专利名称：含水的抗菌体清洁制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗菌活性的个人清洁用液体制剂。
背景技术：
某些类型的表面活性剂有抑制某些由苯酚衍生的抗菌剂的抗菌活性的倾向是已知的。苯酚衍生物抗菌剂的实例包括例如三氯生、苯氧乙醇、氯二甲苯酚、邻苯基苯酚和邻苯基苯酚盐等。非离子和阳离子表面活性剂被认为对抗菌活性有特定的负面影响。据述它们的活性是高度依赖于体系的pH。这类表面活性剂甚至可完全消除抗菌活性。
基于此，许多个人用的含水抗菌液体制剂含有其它类的表面活性剂和配合添加剂以尽量降低对苯酚衍生物抗菌剂的抗菌活性的干扰。但是，这些表面活性剂和配合添加剂仍可使某些苯酚衍生物抗菌剂的活性降低。
另一个问题是阴离子和阳离子表面活性剂对皮肤的作用不如非离子表面活性剂温和和理想。因此，如果经常使用具有所需抗菌活性的常规含水液体清洁制剂有可能引起皮肤刺激，因为为了保持苯酚衍生物抗菌剂的活性而不能使用温和的表面活性剂。
如果含水液体清洁制剂需要一天使用数次或更多，该问题就愈发严重。需经常洗涤的环境有许多，它们包括，但不限于医院、诊所、婴儿和儿童护理中心、医学和生物学实验室、食物提供场所、餐馆和某些工业制造场所。
因此，需要有一种含有苯酚衍生物抗菌剂和温和的表面活性剂体系的含水抗菌液体清洁制剂，所述表面活性剂体系主要包括一种或多种非离子表面活性剂、两性表面活性剂或它们的混合物，所述制剂可提供足够的抗菌活性并且经常使用也不会产生皮肤刺激性。这种需要可扩大为当采用手臂清洗试验时，其抗菌活性应比主要含阴离子和/或阳离子表面活性剂的常规制剂高至少10％并且基本上不产生红斑的制剂。
满足这种需要是十分重要的，因为在医疗和其它环境中需经常清洗手以减少危险病原菌和感染的传播。
发明概述上述问题通过本发明提供的一种含水抗菌液体清洁制剂得以解决，所述制剂包括1)含液态的、以羟基为端基的尿烷聚合物在聚乙二醇中的混合物的聚合物沉积助剂；2)苯酚衍生物抗菌剂；和3)主要含非离子表面活性剂、两性表面活性剂和/或它们的混合物的表面活性剂体系，所述液体清洁制剂的抗菌活性要比不含聚合物沉积助剂的相同制剂高至少10％。该制剂还可进一步包括一种或多种常规的配制成分。
依据本发明，表面活性剂体系主要包含非离子表面活性剂、两性表面活性剂和/或它们的混合物，但也可含少量其它表面活性剂(如阴离子表面活性剂和/或阳离子表面活性剂)，前提是它们的存在不会对制剂的温和性产生明显的反作用。
聚合物沉积助剂是下式的以羟基为端基的尿烷化合物
其中R选自包含1-约20个碳原子的亚烷基或亚链烯基，含约5-约10个碳原子的亚环烷基或亚环烯基，含约6-约10个碳原子的、未取代或被一个或多个低级烷基、低级烷氧基、硝基或氨基或卤原子取代的单核或稠合环的亚芳基；R’是相同的或不同的亚烷基或亚链烯基；其中m是选自使(O-R’)部分的分子量为约40-约6000的整数；并且其中n和n’是从0-约30(包括30)的相同或不同的整数，它们与m相关，以使羟基为端基的尿烷化合物的分子量至多为约200,000。
理想的是，m是选自使(O-R’)部分的分子量为约40-约60的整数。更理想地是，n和n’是从0-约30(包括30)的相同或不同的整数，它们与m相关，以使羟基为端基的尿烷化合物的分子量至多为约1,800。
依据本发明的实施方案，聚合物沉积助剂可以是聚(氧-1,2-乙烷二基)，α-氢-ω-羟基-，与1,1’-亚甲基-二-(4，异氰酸根合环己烷)的聚合物(poly(oxy-1,2-ethanediyl)α-hydro-ω-hydroxy-,polymer with 1,1’-methylene-bis-(4,isocyanatocyclohexane))。理想地是，苯酚衍生物抗菌剂是2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯基醚。一种或多种常规的配制成分选自载体、防腐剂、保湿剂、润肤剂和它们的混合物。
