专利名称：作为蛋白激酶抑制剂的芳杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物领域并且具体涉及用于治疗癌症的化合物、组合物及其用途和使 用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以作为蛋白激酶抑制剂的芳杂环化合物。
背景技术：
蛋白激酶代表了一大类在对细胞功能保持控制和各种细胞病变的调控中起重要 作用的蛋白质。蛋白酪氨酸激酶可以归类于生长因子受体(如VEGFR、EGFR、PDGFR、FGFR 和erbB2)或非受体(如c-Src和bcr_abl)激酶。受体类型的酪氨酸激酶又可分为20种 不同的亚科；而非受体类型的酪氨酸激酶有很多种亚科。受体酪氨酸激酶是一大类酵素，能 使生长因子跨越细胞膜保持细胞外结合区域，跨膜区和细胞内部分作为具有激酶的功能， 磷酸化作用于一个具体蛋白酪氨酸残基，从而影响细胞增殖。变体的或不恰当的蛋白激酶 活性能导致病情的恶化。所述激酶部分列表包括abl、AATK, ALK、Akt、axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk, Btk、 csk、c-kit、c-Met, c_src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、 CDK10、cRafl、CSF1R、CSK、DDRl、DDR2、EPHA、EPHB, EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk, Fak、 fes、FER、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk, Fyn、GSG2、GSK、Hck、 ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak, KSRl、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、 MERTK, MLTK, MST1R、MUSK、NPRl、NTRK, MEK, PLK4、PTK, p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、RET、RORl、R0R2、RYK, ros、Ron、SGK493、SRC、SRMS, STYKl、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、 TYR03、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。抑制所述激酶已成为重要的治疗目标。已知某些疾 病涉及失控的血管生成，例如眼新血管形成，视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)，与年龄 有关的黄斑变性，牛皮癣，成血管细胞瘤，血管瘤，动脉硬化，炎性疾病，例如类风湿性或风 湿性炎性疾病，特别是关节炎(类风湿性关节炎)，或者其它慢性炎症，例如慢性哮喘，动脉 或移植后动脉粥样硬化，子宫内膜异位和增生性疾病，例如通常所说的实体肿瘤和液体肿 瘤(例如白血病)。血管生成是一般生理过程的重要组成部分，如胚胎的形成和创伤的愈合，但是变 体的血管生成会导致病理机能紊乱，更甚者会导致肿瘤生长。VEGF-A(血管内皮生长因子 A)是促进肿瘤新血管形成(血管发生)的关键因子。VEGF通过两个具有高亲和力受体像 fms酪氨酸激酶受体，Flt-Ι，和含激酶插入领域的受体，KDR的信号响应来诱导内皮细胞增 殖及转移。这些信号响应都主要取决于受体的二聚作用和内在受体酪氨酸激酶(RTK)的激 活作用。结合的VEGF作为二聚二硫化物刺激受体的二聚作用和RTK领域的激活作用。激 酶活性自磷酸化作用于细胞质受体的酪氨酸残基，可作为分子级联信号传播的结合位点。VEGF信号破裂是治疗癌症中非常吸引人的目标，因为血管生成是所有的固体肿 瘤生长和成熟的内皮组织保持相对静止的必要条件。很多实验方法用来检验抑制VEGF信 号，包括使用中和抗体受体拮抗剂，小分子拮抗剂，反义结构和显性负相策略(“Molecular basis for Sunitinib efficacy and future clinicaldevelopment. “ Nature ReviewDrug Discovery,2007,6,734 ； “ Angiogenesis :anorganizing principle for drug discovery ？ " Nature Review Drug Discovery,2007,6,273.)。肝细胞生长因子(HGF)，即分散因子，是一个多功能生长因子，可以通过有丝分裂 和细胞运动增强转化和肿瘤发展。为了产生细胞效应，HGF必须结合他的受体，c-Met，受 体酪氨酸激酶。c-Met对不同类型人类肿瘤的重要百分比过表达，还经常放大原发性肿瘤 和新陈代谢之间的转换。c-Met也牵涉动脉粥样硬化和肺纤维化(“Molecular cancer therapy :can our expectation beMET. 〃 Euro· J· Cancer，2008，44，641—651)。癌细胞侵袭 性生长彻底增强了肿瘤-间质的相互作用，包括HGF/c-Met (HGF受体)途径。HGF与c-Met 的结合导致受体磷酸化作用和Ras/促细胞分裂活化蛋白激酶(MAPK)信号响应途径的激活 作用，从而加强不利的癌细胞行为。