c的诱饵受体分子处理或模拟处理后血清IgE水平 的曲线图。测量是对第40日（第一剂处理24小时之前）及第85天实验结束时采取的样 品进彳丁的。
[0060] 图28是显示野生型（Balb/c)小鼠中在用屋尘螨（HDM)攻毒、并用同种型对照、抗 IL-4R抗体或IL-13Ra2-Fc的诱饵受体分子处理、或模拟处理后血清IgE水平的曲线图。
[0061] 图29是显示人源化的IL-4/IL-4R的小鼠在HDM攻毒和标示的处理之后肺中胶原 含量（以yg/叶计）的曲线图。
[0062] 图30是显示野生型小鼠在HDM攻毒和标示的处理之后肺中胶原含量（以yg/叶 计）的曲线图。
[0063] 图31A是显示人源化的IL-4/IL-4R的小鼠中在HDM攻毒和标明的处理之后嗜酸 性粒细胞和嗜中性粒细胞的水平的曲线图，图31B是显示人源化的IL-4/IL-4R的小鼠中在 HDM攻毒和标示的处理之后驻留树突状细胞和炎性树突状细胞的水平的曲线图。
[0064] 详述
[0065] 在本发明进行了说明，但是应当理解，本发明不限于特定方法和实验条件的描述， 因为这些方法和条件可以变化。也应当理解，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的 目的，而不旨在进行限制，因为本发明的范围将由所附的权利要求书来限定。
[0066] 除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属的技术领域 中的普通技术人员的普遍理解相同。
[0067] 如本文所用的，在提到某个特定列举的数值时，使用术语"约"，表示该值可以从所 引用的数值偏差不超过1 %。例如，如本文所用，表述"约1〇〇"包括99和101以及二者之 间的所有值（例如，99. 1，99.2,99.3,99.4等）。
[0068] 如本文所用的，术语"治疗"、"处理"、或类似表述，是指暂时或永久地减轻所指明 的疾病或病症的症状，消除症状的原因，或者防止或减缓症状的出现。
[0069] 下面描述优选的方法和材料，但任何类似或等同于本文描述的方法和材料者均可 以用于本发明的实践中。本文提及的所有出版物通过引用整体并入本文。
[0070] 减少哮喘加重的发生率的方法
[0071] 本发明包括用于在有此需要的受试者中降低哮喘加重的发生率的方法，包括向受 试者施用包含白介素4受体（IL-4R)拮抗剂的药物组合物。如本文所使用的，表述"哮喘 加重"是指哮喘的一种或多种症状或征象的严重程度和/或频率和/或持续时间的增加。 "哮喘加重"还包括受试者呼吸健康的任何如下所述的恶化：该恶化需要对哮喘的治疗干 预（例如类固醇治疗、吸入皮质类固醇治疗、住院治疗等）或可通过对哮喘的治疗干预来治 疗。根据本发明的某些实施方案，哮喘加重定义为以下一种或多种：(a)连续两天早间峰值 呼气流速（"AM PEF"，如本文中他处定义）从基线减少30%或更多；(b)连续两天在24小 时期间内六次或更多次额外的沙丁胺醇或左沙丁胺醇缓解喷雾（与基线相比）；和（c)哮 喘恶化（例如，由医师或其他医疗从业者确定的），需要下述中的至少一项：（i)全身（口 服和/或肠胃外）类固醇治疗，或者（ii)增加吸入皮质类固醇到基线水平的至少4倍，或 (iii)住院治疗。
[0072] 在某些情况下，哮喘加重可以归类为"重度哮喘加重"。重度哮喘加重是指这样的 事件，其需要以事件发生前采用剂量的四倍以上的全身皮质类固醇或吸入皮质类固醇处理 的形式立即干预。因此，一般性的表述"哮喘加重"包括和涵盖的更具体的子类别"重度哮 喘加重"。相应地，本发明包括在有需要的患者中降低重度哮喘加重的发生率的方法。
[0073] 哮喘加重的"发生率降低"是指，接受了本发明的药物组合物的受试者在治疗后经 历的哮喘加重较治疗前更少（即，加重减少至少一次），或在开始用本发明的药物组合物治 疗后，至少4周（例如，4周，6周，8周，12周，14周，或更多周）不经历哮P而加重。或者，哮P而 加重的"发生率降低"意味着在本发明的药物组合物施用之后，受试者经历哮喘加重的可能 性相比没有接受本发明的药物组合物的受试者降低了至少10% (例如，10%，15%，20%， 25%，30%，35%，40%，45%，50%，或更多）。
