制备一种A_2A型腺苷受体激动剂及其多晶形物的方法

专利名称：制备一种A_2A型腺苷受体激动剂及其多晶形物的方法
技术领域：
本发明涉及一种大规模制备A2a型腺苷受体激动剂的方法，同时也涉及该化合物的多晶形物，以及分离一具体多晶形物的方法。
背景技术：
腺苷是一种天然存在的核苷。核苷是通过与称为Ai、A2A、A2B和A3的一族腺苷受体相互作用发挥其生物效应，所有这些受体调节着重要生理过程。腺苷的生物效应之一是扩张冠状血管作用，而这种结果是通过与A2a型腺苷受体的相互作用产生的。已经发现腺苷的这种作用可以用来作为心脏成像的辅助，其中，在给予显像剂(例如铊201)之前，冠状动脉被扩张，并因此通过观察由此产生的图像，可以确定是否存在冠状动脉疾病。这种技术的优点在于它避免使用了通过在踏车上运动来促使心脏血管舒张的更传统的方法，这种传统方法显然对于患有心脏疾病的患者是不希望的。然而，腺苷的给药有许多缺点人类的腺苷的半衰期非常短(< 10s)，并且，其具有所有与Ap A2A、A2b、和A3受体激动有关的影响。因而，使用选择性的腺苷A2a受体激动剂可提供能引起心脏血管舒张的一个更好的方法，尤其是具有更长的半衰期并且几乎没有副作用。美国专利第6，403，567号披露了一类具有这些所希望的性能的化合物，且其全部内容结合于此供参考。特别是在该专利中披露的一种化合物(1-{9[(4S，2R，3R，5R)_3， 4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺，已经显示出是一种具有高度选择性的腺苷A2a受体激动剂，并且作为用于心脏影像的心脏血管舒张剂目前正在经历临床实验。有了对这个化合物以及类似化合物的高度关注，人们很希望找到新的合成方法， 来提供一种用于高产量和高纯度地制备大量该物质的便利方法。披露该受关注化合物的专利(美国专利第6，403，567号)提出了用于制备该化合物的几种方法。然而，虽然这些方法仅适合于小规模的合成，但是该专利中披露的所有合成方法都采用保护基，而这对于大规模合成是不希望的。另外发现所希望的产品(即1-{9[45，2札31 ，5幻-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基}-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺)能够至少以三种不同的晶体形式存在，其中最稳定的是一水合物。这种一水合物在相对湿度应力状态下是稳定的， 直至达到其熔点。因此，希望在新的合成中制备的最终产品为稳定的一水合物。

发明内容
因此，本发明的目标之一是提供简便的合成，用于大规模制备(1- {9- [4S, 2R，3R， 5R] -3,4- 二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤_2_基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺及其多晶形物，优选其一水合物。因此，在第一方面，本发明涉及化学式I的化合物的制备
权利要求
1. 一种合成(l-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4- 二羟基 _5_(羟甲基)氧杂环
2.根据权利要求1所述的方法，其中，(l-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的终产物作为纯的一水合物通过以下步骤被分离(a)将权利要求1所述的产物溶于一种溶剂中，(b)加入纯水，(c)过滤由此形成的浆体，(d)用水洗涤过滤器中的内容物，接着用乙醇洗涤，以及(e)在不超过40°C的温度下，干燥保持在真空下的所述固体。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤(a)中使用的所述溶剂为二甲基亚砜。
4.一种合成式的化合物
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述溶剂是乙醇。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述反应在80°C的温度下发生。
7.根据权利要求4所述的方法，其中，使用5-10倍摩尔过量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯与式(2)化合物反应。
全文摘要
本发明披露了一种适合于大规模制备A2A-腺苷受体激动剂的方法，并且还涉及该化合物的多晶形物的制备方法，以及涉及分离一种特定的多晶形物的方法。
文档编号C07H19/167GK102260311SQ20111012654
公开日2011年11月30日 申请日期2007年2月2日 优先权日2006年2月3日
发明者埃尔法蒂赫·埃尔扎因, 杰夫·扎布沃茨基 申请人:吉利德帕洛阿尔托股份有限公司