此外，HGF/c-Met途径的刺激作用能导致VEGF表达的 诱导作用，而且能对血管生成的活性起直接作用(〃 FromTpr-Met to Met, tumorigenesis and tubes. " Oncogene. 2007,26,1276 ； " Targetingthe c-Met Signaling Pathway in Cancer. " Clin. Cancer Res. 2006,12,3657 ； " Drugdevelopment of MET inhibitors targeting oncogene addiction and expedience. " Nature Review Drug Discovery, 2008,7,504.)。胰岛素样生长因子1受体(IGFRlR)是整个薄膜酪氨酸激酶受体以较高的亲和力 结合胰岛素样生长因子(IGF)。IGFlR在细胞转移和人类癌症中扮演了一个关键性的角 色。他在大多数恶性组织中有很强的过表达，这些恶性组织，作为抗细胞凋亡作用试剂，通 过PII和p53途径来提高细胞的存活率而起作用。IGFlR已经与各种各样的疾病状态有 着关联，如乳腺癌和卵巢癌，转移的色素层黑素瘤，黄斑变性，宫内胎儿生长迟缓和出生后 发育缓慢，以及其他(“IGFlR signalling and its inhibition." Endocrine-Related Cancer. 2006, 13, S33-S43 ; " The new kid on the block (ade) of the IGF-I receptor. " Cancer Cell,2004，5，201.)。以VEGF/VEGFR，HGF/c-Met和/或IGF/IGF1R信号响应为目标的抗肿瘤途径可防 止肿瘤细胞克服VEGFR，HGFR或IGFlR的单独抑制作用的能力，并代表改善的癌症治疗方 法。本发明描述了一些小分子，这些小分子能有效抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，如VEGF受 体KDR，HGF受体c-Met，或IGF受体IGF1R，以及其他。发明的简要说明本发明涉及到新的芳杂环化合物和治疗细胞增殖性疾病的方法。本发明的化合物 对蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物具有多重的抑制剂 功能，可以抑制像VEGF，HGF或IGF受体信号响应。相应地，本发明还提供了一种新的蛋白 酪氨酸激酶受体信号响应的抑制剂，如VEGF受体信号响应，HGF受体信号响应，或IGF受体 信号响应，包括VEGF受体KDR，HGF受体c-Met，或胰岛素样生长因子I(IGFl)受体IGF1R。特别地，本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效地作为 c-Met, KDR，或 IGFlR 的抑制剂。一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物
权利要求
1. 一种如式I所示的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3独立地选自Η、ρ、α、ΒΓ、-εΝ、(ν3脂肪族、CV3 烷氧基或C1I卤代烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自以下的子结构式
4.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自以下的子结构式
5.根据权利要求1所述的化合物，其中( 选自以下的子结构式
6.根据权利要求1所述的化合物，其中&选自O或NR5。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中式(IIa)中的Z是-NHC(= 0)-，式(IIb)中的 Z1是NH ；式⑴中的X” U1和R3共同所定义的子结构选自以下的结构式
8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，其中R1 选自-OC ( = 0) OR5、-NR5C ( = 0) NR5R5a、R5S ( = 0)-烷基、R5R5aN-C ( = 0)-烷基、R5S (=0)-烷氧基、R5R5aN-C( = 0)-烷氧基、羟基取代的Cp6氨基烷氧基、氨基取代的Cp6卤代烷 氧基、羟基取代的Cp6卤代烷氧基、C4,杂环基(氨基CV6烷氧基)、(^1(|杂芳基(羟基烷氧 基)、羟基取代的环丙基CV6烷氧基、R5S ( = 0)20-取代的环丙基Cp6烷氧基、C5_12稠合双环 基、C5_12稠合杂双环基、C5_12稠合双环基Cp6脂肪族、C5_12稠合杂双环基Cp6脂肪族、c5_12稠 合双环基氧基、c5_12稠合杂双环基氧基、c5_12稠合双环基氨基、c5_12稠合杂双环基氨基、c5_12 稠合双环基氧基Cp6烷氧基、C5_12稠合杂双环基氧基CV6烷氧基、c5_12稠合双环基-c(= o)-、c5_12稠合双环基-c( = o)o-、c5_12稠合杂双环基-c( = o)-、c5_12稠合杂双环基-c(= 0)0-、c5_12稠合双环基氨基-c( = ο)-、c5_12稠合杂双环基氨基-c( = 0)-、c5_12稠合双环 基-c( = o)NR5-、C5_12稠合杂双环基-c( = O)NR5-、C5_12螺双环基、C5_12螺杂双环基、C5_12螺 双环基CV6脂肪族、c5_12螺杂双环基Ch6脂肪族、c5_12螺杂双环基氧基CV6烷氧基、c5_12螺杂 双环基氨基Cp6烷氧基、c5_12螺双环基-c( = ο)-、c5_12螺双环基-c( = 0)0-、c5_12螺杂双 