[0074] 改善哮喘相关参数的方法
[0075] 本发明还包括在有此需要的受试者中改善一种或多种哮喘相关参数的方法，其中 所述方法包括对受试者给予包含白介素4受体（IL-4R)拮抗剂的药物组合物。为本发明的 目的，哮喘加重的发生率的降低（如上所述）可与一种或多种哮喘相关参数的改善相关联； 然而，这样的相关性不一定在所有情况下观察到。
[0076] "哮喘相关参数"的实例包括：（a) 1秒用力呼气容积（FEV1);(二）峰值呼气流速 (PEF)，包括早间PEF(AM PEF)和晚间PEF(PM PEF) ;(c)吸入支气管扩张剂，如沙丁胺醇或 左沙丁胺醇，的使用；（四）5项目哮喘控制问卷（ACQ5)评分；（四）夜间苏醒；（五）22项 目鼻窦-鼻腔结果测试（SN0T-22)评分。"哮喘相关参数的改善"意指FEV1、AM PEF或PM PEF中的一个或多个自基线的增加，和/或每日沙丁胺醇/左沙丁胺醇使用、ACQ5评分、平 均夜间苏醒或SN0T-22的分数中的一个或多个自基线的降低。如本文所使用的，术语"基 线"，就哮喘相关参数而言，意指患者在施用本发明的药物组合物之前或之时的哮喘相关参 数的数值。
[0077] 为了确定哮喘相关参数是否有"改善"，在基线和施用本发明的药物组合物后的某 个时间点对该参数定量。例如，哮喘相关参数可在用本发明的药物组合物初始治疗后的第1 天，第2天，第3天，第4天，第5天，第6天，第7天，第8天，第9天，第10天，第11天，第 12天，第14天进行测量，或第3周，第4周，第5周，第6周，第7周，第8周，第9周，第10 周，第11周，第12周，第13周，第14周，第15周，第16周，第17周，第18周，第19周，第 20周，第21周，第22周，第23周，第24周，或更长的时间加以测量。该参数在治疗开始后 的特定的时间点的值与该参数在基线的值之间的差被用来确定该哮喘相关参数是否已有 "改善"（例如，视情况增加或减少，取决于被测量的特定参数）。
[0078] 如本文所用的术语"获取"，是指通过"直接获取"或"间接获取"物理实体或值（如 数值），诸如哮喘相关参数，而获得对物理实体或值的占有。"直接获取"是指实施某个过程 (例如，实施合成或分析方法）以获得物理实体或值。"间接取得"是指从另一方或另一来源 (例如，直接获取物理实体或值的第三方实验室）接收物理实体或值。直接获取物理实体包 括实施这样的过程，该过程包括某种物理物质（例如起始材料）的物理变化。示例性的变化 包括从两种或更多种起始材料制造物理实体，剪切或断裂某种物质，分离或纯化某种物质， 将两个或更多个分离的实体组合成混合物，进行包括破坏或形成共价或非共价键的化学反 应。直接获取某个值包括实施这样的过程，该过程包括样品或其它物质的物理变化；例如实 施包括在某种物质（例如样品，分析物，或试剂）中的物理变化的分析过程（有时在本文中 称为"物理分析"）。
[0079] 间接获得的信息可以以报告的形式来提供，例如，以纸质或电子形式提供，例如从 在线数据库或应用程序（"App"）提供。所述报告或信息可以由，例如，医疗机构如医院或 诊所；或医疗服务提供者如医生或护士来提供。
[0080] 1秒用力呼气容积（FEV1)。根据本发明的某些实施方案，对患者施用IL-4R拮抗 剂导致1秒用力呼气容积（FEV1)自基线增加。测量FEV 1的方法是现有技术公知的。例 如，符合2005美国胸科学会（ATS)/欧洲呼吸协会（ERS)建议的肺活量计可以用来在患者 中以测量 FEV 1。ATS/ERS 肺活量计标准化（ATS/ERS Standardization of Spirometer) 可以作为指南。一般在暂停使用沙丁胺醇至少6小时后在早间6时和10时之间进行肺活 量测定。肺功能测试通常以坐姿测定，记录最高的测量结果作为FEV1 (以升计）。