本发明的含水抗菌液体清洁制剂的抗菌活性要比不含聚合物沉积助剂的相同制剂高至少约20％。另一方面，本发明提供了一种比主要含阴离子表面活性剂的常规制剂抗菌活性高至少约10％同时在手臂清洗试验中具有较低皮肤刺激性和较少红斑出现的制剂。另一方面，本发明还提供了与主要含阴离子表面活性剂的常规制剂相比抗菌活性至少高约10％同时经手臂清洗试验测定的红斑发生率至少降低约10％的液体清洁制剂。例如，所述液体清洁制剂与主要含阴离子表面活性剂的常规制剂相比可产生至少高约10％抗菌活性同时经手臂清洗试验红斑发生率至少降低约15％。
附图的简要说明附
图1是用举例的含水抗菌液体清洁制剂进行手臂清洗试验获得的数据图。
附图2表示用所列举的含水抗菌液体清洁制剂进行的手臂清洗试验得到的数据。
附图3是用举例的含水抗菌液体清洁制剂进行手臂清洗试验获得的数据图。
附图4是用举例的含水抗菌液体清洁制剂进行手臂清洗试验获得的数据图。
附图5表示用所列举的含水抗菌液体清洁制剂进行的手臂清洗试验得到的数据。
发明详述本发明包括含水抗菌液体制剂。本发明的含水抗菌液体清洁制剂的一个重要特征是其主要利用非离子和/或两性表面活性剂与苯酚衍生物抗菌剂混合得到液体清洁制剂，所述制剂对皮肤温和并具有令人满意的抗菌活性。虽然在液体清洁制剂中主要使用非离子和两性表面活性剂是理想的，但这些表面活性剂对苯酚衍生物抗菌剂的抗菌活性可能有很强的负面影响。某些这类表面活性剂可从根本上消除抗菌活性。本发明提供了包括苯酚衍生物抗菌剂主要与非离子和/或两性表面活性剂混合的液体清洁制剂，这类制剂具有有效的抗菌水平。当然，应该理解本发明也包括主要含非离子和/或两性表面活性剂，并使用相对较少量的阴离子和/或阳离子表面活性剂平衡的制剂，所述阴离子和/或阳离子表面活性剂的存在不会影响制剂的温和性。
对于本发明的方法而言，清楚用于洗涤的含水抗菌液体清洁制剂与用于清洗、治疗或调节皮肤的乳液组合物之间的区别是重要的。
一般说来，含水抗菌液体清洁制剂是指用于清洗皮肤(如洗手、沐浴或淋浴等)的含清洁剂的抗菌“液体皂”。该类制剂一般与水一起或单独地用于皮肤，使其产生泡沫，然后用水漂洗。这类含清洁剂的液体皂包括Lever2000抗菌液体皂(Lever Brothers)和Dial抗菌液体皂(Dial Corportion)。通常，重复使用这些抗菌液体清洁制剂容易引发红斑和皮肤刺激。
相反，乳液组合物也常用于清洁、治疗和/或调节皮肤。这类乳液组合物是水包油乳液，用于将乳液油相中的某些成分沉积皮肤上。这些水包油乳液常为乳液或洗液等形式。通常认为这类水包油乳液不易引发红斑和皮肤刺激，在某些情况下，它们实际上也用于治疗皮肤刺激。
本发明的含水抗菌液体清洁制剂包括1)含液态的、以羟基为端基的尿烷聚合物在聚乙二醇中的混合物的聚合物沉积助剂；2)苯酚衍生物抗菌剂；和3)主要含非离子表面活性剂、两性表面活性剂和/或它们的混合物的表面活性剂体系，所述液体清洁制剂的抗菌活性要比不含聚合物沉积助剂的相同制剂高至少约10％。本发明的实施方案还可包含一种或多种常规的配制成分，包括，但不限于载体、防腐剂、保湿剂、润肤剂和它们的混合物。
聚合物沉积助剂是下式的以羟基为端基的尿烷化合物
