专利名称：取代的咪唑激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及取代的咪唑激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由b-RAF突变引起的癌症相关疾病或非癌症相关疾病的药物中的应用。
背景技术：
受体酪氨酸激酶(RTKs)参与细胞的生长、分化、发育、增殖、分裂以及粘附等过程，同时还与细胞的转录调节、血管生成、内皮细胞增生等过程相关，在细胞信号传递过程中具有广泛的作用。针对这些激酶的调节，可以控制细胞增殖与分化，调节细胞周期，特别对一些发生变异的肿瘤细胞，通过调节过表达的激酶的活性，可以显著的抑制癌症细胞的增长，达到治疗肿瘤的效果。具有靶向性的激酶小分子抑制剂已经成为癌症治疗领域的热点，已经上市的伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、舒尼替尼、索拉替尼和拉帕替尼，给全世界的癌症患者带来了福音，临床研究表明，这些小分子能够显著的延长非小细胞肺癌、肾癌、肝癌、胃癌、结肠癌以及乳腺癌等患者的生存期，提高了患者的生命质量，显示出了小分子药物的独特优势。但这些药物也存在不同程度的问题，其中选择性较差、易出现耐药都是他们面临的主要问题，t匕如索拉菲尼可以抑制VEGFR-2/3、b-RAF、C-RAFJP H)GF，埃罗替尼抑制EGFR和ERBB2，伊马替尼除了抑制TOGFR，还抑制c-kt，Bcr-Abl等。因此，提高选择性是小分子抑制研究的重要内容。RAF 是 Ras/RAF/MEK/ERK 通路中的一个关键激酶，也是 MAPK (mitogen-activatedproteinkinase) 信号通路中重要的成员，RAF可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号传导调节作用，在细胞增殖、分化及凋亡中有着重要的调控作用。RAF激酶的3种亚型包括a-RAF、b-RAF和Raf-1 (c-RAF)，与细胞增殖、分化、生存、附着及血管生成的调节密切相关。a-RAF主要分布在肾、睾丸等泌尿生殖器官；b-RAF主要在神经组织表达，RAF-1广泛分布于机体多种组织，且具有不通过Ras/RAF/MEK/ERK通路即可调节细胞的功能。RAF突变在临床上可以引起多种癌症，以黑色素瘤发病率最高，次之为甲状腺癌和结肠癌，还包括肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌。在RAF的突变中，尤以b-RAF V599E突变最多，因此，针对b-RAF突变抑制剂的研究，对于上述癌症患者具有重要的意义。目前已经上市的b-RAF抑制剂包括了索拉菲尼，它是一个多靶点抑制剂，其它具有一定选择性的 b-RAF 抑制剂包括了 RAF-265、PLX-4032、XL-281、SB-590885、R0-5126766等。这些化合物都存在选择性较差或者活性不够好等问题，由此有必要开展相应的研究工作，寻找到针对b-RAF突变并且具有很好活性的小分子抑制剂。
发明内容
本发明以开发针对b-RAF突变具有优异活性和选择性的小分子抑制剂为目标，发明了具有b-RAF抑制作用的取代的咪唑激酶抑制剂。具体的技术方案为如下:通式(I )或(II )所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体:
权利要求
1.通式(I)或(II )所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体:
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中， L1代表一个键，6-8元芳基，5-10元杂环基，其中的芳基和杂环基可以被1-3个选自氢、齒素原子、氛基、氣基Cu烧基、氣基酸基、轻基、C1^烧氧基的基团所取代； L2代表氢，C1^6烷基，C1^6烷氧基，C2_6烯基，C2_6炔基，C1^6烷基羰基，3-8元环烷基，5-10元杂环基，6-14元芳基，上述基团可以被1-3个L3所取代，L3选自氢、卤素原子、氰基，氨基CV6烧基、氣基酸基、轻基、Cu烧氧基、Cp6烧基疏基、_.(Cu烧基)氣基、5_10兀杂环基或CV6烷基取代的5-10元杂环基； R1选自苯基，含有1-3个选自0、S、N的5-10元饱和杂环基、5-6元不饱和杂环基、被氧代的饱和或不饱和6元杂环基或8-14元稠杂环基，其中的苯基、杂环基被1-3个Y所取代，Y选自卤素原子、羟基、(；_6烷基、卤代Cu烷基、羧基Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C^8烷氧基、C^6烧基疏基、C1^烧基脉基、氣基甲酸基、齒代Ck烧氧基、氣基、C^6烧基氣基、_.(C^6烧基)氣基、氰1基、硝基、C1^烧基擬基、横酸氣基或Cu烧基横酸氣基；
