酶以及丝氨酸和苏氨酸激酶的抑制剂。这类化合物可用作可通过抑制AKT蛋白激酶信号途径以及酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶受体途径而得以治疗的疾病的治疗药。一般而言，本发明包括具有通式I的化合物，包括拆分的对映体和非对映体、及其可药用前药、代谢物、盐和溶剂合物AA-L-CRI式中CR为杂芳基，其中所述杂芳基任选被选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、-NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S(O)R4, -S(0)NR21R22, -C(O)R21, -C(O)OR21、-OC(O) R21、-OC(O) OR21、-NR21C(O) OR24, -NR21C ( = NR21) NR22R23, -NR21C(O) R22, -C(O)NR21R22、-SR21、-S (0) R24、-SO2R24、-NR21R22、-NR21C (0) NR22R23, -NR21C (NCN) NR22R23,-OR21, C1-C4 烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6杂烯基、C2-C6炔基、C2-C6杂炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基中的任一个任选进一步被选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、c2-c6杂烯基、c2-c6杂炔基、c3-c6环烷基、C3-C6 环烷基、-sr21、-s(o)r24、-so2r24、-c(o)r21、c(o)or21、-c(o)nr21r22、-nr21r22 和-OR21 ；L 选自H
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丁或 G、b<W/^ ；W为N或CR15，条件是当L为取代或未取代的亚哌嗪基时，W必须是CR15 ；G为氣、烧基、杂烧基、稀基、杂稀基、块基、杂块基、环烧基、杂环烧基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的任一个任选被选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、-NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S (0) R4、-S (0) NR21R22, -C (0) R21、-C (0) OR21、-OC (0) R21、-OC (0)OR21、-NR21C(O) OR24、-NR21C ( = NR21) NR22R23, -NR21C(O) R22, -C (0) NR21R22、-SR21、-S(O)R24、-SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O) NR22R23、-NR21C(NCN) NR22R23, -OR21、C1-C4 烷基、C1-C4 杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基、C2-C4杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；B1和B2独立地不存在或为C1-C4亚烷基、C1-C4亚杂烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚杂烯基、C2-C4亚炔基、C2-C4亚杂炔基、C3-C6亚环烷基和C3-C6亚杂环烷基，其中所述亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚杂烯基、亚炔基、亚杂炔基、亚环烷基或亚杂环烷基中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基、C2-C4杂炔基、NR21R22和OR21 ；R21、R22和R23独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C2_C6杂烯基、C2-C6杂炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R24为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C2_C6杂烯基、C2-C6杂炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或者R21、R22、R23或R24中任何两个与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、芳环、杂芳环或杂环，其中所述碳环、芳环、杂芳环或杂环中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；R13和R14独立地为氢、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6杂烯基、C2-C6炔基、C2-C6杂炔基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-C(O)R21, C(O)OR21, C( = NR21)NR22R23或-SO2R24,其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基烷基或杂芳基烷基中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、-NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S(O)R4, -S (0) NR21R22, -C (O)R21, -C(O) OR21、-OC (O)R21, -OC(O)OR21、-NR21C(O) OR24、-NR21C ( = NR21) NR22R23' -NR21C(O) R22, -C (0) NR21R22、-SR21、-S(O)R24、-SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O) NR22R23、-NR21C(NCN) NR22R23, -OR21、C1-C4· 烷基、C1-C4 杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基、C2-C4杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、芳环、杂芳环或杂环，其中所述碳环、芳环、杂芳环和杂环中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基、C2-C4 杂炔基、NR21R22 和 OR21 ；或者R13和B2的原子与N —起形成4-10元碳环、芳环、杂芳环或杂环，其中所述碳环、芳环、杂芳环和杂环中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基、C2-C4杂炔基、NR21R22 和 OR21 ；R15为氢、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基或C2-C4杂炔基，其中所述烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基或杂炔基中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、NR21R22和OR21 ；或者R13和R15与它们连接的原子一起形成3-10元碳环、芳环、杂芳环或杂环，其中所述碳环、芳环、杂芳环或杂环中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基、C2-C4 杂炔基、NR21R22 和 OR21 ；或者当W为CR15时，R15和B1或B2的原子与C 一起形成3_10元碳环、芳环、杂芳环或杂环，其中所述碳环、芳环、杂芳环和杂环中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4 炔基、C2-C4 杂炔基、NR21R22 和 0R21。在本发明的一个实施方案中，CR选自vA/VI
JL
wAA/\J\J\f\J\f\f
D3^d/Wx d3々D'丫^、X /P^ds^XLv^x
k人彳 kAY^A \K^, r8'〕，X}z,
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、八Z 和、nan,·式中X为N或CR1;Y为CR2或N，条件是当X为N时，Y必须是CR2 ；Z为CR3R3a或NR2a,条件是:当X为N时，Z必须是CR3 ；D1、D2、D3和D4独立地为CR4或N，条件是D\ D2、D3或D4中不超过两个为N ；-----为任选的双键；D5为CR5R5a, NR2a、0或S，条件是:当D5为0或S时，D8必须是C，D7必须是CR7或N，且或者(i)Q必须是CR6或CR6R6a，或者(ii)D7必须是CR7或CR7R7a ；Q为CR6、N或C = 0，条件是或者(W)当Q为N时，D5、D7和D8之一必须是C，或(X)当Q为C = 0时，D5必须是CR5或N，D7必须是D7或N，且D8必须是C ；D7为CR7、N、0或S，条件是当D7为0或S时，D8必须是C，D5必须是CR5或N，且或者(y) Q必须是CR6，或者(Z)D5必须是CR5;D8为C或N，条件是:当D8为N时，D5必须是CR5R5a,且Q必须是CR6或CR6R6a ；K或M为羰基，条件是K和M不同时为羰基；R1、R5、R5IPR8独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨基甲基、二甲氨基、氨基乙基、二乙氨基或乙氧基；R2为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基、C2-C4杂炔基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、C1-C6芳基或C1-C6杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的任一个任选地进一步被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨基甲基、二甲氨基、氨基乙基、二乙氨基和乙氧基；R2a为氢、羟基、氰基、硝基X1-C4烷基、C1-C4杂烷基、c2-c4烯基、C2-C4杂烯基、c2-c4炔基、C2-C4杂炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨基甲基、二甲氨基、氨基乙基、二乙氨基或乙氧基；R3和R3a独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6杂烯基、C2-C6炔基、C2-C6杂炔基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的任一个任选地进一步被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、OR1、NR1R2 和(C = 0) R2 ；R4、R6、R6\ R7、R7IP Riq独立地为氢、羟基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-NR21SO2R24, -SO2NR21R22, -NR21S(O)R4, -S (0) NR21R22, -C (O)R21, -C(O) OR21、-OC (O)R21, -OC(O)OR21、-NR21C(O) OR24、-NR21C ( = NR21) NR22R23' -NR21C(O) R22, -C (0) NR21R22、-SR21、-S(O)R24、-S02R24、-NR21R22、-NR21C (0) NR22R23、-NR21C (NCN) NR22R23 或 _0R21，其中所述烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、-NR21SO2R24' -SO2NR21R22' -NR21S (0) R4、-S (0) NR21R22' -C (0) R21、-C (0) OR21、-OC (0) R21、-OC (0)OR21、-NR21C(O) OR24、-NR21C ( = NR21) NR22R23' -NR21C(O) R22, -C (0) NR21R22、-SR21、-S(O)R24、-SO2R24, -NR21R22, -NR21C(O) NR22R23、-NR21C(NCN) NR22R23, -OR21、C1-C4 烷基、C1-C4 杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基、C2-C4杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中·所述烧基、杂烧基、稀基、杂稀基、块基、杂块基、环烧基、杂环烧基、芳基和杂芳基可任选地进一步被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C2-C4烯基、C2-C4杂烯基、C2-C4炔基、C2-C4杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基、-NR21R22和-OR21 ；或者R6和R7与它们连接的原子一起形成4-10元碳环、芳环、杂芳环或杂环，其中所述碳环、芳环、杂芳环和杂环中的任一个任选地被独立选自以下的一个或多个基团取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR1、-NR1! 2、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；且R9为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C「C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6杂烯基、C2-C6炔基、C2-C6杂炔基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、芳基、杂芳基、-NR21R22、-OR21、-NR21SO2R24和-NR21C (0) R22，其中所述烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的任一个任选地进一步被独立选自以下的一个或多个基团取代素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、OR1、NR1R2和(C = 0)R2。在本发明的一个实施方案中，CR选自
/vviaJv<y\iv^aJv
p7^/\-x d7、D8*^x
CO, u/ CO,和 CO,式中D5、D7、D8、X和Q如上定义。按照本发明的另一实施方案，A为^p^23ap23b
R21a I
r21gR22a ^22D ，式中B1和B2独立地不存在或为C1-C4亚烷基；R21a-R21c 独立地为 H、卤素、CH3、CF3> CH3O, CN、NO2, NH2, Ph、OH 或 OCH2Ph ；R22\ R22b和R24独立地为H、CH3或卤素；R23aSH;且R23b 为 H、CH3、CH2NH2、CH2NHCH2、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH2、CH2CH2N (CH2) 2、-(C = 0)CH2NH2 或-(C = 0) CH2CH2NH2 ；· 或者R23a和R23b结合形成5元或6元杂环。在本发明的再一个实施方案中，A为
NR25R26
H2C^iY0
OTUW
R27 '，式中R25和R26独立地为H或CH3 ;且R27为I-萘基、2-萘基、3'-苄基噻吩基、2'-噻吩基、2'-吡啶基、3'-吡啶基、4'-吡啶基、4'-噻唑基或3，3-二苯基。本发明式I的A基团的更具体的实例包括但不限于
/H2H
GH 〔〕
、巳1 「丨NR13R14NN
I/rfvw士
I, GI ，I ，和I ，式中G、B1、R13和R14如上定义。在一个替代实施方案中，本发明式I的A基团为选自通常以三字母符号命名的20种天然氨基酸的D-氨基酸或L-氨基酸，也包括非天然氨基酸，包括但不限于4-羟基脯氨酸、轻赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正纟颜氨酸、P _丙氨酸、Y -氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在一个优选实施方案中，式I的A基团为丙氨酸、苯丙氨酸、组氨酸或色氨酸。基于式I的化合物的一个具体实例是
权利要求
1.ー种化合物，其包括其经拆分的对映体、非对映体、溶剂合物和可药用盐，所述化合物包含式I:
2.权利要求I的化合物，其中 CR选自
3.权利要求2的化合物，其中CR选自
4.权利要求2的化合物，其中CR选自
5.权利要求2的化合物，其中L选自
6.权利要求2的化合物，其中A为
7.权利要求5的化合物，其中A为
8.权利要求5的化合物，其中A为
9.一种组合物,其包含权利要求I的化合物和可药用载体。
10.权利要求1-8任ー项的化合物在制备用于治疗过度增生性疾病或炎症的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供包括式A-L-CR的化合物，包括其拆分的对映体、非对映体、溶剂合物和可药用盐，式中CR为环状核心基团，L为连接基团，而A如本申请说明书中定义。还提供使用本发明的化合物作为AKT蛋白激酶抑制剂的方法和治疗过度增生性疾病如癌症的方法。
文档编号A61K31/53GK102786482SQ201210280879
公开日2012年11月21日 申请日期2004年11月19日 优先权日2003年11月21日
发明者A.L.伯纳基, A.皮斯科皮奥, G.P.A.维格尔斯, I.S.米切尔, J.乔西, J.布拉克, K.L.斯潘塞, M.蒙森, N.C.卡兰, P.斯滕格尔, S.米勒, 徐睿, 校登明, 王斌, 韩永信, 饶畅 申请人:阿雷生物药品公司