其中R选自包含1-约20个碳原子的亚烷基或亚链烯基，含约5-约10个碳原子的亚环烷基或亚环烯基，含约6-约10个碳原子的、未取代或被一个或多个低级烷基、低级烷氧基、硝基或氨基或卤原子取代的单核或稠合环的亚芳基；R’是相同的或不同的亚烷基或亚链烯基；其中m是选自使(O-R’)部分的分子量为约40-约6000的整数；并且其中n和n’是0-约30(包括30)的相同或不同的整数，它们与m相关，以使羟基为端基的尿烷化合物的分子量至多为约200,000。这类聚合物沉积助剂的实例概括地记载于1991年9月24日授权的Chess等的美国专利5051260；1991年9月3日授权的Chess等的美国专利5045317和1990年11月20日授权的Chess等的美国专利497080；这些文献均被结合到本文中以供参考。
理想的是，m是8并且n和n’的值主要为1-4。m、n和n’值相关以使羟基为端基的尿烷的分子量为约1800也是理想的。
一种聚合物沉积助剂的实例是加利福尼亚州Foster City的Penederm,Inc.制造的Topicare转移化合物PP-15(Polyolprepolymer-15)。Polyolprepolymer-15是一种液态的、以羟基为端基的聚合物在聚乙二醇中的混合物。其CAS名称为聚(氧-1,2-乙烷二基)，α-氢-ω-羟基-，与1,1’-亚甲基-二-(4，异氰酸根合环己烷)的聚合物。CTFA名称为PEG-8/SMDI Copolymer。
聚合物沉积助剂应是水可混溶的或溶于水的。尽管本发明者不应限于特定的操作理论，但聚合物沉积助剂的水混溶性对于本发明的含水抗菌液体清洁制剂的功能性仍是重要的。
表1中列出了Penederm Inc.提供的polyolpreploymer-15(PP-15)的溶解度信息。
表1溶剂 百分溶解度(％w/w
1-PP-15在温度降低时显示出水溶性增加。
2-当将1.0％或更少的PP-15加到甘油中时，在显微镜下观察到细小的滴状物。
苯酚衍生物抗菌剂可选自2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯基醚(也称为三氯生)、3,4,4’-三氯对称二苯脲(也称为三氯卡班)、苯氧乙醇、邻苯基苯酚和邻苯基苯酚盐。当苯酚衍生物抗菌剂是2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯基醚(三氯生)时，本发明的方法具有很好的效果，三氯生可以IrgasanDP300从Giba-Geigy,Greensboro,North Carolina购得。
苯酚衍生物抗菌剂的含量通常为约0.1％-约10％(重量)。理想的是，苯酚衍生物抗菌剂的含量为约0.1％-约3％(重量)。
依据本发明，将至少一种非离子表面活性剂和/或两性表面活性剂与其他成分混合。当然，主要是使用非离子和/或两性表面活性剂体系。表面活性剂/表面活性剂体系应是对皮肤温和、基本上不使皮肤发红和干燥并且对角质层没有破坏性的非离子表面活性剂和/或两性表面活性剂。某些阴离子和/或阳离子表面活性剂也可与非离子和/或两性表面活性剂混合，只要它们不影响所述制剂的温和性就可以。例如，阴离子∶两性表面活性剂的重量比通常为约1∶5～约20∶1。在其它的实施例，该重量比为约1∶2～约5∶1。在另一个实施例中，该重量比为约1∶2～约2∶1。一般说来，表面活性剂的总量可达制剂总重量的约5％～约60％。例如，表面活性剂的总量一般占制剂重量的约5％～30％，理想地是约8％～约25％，更理想地为约10％～约20％。
两性表面活性剂的实例包括，但不限于两性椰子羧基丙酸盐、两性椰子羧基丙酸、两性椰子乙酸盐和两性椰子二乙酸盐。一般说来，市售的这类两性表面活性剂是以与例如，氢氧化物抗衡离子、阴离子硫酸根或者磺酸酯或盐的电中性复合物形式生产和出售的。适宜的市售产品包括，但不限于以下列商品名出售的产品Empigen(Albright& Wilson)；Miranol (Rhone-Poulenc)；Alkateric (alkarilChemicals)；Amphoterge (lonza,Inc.)；Monateric (monaIndustries)；Rewoteric (Rewo Chemical Group)和Schercotic(Scher Chemicals)。