[0081] 本发明包括这样的治疗方法，其导致用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治 疗后第12周时FEV1自基线增加至少0.05L。例如，根据本发明，对有此需要的受试者施用 IL-4R 拮抗剂导致第 12 周时 FEV1 自基线增加约 0. 05L，0. 10L，0. 12L，0. 14L，0. 16L，0. 18L， 0. 20L，0. 22L，0. 24L，0. 26L，0. 28L，0. 30L，0. 32L，0. 34L，0. 36L，0. 38L，0. 40L，0. 42L， 0? 44L，0? 46L，0? 48L，0? 50L，或更多。
[0082] 早间和晩间峰倌呼气流谏（PEF AM和PM PEF)。根据本发明的某些实施方案，对患 者施用IL-4R拮抗剂导致早间（AM)和/或晚间（PM)峰值呼气流速（PEFAM和/或PM PEF) 自基线增加。测量PEF的方法是本领域已知的。例如，根据一种测量PEF的方法，发给患者 电子PEF计，用于记录早间（AM)和晚间（PM)PEF(以及每日沙丁胺醇使用，早晚间哮喘症状 评分，以及由于需要急救药物的哮喘症状而夜间苏醒的次数）。指导患者该装置的用法，并 给患者提供关于使用电子PEF计的书面说明。此外，医疗专业人员可以指示患者如何在电 子PEF计中记录有关的变量。AM PEF -般在起床（早上6点到10点）后15分钟内，摄入 任何沙丁胺醇之前完成。PM PEF通常是在晚间（6时至10时之间），摄入任何沙丁胺醇之 前进行。受试者应尽量在其PEF测量之前暂时停用沙丁胺醇至少6小时。由患者进行三次 PEF尝试，所有3个值均由电子PEF计记录。一般用最高的值进行评价。基线AM PEF可以 作为施用第一剂包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前的7天时间内记录的AM测量值的平 均值来计算，基线PM PEF可以作为施用第一剂包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前的7天 时间内记录的PM测量值的平均值来计算。
[0083] 本发明包括这样的治疗方法，其导致用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治 疗后第12周时AM PEF及/或PM PEF自基线增加至少l.OL/min。例如，根据本发明，对有 需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第12周时PEF从基线增加约0. 5L/min，1. OL/min， 1. 5L/min, 2. OL/min, 2. 5L/min, 3. OL/min, 3. 5L/min, 4. OL/min, 4. 5L/min, 5. OL/min, 5. 5L/ min,6. OL/min,6. 5L/min,7. OL/min,7. 5L/min,8. OL/min,8. 5L/min,9. OL/min,9. 5L/min, 10.0 L/min，10. 5L/min，11. OL/min，12. OL/min，15L/min，20L/min，或更多。
[0084] 沙丁胺醇/左沙丁胺醇伸用。根据本发明某些实施方案，对患者施用IL-4R拮抗 剂导致每日沙丁胺醇或左沙丁胺醇使用自基线降低。沙丁胺醇/左沙丁胺醇吸入的次数可 以每天由患者在日记、PEF计，或其它记录装置中记录。在用本发明的药物组合物治疗的过 程中，沙丁胺醇/左沙丁胺醇可以针对症状按需要使用，而不是定期或预防性使用。沙丁胺 醇/左沙丁胺醇的基线每日吸入次数可以基于施用第一剂包含IL-4R拮抗剂的药物组合物 之前的7天时间内的均值来计算。