环基-c( = ο)-、c5_12螺杂双环基-c( = 0)0-、c5_12螺双环基氨基-c( = 0)-、c5_12螺杂双 环基氨基-C ( = 0) -、C5_12螺双环基-C ( = 0) NR5-或C5_12螺杂双环基-C ( = 0) NR5-；和R2选自氢、卤素、氰基、R5aR5N-C1^6烷氧基、任选取代的Ch6烷氧基、CV6羟基烷氧基、CV6 氨基烷氧基、C1^6羟基取代的氨基烷氧基、C1^6商代烷氧基、C1^6烷氨基Ch6烷氧基、Ch6烷氧 基Cp6烷氧基、C4,杂环基氧基Ch6烷氧基、C5_12稠合双环基、C5_12稠合双环基Ch6脂肪族、 c5_12稠合杂双环基Ch6脂肪族、c5_12稠合双环基氧基、c5_12稠合双环基氨基、c5_12稠合双环基 氧基Cp6烷氧基、C5_12稠合双环基氨基CV6烷氧基、c5_12稠合双环基-c( = o)-、c5_12稠合双 环基-C ( = 0) 0-、C5_12稠合杂双环基-C ( = 0) -、C5_12稠合杂双环基-C ( = 0) 0-、c5_12稠合 双环基氨基-C( = 0)-、C5_12稠合杂双环基氨基-c( = 0)_、C5_12稠合双环基-c( = 0)NR5-、 c5_12稠合杂双环基-C( = 0)NR5-、C5_12螺双环基、C5_12螺双环基氧基、C5_12螺双环基氨基、 c5_12螺双环基氧基Ch6烷氧基、C5_12螺双环基氨基Ch6烷氧基、c5_12稠合杂双环基、c5_12稠合 杂双环基氧基、c5_12稠合杂双环基氨基、c5_12稠合杂双环基氧基CV6烷氧基、c5_12稠合杂双 环基氨基CV6烷氧基、c5_12螺杂双环基、c5_12螺双环基Ch6脂肪族、c5_12螺杂双环基CV6脂肪 族、C5_12螺杂双环基氧基Ch6烷氧基、C5_12螺杂双环基氨基CV6烷氧基、c5_12螺双环基-c(= 0) -、C5_12 螺双环基-C ( = 0) 0-、C5_12 螺杂双环基-C ( = 0) -、C5_12 螺杂双环基-C ( = 0) 0-、 C5_12螺双环基氨基-c( = ο)-、c5_12螺杂双环基氨基-c( = 0)-、c5_12螺双环基-c( = 0) NR5"和C5_12螺杂双环基-c( = 0)NR5-、C6_10芳基、C1,杂芳基、C6,芳基C1^脂肪族或C1^ 杂芳基Ch6脂肪族。
9.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，其中R1选自以下的结构式
10.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)中的&、仏和R3共同所定义的子结构选 自以下的结构式
11.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构
12.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构
13. —种如式(IV)所示的化合物
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R3选自H、F、Cl、Br、-CH3脂肪族、Ch烧 氧基或Cu卤代烷基。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中式(IV)中的^Cymv4和Z共同所定义的子结构选自以下结构式
16.根据权利要求13所述的化合物，其中( 选自以下的结构式
17.根据权利要求13所述的化合物，其中&选自O或NR5。
18.根据权利要求13所述的化合物，其中Z代表-NHC( = 0)-。
19.根据权利要求13所述的化合物，其中XpZd1和R3共同所定义的子结构选自以下 结构式
20.根据权利要求13-19任意一项所述的化合物，其中R1选自以下的结构式
21.根据权利要求13所述的化合物，其中式(IV)中Xp 2、仏和R3共同所定义的子结 构选自以下的结构式
22.根据权利要求13所述的化合物，包含以下其中之一的结构
23. —种如式(V)所示的化合物
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R3选自H、F、Cl、Br、_CN、C1^3脂肪族、C1^3烷 氧基或Cu卤代烷基。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中式(V)中的ZpZyA、)^和V共同所定义的 子结构选自以下结构式其中Ar代表取代或非取代的芳基或杂芳基；和s是0或1。
26.根据权利要求23所述的化合物，其中( 选自以下的结构式
27.根据权利要求23所述的化合物，其中&选自O或NR5。
28.根据权利要求23所述的化合物，其中X1,U1和R3共同所定义的子结构选自以下结
29.根据权利要求Μ18任意一项所述的化合物，其中R1选自以下的结构式
30.根据权利要求23所述的化合物，其中式(V)中的&、仏和R3共同所定义的子结构选自以下的结构式
31.根据权利要求23所述的化合物，包含以下其中之一的结构
32.—种药物组合物，包含根据权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的载体、 赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物、或它们的组合。
33.一种药物组合物，包含根据权利要求13所述的化合物，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物、或它们的组合。