阴离子表面活性剂的实例包括，但不限于乙氧基化的烷基硫酸盐、烷基甘油醚磺酸盐、甲基酰基牛磺酸盐、脂肪酰基甘氨酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、α-磺酸化的脂肪酸，它们的盐和/或酯，烷基乙氧基羧酸盐以及它们的混合物。
表面活性剂体系可由表面活性剂的混合物组成。例如表面活性剂体系可由一种或多种阴离子表面活性剂与非离子表面活性剂和/或甜菜碱表面活性剂组成。各种常用的表面活性剂体系有市售并且为本领域专业人员所公知。
适宜的表面活性剂体系包括Miracare MS-1(从Rhone-Poulenc,Cranbury,New Jersey购得)和Standamox CAW(从Henkel Corp.,Hoboken,New Jersey购得)和它们的混合物。Mircacare MS-1包括PEG80脱水山梨醇月桂酸酯、十三烷基乙氧基醚硫酸钠、PEG150二硬脂酸酯和两性月桂酰基二乙酸盐的水溶液(约60％(重量)的水溶液)。Standamox CAW包括椰油酰胺基丙胺氧化物的水溶液(约70％(重量)的水溶液)。也可考虑使用其它各种温和的表面活性剂和/或表面活性剂体系。
其它适宜的表面活性剂体系可包括的成分是例如椰油基羟基乙磺酸钠、月桂基硫酸钠、硫酸铵、椰油酰胺基丙基甜菜碱、月桂基硫酸铵、PEG80脱水山梨醇月桂酸酯和/或十三烷基乙氧基醚硫酸钠。
可将一种或多种其它的常规配制成分可与聚合物沉积助剂、苯酚衍生物抗菌剂和表面活性剂或表面活性剂体系混合。例如，可将载体、防腐剂、保湿剂、溶剂和润肤剂等与常规配制成分混合。
一般来说，用于本发明制剂的载体是水。载体包括粘度调节剂、增稠剂、着色剂、芳香剂、润肤剂和/或缓冲剂和/或pH调节剂。例如载体添加剂的实例是polyquternium-10，可以Polymer Ucare JR400商品名从Amerchol,Edison,New Jersey购得。
可使用的保湿剂包括，例如甘油。可使用的防腐剂包括，例如DMDM乙内酰脲(可以Glydant XL1000从Fairlawn,New Jersey的Lonza,Inc.购得)。可加到制剂中的防腐增强剂是例如EDTA四钠。
用于实践本发明方法的制剂实例可以源于水相、表面活性剂相、防腐剂相和活性成分相，将它们用常规的搅拌技术混合在一起形成含水抗菌液体清洁制剂。
水相可包括无菌的去离子水，也可包括添加剂，如Ucare JR400。
表面活性剂相含一种或多种非离子或两性表面活性剂或表面活性剂体系。据认为，表面活性剂相可包含少量阳离子或阴离子表面活性剂。表面活性剂相还可包含聚合物沉积助剂。理想地是，表面活性剂相可包含表面活性剂体系，如Miracare MS-l和Standamox CAW等。
防腐剂相可包含甘油和防腐剂以及防腐增强剂，如DMDM乙内酰脲和EDTA四钠等。
活性相包含苯酚衍生物抗菌剂，还可包含附加的非离子表面活性剂和芳香剂。理想地是，活性相包含三氯生作为抗菌剂。非离子表面活性剂可以是多乙氧基醚40、NF(可从ICI Specialty Chemicals,Wilmington Delaware购得商品名为Tween40的产品)。一种芳香剂的实例是Elias香料#16783，可购自Elias Fragrance Company。
通常，将水相加热到约65℃，将表面活性剂相与水相搅拌混合。然后，将防腐剂相在搅拌下加到混合物中，最后加入活性相。一般用柠檬酸将pH调节到6.5-7并将混合物充分搅拌。表2中给出了本发明实施方案的制剂实例。