[0085] 本发明包括这样的治疗方法，其导致用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治 疗后第12周时的沙丁胺醇/左沙丁胺醇使用自基线减少至少0. 25次喷雾/日。例如，根据 本发明，对有此需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第12周时的沙丁胺醇/左沙丁胺醇 使用自基线减少每日约〇. 25次喷雾，每日0. 50次喷雾，每日0. 75次喷雾，1. 00次喷雾，每 日1. 25次喷雾，每日1. 5次喷雾，每日1. 75次喷雾，每日2. 00次喷雾，每日2. 25次喷雾， 每日2. 5次喷雾，每日2. 75次喷雾，每日3. 00次喷雾，或更多。
[0086] 5项目哮喘棹制问卷（ACQ)评分。根据本发明的某些实施方案，对患者施用IL-4R 拮抗剂导致5项目哮喘控制问卷（ACQ5)评分自基线下降。该ACQ5是一种经验证有效的评 估哮喘控制的调查问卷。
[0087] 本发明包括这样的治疗方法，其导致用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治 疗后第12周时的ACQ5自基线减少至少0. 10分。例如，根据本发明，对有此需要的受试者施 用IL-4R拮抗剂导致在第12周时的ACQ评分从基线下降约0. 10分，0. 15分，0. 20分，0. 25 分，0. 30 分，0. 35 分，0. 40 分，0. 45 分，0. 50 分，0. 55 分，0. 60 分，0. 65 分，0. 70 分，0. 75 分， 0.80分，0.85分，或更多。
[0088]夜间苏醒。根据本发明的某些实施方案，对患者施用IL-4R拮抗剂导致夜间苏醒 的平均次数自基线下降。
[0089] 本发明包括这样的治疗方法，其导致用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治 疗后第12周时的夜间苏醒的平均次数自基线减少至少约0. 10次每夜。例如，根据本发明， 对有此需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致第12周时的夜间苏醒的平均次数自基数减少 每夜约0. 10次，每夜0. 15次，每夜0. 20次，每夜0. 25次，每夜0. 30次，每夜0. 35次，每夜 0. 40次，每夜0. 45次，每夜0. 50次，每夜0. 55次，每夜0. 60次，每夜0. 65次，每夜0. 70 次，0. 75每夜次，每夜0. 80次，每夜0. 85次，每夜0. 90次，每夜0. 95次，每夜1. 0次，每夜 2.0次，或更多。
[0090]22项目鼻眸鼻窦结果测试（SN0T-22)评分。根据本发明的某些实施方案，对患者 施用IL-4R拮抗剂导致22项目鼻腔鼻窦结果测试基线（SN0T-22)自基线下降。SN0T-22 是一种经验证有效的问卷，用于评估慢性鼻窦炎对生活质量的影响（Hopkins et al 2009,Clin. Otolaryngol. 34 ：447-454)〇
[0091] 本发明包括这样的治疗方法，其导致用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治 疗后第12周时的SN0T-22评分自基线减少至少1分。例如，根据本发明，对有此需要的受 试者施用IL-4R拮抗剂导致第12周时SN0T-22评分自基线减少约1，2,3,4,5,6,7,8,9，10， 11，12,13分，或更多。
[0092] 治疗哮喘的方法
[0093] 根据某些实施方式，本发明提供了用于在有此需要的受试者中治疗哮喘，包括例 如嗜酸性粒细胞性哮喘的方法，其中该方法包括对受试者施用包含白介素4受体（IL-4R) 拮抗剂的药物组合物。在某些实施方案中，本发明的方法可用于治疗受试者中的中度至重 度嗜酸细胞性哮喘（例如，持续的中度至重度嗜酸细胞性哮喘）。