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中， L1代表一个键，6-8元芳基或5-10元杂环基； L2代表氢，C1^6烷基，C1^6烷氧基，C2_6烯基，C2_6炔基，C1^6烷基羰基，3-8元环烷基，5-10元杂芳基，6-14元芳基，上述基团可以被1-3个L3所取代，L3选自氢、卤素原子、氰基、氨基CV6烧基、氣基酸基 、轻基、Cu烧氧基、Cp6烧基疏基、_.(Cu烧基)氣基、5_10兀杂环基或CV6烷基取代的5-10元杂环基； R1选自苯基，含有1-3个选自0、S、N的5-10元饱和杂环基、5-6元不饱和杂环基、被氧代的饱和或不饱和6元杂环基或8-14元稠杂环基，其中的苯基、杂环基被1-3个Y所取代，Y选自卤素原子、羟基、(；_6烷基、卤代Cu烷基、羧基Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C^6烷氧基、齒代Cu烧氧基、氣基、CV6烧基氣基、_.(C1^烧基)氣基氛基硝基Cu烧基擬基横酸氣基或Cu烧基横酸氣基； R2选自
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中， L1代表一个键，苯基或5-6兀杂环基； L2代表氢，CV6烷基，C1^6烷氧基，CV6烷基羰基，5-6元环烷基，5-6元杂芳基，上述基团可以被1-3个L3所取代，L3选自氢、氰基、氨基C^6烷基、氨基酰基、羟基、CV6烷氧基、二((V6烷基)氨基、5-6元杂环基或CV6烷基取代的5-6元杂环基； R1选自苯基，含有1-3个选自O、S、N的5-6元饱和杂环基、5-6元不饱和杂环基、被氧代的饱和或不饱和6元杂环基，8-14元稠杂环基，上述基团被1-3个Y所取代，Y选自卤素原子、羟基、CV4烷基、卤代Cy烷基、羧基C^4烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C^4烷氧基、卤代CV4烧氧基、氣基、CV4烧基氣基、_.((V4烧基)氣基、氛基、硝基、CV4烧基擬基、横酸氣基或Cp4烷基磺酰氨基； R2选自
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体:
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体: 其中，选自
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自:
8.如权利要求1-7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。
9.如权利要求8所述的药物组合物，还含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，选自抗代谢类，生长因子抑制剂类，靶向类，有丝分裂抑制剂类，抗肿瘤激素类，烷化剂类，金属钼类，拓扑异构酶抑制剂，免疫抑制类。
10.如权利要求1-7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由激酶异常激活或紊乱引起的癌症相关疾病或非癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤，肺癌，非小细胞性肺癌，鳞状上皮细胞，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌，乳腺癌，头颈癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，直肠癌，肝癌，肾癌，食管腺癌，食管鳞状细胞癌，实体瘤，非霍奇金淋巴瘤，神经胶质瘤，多形性胶质母细胞瘤，胶质肉瘤，前列腺癌，甲状腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，组织细胞淋巴瘤，神经纤维瘤病，骨癌，皮肤癌，脑癌，结肠癌，睾丸癌，小细胞肺癌，胃肠道间质瘤，前列腺肿瘤，肥大细胞肿瘤，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，胶质瘤，胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，神经母细胞瘤，肉瘤；非癌性疾病，选自皮 肤或前列腺的良性增生。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的取代的咪唑激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、L1和L2如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由b-RAF突变引起的癌症相关或非癌症相关疾病的药物中的应用。
文档编号A61K31/437GK103159735SQ201210470000
公开日2013年6月19日 申请日期2012年11月20日 优先权日2011年12月10日
发明者周岩 申请人:通化四环医药有限公司