表2制剂实例
依据本发明，这些含水抗菌液体清洁制剂的抗菌活性要比不含聚合物沉积助剂的系统制剂高至少约10％(如20％或更高)。这些制剂与含阴离子表面活性剂并且不含聚合物沉积助剂的常规制剂或甚至是仅不含聚合物沉积助剂的相同制剂相比抗菌活性高至少约10％同时在手臂清洗试验中具有较低皮肤刺激性和较少红斑出现。理想地是，本发明的液体清洁制剂与含阴离子表面活性剂并且不含聚合物沉积助剂的常规制剂或甚至是仅不含聚合物沉积助剂的相同制剂相比抗菌活性高至少约10％同时经手臂清洗试验测定的红斑发生率至少降低约10％。例如，所述液体清洁制剂与含阴离子表面活性剂并且不含聚合物沉积助剂的常规制剂或甚至是仅不含聚合物沉积助剂的相同制剂相比抗菌活性高约10％同时经手臂清洗试验红斑发生率至少降低约15％。
实施例制剂下列实施例描述了含水抗菌液体清洁制剂。一般说来，成分采用化学名称、CFTA名称或在某些情况下用商品名确定。采用常规混合和/皂制造技术将成分混合。实施例1-5各成分的具体含量如表3所示。
表3百分组成
<p>一般用常规技术将成分混合。在室温将聚合物Ucare JR 400加到去离子水中制备水相。一般说来，应有足够的时间使聚合物Ucare JR400分散(如约10分钟)。然后将水相加热到65℃。
在三个独立的容器中分别预先混合制备表面活性剂相、防腐剂相和活性相。通过混合Miracare MS-1、Standamox CAW和Topicare PP-15制备表面活性剂相。此时，可将其它任选的成分，如Amercil 357加到表面活性剂相中。这样，表面活性剂相含有聚合物转移助剂和表面活性剂。
通过将甘油、DMDM乙内酰脲和DETA四钠混合制备防腐剂相。
通过将三氯生与吐温40和香料混合制备活性相。
待水相达到65℃后，在缓慢搅拌下将表面活性剂相加到水相中。
使合并的水相和表面活性剂相的温度保持在50℃，同时在搅拌下加入防腐剂相。
接下来，使合并的水相、表面活性剂相和防腐剂相的温度保持在40℃，同时在搅拌下加入活性相。
检测混合物的pH，加入少量5％柠檬酸将pH调至6.5-7。将该混合物高速搅拌过夜，在此期间内温度冷却到室温。
抗菌活性测定含水抗菌清洁助剂的抗菌活性。将它们的抗菌作用与对照制剂以及含和不含抗菌成分的常规液体皂进行比较。
用R.O.D.A.C.(平行微生物测定和计数)平皿测定抗菌活性。这些平皿是特别为培养基凸起的表面设计的65×15mm的碟。为使可能会干扰培养皿中的微生物生长的手上残留的化学物质失活，将卵磷脂和多乙氧基醚80加到培养基中。
三种培养基是Trypticase Soy Agar(TSA),MacConkey Agar(MAC)和Sabouraud Dextrose Agar(SDA)。每种培养基均含有0.7g/L卵磷脂和5.0g/L多乙氧基醚80。
用TSA培养基培养拇指上可能存在的革兰氏阳性菌。用MAC培养基培养中指上可能存在的革兰氏阴性菌。用SDA培养基培养手掌上可能存在的酵母菌和霉菌。
方法是1)使靶区与特定的R.O.D.A.C.培养基接触以得到最初的微生物计数；2)把手湿润并清洗1分钟，之后用纸巾擦干；和3)使靶区与特定的R.O.D.A.C.培养基接触以得到清洗后的微生物计数。通过用第1步的计数减去第3步的计数并除以第1步的计数计算微生物减少的百分比。对数个试验者重复进行该过程，计算平均值。
将实施例1和实施例3的液体清洁制剂与下述市售的液体皂一起进行试验Dial抗菌皂、Lever 2000、Operating Room Scrub、含1.25％对-氯代间二甲苯酚(PCMX)的Sanifresh Soap。还对三种非抗菌皂进行了试验，它们是Softsoap、Sanifresh Premium和Eurobath。表4报告了结果。
表4<