34.一种药物组合物，包含根据权利要求23所述的化合物，及其药学上可接受的载体、 赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物、或它们的组合。
35.根据权利要求32-34任意一项所述的药物组合物，其更进一步地包含附加治疗剂， 这些附加治疗剂选自化学治疗药物、抗增殖剂、用于治疗动脉粥样硬化的药物、用于治疗肺 纤维化的药物、或它们的组合。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是阿霉素 (Adriamycin) > 雷怕霉素(Rapamycin)、TemsiroIimus、依维莫司(Everolimus) > Ixabepilone,吉西他滨(Gemcitabin)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、地塞米松 (Dexamethasone)、依托泊苷(Etoposide)、氟尿嘧啶(FluorouraciL)、甲磺酸伊马替 尼(Imatinib mesylate)、达沙替尼(Dasatinib)、尼罗替尼(Nilotinib)、埃罗替尼 (Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、易瑞沙(Iressa)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼 (Sunitinib)、干扰素(Interferon)、卡钼(Carboplatin)、托泊替康(Topotecan)、紫杉醇、 长春碱、长春新碱、替莫唑胺(Temozolomide)、托西莫单抗(Tositumomab)、Trabedectin, 阿瓦斯丁(Bevacizumab)、赫赛汀(Trastuzumab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、帕尼单抗 (Panitumumab)、或它们的组合。
37.一种使用权利要求1所述的化合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性 疾病的药品的用途。
38.一种使用权利要求13所述的化合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖 性疾病的药品的用途。
39.一种使用权利要求23所述的化合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖 性疾病的药品的用途。
40.根据权利要求37-39任意一项所述的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌。
41.根据权利要求37-39任意一项所述的用途，其中所述的增殖性疾病是结肠癌、胃腺 癌、膀胱癌、乳癌、肾癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、脑瘤、颈癌、前列腺癌、胰腺癌、CNS(中枢神经 系统)的癌症、恶性胶质瘤、或骨髓增生病。
42.根据权利要求37-39任意一项所述的用途，其中所述的增殖性疾病是动脉粥样硬 化或肺纤维化。
43.一种使用权利要求32-34任意一项所述的药物组合物来制备用于防护、处理、治疗 或减轻患者增殖性疾病的药品的用途。
44.根据权利要求43所述的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌。
45.根据权利要求43所述的用途，其中所述的增殖性疾病是结肠癌、胃腺癌、膀胱癌、 乳癌、肾癌、肝癌、肺癌、甲状腺癌、脑瘤、颈癌、前列腺癌、胰腺癌、CNS (中枢神经系统)的癌 症、恶性胶质瘤、或骨髓增生病。
46.根据权利要求43所述的用途，其中所述的增殖性疾病是动脉粥样硬化或肺纤维化。
47.一种使用权利要求1所述的化合物来制备用于在生物标本内抑制或调整蛋白激酶 活性的方法，所述方法包含使用权利要求1所述的化合物与所述的生物标本接触。
48.一种使用权利要求13所述的化合物来制备用于在生物标本内抑制或调整蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用权利要求13所述的化合物与所述的生物标本接触。
49.一种使用权利要求23所述的化合物来制备用于在生物标本内抑制或调整蛋白激 酶活性的方法，所述方法包含使用权利要求23所述的化合物与所述的生物标本接触。
50.根据权利要求47-49任意一项所述的方法，其中蛋白激酶是酪氨酸激酶受体。
51.根据权利要求50所述的方法，其中酪氨酸激酶受体是KDR、c-Met或IGF1R。
52.一种使用权利要求32-34任意一项所述的药物组合物来制备用于在生物标本内抑 制或调整蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用权利要求32-34任意一项所述的药物组 合物与所述的生物标本接触。
53.根据权利要求52所述的方法，其中蛋白激酶是酪氨酸激酶受体。
54.根据权利要求53所述的方法，其中酪氨酸激酶受体是KDR、c-Met或IGF1R。
全文摘要
本发明提供一些芳杂环化合物、盐及其它们在药学上可接受的形式，用于调节蛋白酪氨酸激酶的活性和细胞间或细胞内的信号响应。本发明也是关于药学上可接受的包含本发明的化合物的组合物和使用所述组合物治疗哺乳动物高增殖性病症的方法，尤其是人类高增殖性病症的方法。
文档编号C07D519/00GK102086211SQ201010589909
公开日2011年6月8日 申请日期2010年12月7日 优先权日2009年12月8日
发明者习宁 申请人:习宁, 深圳市东阳光实业发展有限公司