用上述的R.O.D.A.C(平行微生物测定和计数)平皿试验(采用同样的数据报告方法)研究将聚合物转移助剂加到包含有可降低抗菌活性的温和表面活性剂的含水抗菌液体清洁制剂中。将实施例1的制剂作为对照。测试的制剂是含1.0％(重量)Topicare转移化合物PP-15的实施例3制剂。表5报告了结果。表5中报告的微生物菌落数减少百分数按照以上描述进行计算，所不同的是将阴性数值定为零进行平均。相对于微生物生长而不是减少的效果不良的制剂而言，其菌落减少的百分比较高。以此方式计算的平均值是与效果良好的产品的保守比较(即，微生物生长有较大程度的降低)。
表5
用R.O.D.A.C(平行微生物测定和计数)平皿试验比较市售的Lever 2000液体抗菌皂与实施例3的制剂的抗菌作用。表6报告的该结果。表6中报告的微生物菌落减少百分数按照以上描述计算，计算平均值时包括了阴性数。
表6
重复损害性贴敷试验进行封闭的重复损害性贴敷试验评价各种液体清洁制剂的皮肤耐受性。试验方法基本上按照Draize,J.H.,Woodward,G.和Calvery,H.D.；局部应用于皮肤和粘膜的物质的刺激性和毒性研究方法，J.Pharmacol.Exptl.Therap.83:377-390,1944；Shelanski,H.A.和Shelanski,M.V.；人类贴敷试验新技术，Proc.Sci.Sect.ToiletGoods Assoc.19:46-49,1953。一般来说，该方法分两个阶段进行。初始/刺激阶段的进行是为测定材料对刚接触皮肤的初始的潜在刺激性。该阶段需24小时应用/检测周期，在三周时间里进行12次。初始/刺激阶段后是两周的休息期。休息期后是一周的需24小时应用/刺激周期的攻击期，进行4个周期。
将实施例1和实施例3的液体清洁制剂与下列市售的液体皂一起进行测试Dial抗菌皂、Lever2000、Operating Room Scrub、含1.25％PCMX的Sanifresh Soap。还对三种非抗菌皂进行了试验，它们是Softsoap、Sanifresh Premium和Eurobath。表7报告了结果。刺激性以经历了可测定的皮肤变化(由受过训练的评价者测定)的参与者百分数表示。反应用如下的1-4级来表征1)无变化；2)轻微红斑；3)中度红斑；4)重度红斑；和4)顽固性红斑。表7报告了结果。栏头“％=2@2周”报告了在两周期间具有2级或轻微红斑反应的测试参与者百分数。栏头“％=2@3周”报告了在三周期间具有2级或轻微红斑反应的测试参与者的百分数。栏头“％=3或更高”报告了在三周期间具有3级或更高级反应的测试参与者的百分数。
表7
在表7中，由于高度的皮肤刺激性，两周后中止了Sani-FreshPremium和Eurobath液体皂的测试。在栏头“％=3或更高”的括弧中报告的这些产品的值是在两周期间(由于这些产品不能进行持续3周的测试)具有3级或更高级反应的测试参与者的百分数。
上述封闭损害性贴敷试验的更详细的反应数据报告于表8中。数据反映了Dial液体抗菌皂、Lever2000液体抗菌皂和实施例3的含1％(重量)聚合物转移助剂的温和制剂的皮肤耐受性。具体地说，数据反映了3周初始刺激阶段和1周攻击阶段期间(有2周的休息期与初始期间隔)的皮肤反应。反应表征为1)无变化；2)轻微红斑；3)中度红斑；4)重度红斑；和4)顽固性红斑。
表8Dial皂 Lever 2000实施例3<
扩大的手臂清洗研究采用手臂清洗试验评价相对于Lever 2000液体抗菌皂的实施例3的含1％(重量)聚合物转移助剂的温和制剂的潜在刺激性。试验技术采用下述Sharko,P.T.；Murahata,R.I.；Leyden,J.J.；和Grove,G.L.，手臂清洗与仪器评价-鉴别个人用清洗产品潜在刺激性的敏感技术；J.Dermal Clinical Eval.Soc.,Volume 2,No.1,19-27页(1991年9月)。
通过测定皮肤的干燥性、角质层屏障功能(TEWL)和红斑评价潜在的皮肤刺激性。用ServoMed Evaporimeter评价皮肤屏障功能。用IBSSkin Surface Hygrometer(市售商品名有Skicon 200)测定皮肤的水含量(即皮肤干燥性)。用Minolta Chroma Meter和CIELAB L*,a*,b*坐标系测定皮肤颜色。同时通过专家和自我评价对测试者评分以评价潜在的刺激性。
将各种制剂应用于一只手臂的腹侧测定刺激性。在使用的5天里，每天应用4次。通过比较14名测试者的一侧对照部位进行制剂间的成对统计学分析。结果报告于附图1-5。在附图1-5中，实施例3的含1％(重量)聚合物转移助剂的温和制剂用代码(600/3)区分，Lever2000液体抗菌皂用代码(400/3)区分。
附图1是用专家测定的平均干燥性评分对清洗周期次数作的图。附图2表示在研究之前和应用制剂5天后用ServoMed Evaporimeter测定的皮肤水含量的丧失。附图3是用专家测定的平均红斑评分对清洗周期次数作的图。附图4是与其它制剂相比更喜欢其中一种的测试者数对清洗周期次数作的图。附图5表示在研究周期和应用制剂后5天用Minolta Chroma Meter测定的皮肤红斑值(即，CIELAB系统的a*坐标)的降低。
从表5和7报告的数据可以看出，本发明提供了一种增强常规抗菌皂制剂、如Dial抗菌液体皂和Lever2000液体皂制剂的抗菌活性的方法。采用本发明的方法可使微生物菌落数减少的百分数提高10％或更多。例如提高20％。在某些情况下，提高可达40％或者甚至60％或更高。
表4、5和6的数据表明本发明提供了一种具有可接受水平抗菌活性的温和的液体清洁制剂。如果不加入聚合物转移助剂，该温和的液体清洁制剂具有较低的抗菌活性。事实上，表4的数据显示出不含聚合物转移化合物的制剂具有基本上测量不到的抗菌活性。
表7和8的数据以及附图1-5表明了含水抗菌液体清洁制剂的温和性。在重复损害贴敷试验和手臂清洗试验中，本发明制剂产生的刺激性都非常低。
虽然本发明采用某些实施方案进行描述，但应该清楚本发明的主题并不应受到这些具体实施方案的限制。相反，本发明的主题应包括所有在本发明精神和范围内的各种变化、修饰和等同替换。
权利要求
1.一种含水抗菌液体清洁制剂，包括含由液态的、羟基为端基的尿烷聚合物在聚乙二醇中的混合物组成的聚合物沉积助剂；苯酚衍生物抗菌剂；和主要含有非离子表面活性剂、两性表面活性剂和/或它们的混合物的表面活性剂体系，如此得到的液体清洁制剂的抗菌活性要比不含聚合物沉积助剂的相同制剂高至少约10％。
2.权利要求1的液体清洁制剂，其中的聚合物沉积助剂是下式的以羟基为端基的尿烷化合物
其中R选自包含1-约20个碳原子的亚烷基或亚链烯基，含约5-约10个碳原子的亚环烷基或亚环烯基，含约6-约10个碳原子的、未取代或被一个或多个低级烷基、低级烷氧基、硝基或氨基或卤原子取代的单核或稠合环的亚芳基；其中R’是相同的或不同的亚烷基或亚链烯基；其中m是选自使(O-R’)部分的分子量为约40-约6000的整数；其中n和n’是从0-约30(包括30)的相同或不同的整数，它们与m相关，以使羟基为端基的尿烷化合物的分子量至多为约200,000。
3.权利要求2的液体清洁制剂，其中m是选自可使(O-R’)部分的分子量为约40-约60的整数。
4.权利要求2的液体清洁制剂，n和n’是0-约30的相同或不同的整数，与m相关以提供分子量至高为约1,800的以羟基为端基的尿烷化合物。
5.权利要求1的液体清洁制剂，其中的聚合物沉积助剂是聚(氧-1,2-乙烷二基)，α-氢-ω-羟基-，与1,1’-亚甲基-二-(4，异氰酸根合环己烷)的聚合物。
6.权利要求1的液体清洁制剂，其中的苯酚衍生物抗菌剂是2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯基醚。
7.权利要求1的液体清洁制剂，还包括至少一种常规配制成分。
8.权利要求7的液体清洁制剂，其中的至少一种常规配制成分选自载体、防腐剂、保湿剂、润肤剂和它们的混合物。
9.权利要求1的液体清洁制剂，其中，制剂的抗菌活性比主要含阴离子或阳离子表面活性剂或它们的混合物但缺乏聚合物沉积助剂的类似制剂要高至少约10％。
10.权利要求1的液体清洁制剂，其中制剂的抗菌活性比主要含阴离子或阳离子表面活性剂或它们的混合物但缺乏聚合物沉积助剂的类似制剂要高至少约10％并且经手臂清洗试验测定的皮肤刺激性较低。
11.权利要求1的液体清洁制剂，其中制剂的抗菌活性比主要含阴离子或阳离子表面活性剂或它们的混合物但缺乏聚合物沉积助剂的类似制剂要高至少约10％并且经手臂清洗试验测定的皮肤刺激性要低至少约10％。
12.一种含水抗菌液体清洁制剂，包括含由液态的、羟基为端基的尿烷的聚合物在聚乙二醇中的混合物组成的聚合物沉积助剂；苯酚衍生物抗菌剂；和主要含有非离子表面活性剂、两性表面活性剂和/或它们的混合物的表面活性剂体系，如此得到的液体清洁制剂的抗菌活性要比主要含阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或它们的混合物但不含聚合物沉积助剂的制剂高至少10％并且经手臂清洗试验测定的皮肤刺激性较低。
13.权利要求12的液体清洁制剂，其中的聚合物沉积助剂是下式的以羟基为端基的尿烷化合物
其中R选自包含1-约20个碳原子的亚烷基或亚链烯基，含约5-约10个碳原子的亚环烷基或亚环烯基，含约6-约10个碳原子的、未取代或被一个或多个低级烷基、低级烷氧基、硝基或氨基或卤原子取代的单核或稠合环的亚芳基；其中R’是相同的或不同的亚烷基或亚链烯基；其中m是选自使(O-R’)部分的分子量为约40-约6000的整数；其中n和n’是从0-约30(包括30)的相同或不同的整数，它们与m相关，以使羟基为端基的尿烷化合物的分子量至多为约200,000。
14.权利要求13的液体清洁制剂，其中m是选自可使(O-R’)部分的分子量为约40-约60的整数。
15.权利要求13的液体清洁制剂，其中n和n’是0-约30的相同或不同的整数，与m相关以提供分子量至高为约1,800的以羟基为端基的尿烷。
16.权利要求12的液体清洁制剂，其中的聚合物沉积助剂是聚(氧-1,2-乙烷二基)，α-氢-ω-羟基-，与1,1’-亚甲基-二-(4，异氰酸根合环己烷)的聚合物。
17.权利要求12的液体清洁制剂，其中的苯酚衍生物抗菌剂是2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯基醚。
18.权利要求12的液体清洁制剂，还包括至少一种常规配制成分。
19.权利要求12的液体清洁制剂，其中的至少一种常规配制成分选自载体、防腐剂、保湿剂、润肤剂和它们的混合物。
全文摘要
一种含水抗菌液体清洁制剂,所述制剂包括:1)含液态的、以羟基为端基的尿烷聚合物在聚乙二醇中的混合物的聚合物沉积助剂;2)苯酚衍生物抗菌剂;和3)主要含非离子表面活性剂、两性表面活性剂或它们的混合物的表面活性剂体系,所述液体清洁制剂的抗菌活性要比不含聚合物沉积助剂的相同制剂高至少约10%。
文档编号A61K8/72GK1233948SQ97198959
公开日1999年11月3日 申请日期1997年9月30日 优先权日1996年10月22日
发明者R·L·施克, 小C·R·维勒 申请人:金伯利-克拉克环球有限公司