[0094] 根据本发明，如果受试者显示每微升至少300个细胞的血液嗜酸性粒细胞的水 平，和/或至少3%的痰嗜酸性粒细胞水平，则将受试者鉴定为具有中度至重度的嗜酸细胞 性哮喘。本领域中已知并可获得的任何血液和/或痰中嗜酸性粒细胞水平的测量方法均可 用于在本发明的上下文中，以确定受试者具有中度至重度的嗜酸细胞性哮喘并且因此是本 发明治疗方法的合适受试者。
[0095] 根据本发明的一个相关方面，提供了治疗哮喘的方法，包括：(a)选择表现出每微 升至少300个细胞的血液嗜酸性粒细胞水平和/或至少3%的痰嗜酸性粒细胞水平的患者； 和（b)对该患者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。
[0096] 在另一个方面，提供了用于减少或消除哮喘患者在中度至重度哮喘的治疗过程中 对吸入皮质类固醇（ICS)的和/或长效激动剂（LABA)的依靠的方法。在某些实施方 案中，该方法包括：选择不受或部分受背景疗法控制的具有中度至重度哮喘的患者；在初 始治疗期内给患者施用限定剂量的IL-4R拮抗剂，优选抗IL-4R抗体，同时在初始治疗期内 保持患者的背景疗法；并经过随后的一段治疗期间逐渐减少背景疗法的一种或多种组分的 剂量，同时继续施用IL-4R拮抗剂。术语"背景疗法"是指在本领域中已知的用于治疗哮喘 的标准或常规的治疗剂。在某些实施方案中，背景疗法包括ICS、LABA、或两者的组合。在一 些实施方案中，在初始治疗期（upon the initial treatment period)ICS和/或LABA的 剂量被去除或完全撤出。例如，LABA如沙美特罗或福莫特罗的在初始治疗期中施用，而随 后的治疗期内完全停止或撤出。
[0097]用于中度至重度哮喘患者的治疗方案一个例子示于图24,其中，将IL-4R拮抗剂 给予中度至重度哮喘患者。在初始治疗期（也被称为"稳定期"），对患者施用LABA和ICS 作为背景疗法。在随后的治疗期间（也称为"撤出期"）中，LABA的施用停止，即LABA撤出 或消除。ICS在随后的治疗期间逐渐降低，直到消除。
[0098]在一个相关方面，提供了用于治疗哮喘的方法，其包括对背景疗法的附加疗法，并 系统性撤出背景疗法。在某些实施方案中，对接受一段时间（例如，1周，2周，3周，1个月， 2个月，5个月，12个月，18个月，24个月或更长的时间）（也称为"稳定期"）的背景治疗的 哮喘患者施用IL-4R拮抗剂作为附加疗法。在一些实施方案中，背景疗法包括ICS和/或 LABA。稳定期之后是背景治疗撤出期，其中构成背景治疗的一个或多个组分被撤出，或减 少或消除，而附加疗法仍继续。在一些实施方案中，在撤出期内背景疗法可能减少约5%， 约10%，约20%，约30%，约40%，约50%或更多。撤出期可能持续1周，2周，3周，4周， 5周，6周，第7周，8周，9周，10周，11周，12周，或更长时间。在一个优选的实施方案中， 在撤出期内背景疗法可减少约5%，且撤出期可持续1周，2周，3周，4周，5周，6周，7周，8 周，9周，10周，11周，12周，或更长时间。在一个优选的实施方案中，在撤出期内背景疗法 可减少约10%，且撤出期可持续1周，2周，3周，4周，5周，6周，第7周，8周，9周，10周， 11周，12周，或更长时间。在一个优选的实施方案中，在撤出期内背景疗法可减少约20%， 且撤出期可持续1周，2周，3周，4周，5周，6周，第7周，8周，9周，10周，11周，12周，或更 长时间。在一个优选的实施方案中，在撤出期内背景疗法可减少约30%，且撤出期可持续 1周，2周，3周，4周，5周，6周，第7周，8周，9周，10周，11周，12周，或更长时间。在一个 优选的实施方案中，在撤出期内背景疗法可减少约40%，且撤出期可持续1周，2周，3周，4 周，5周，6周，第7周，8周，9周，10周，11周，12周，或更长时间。在一个优选的实施方案 中，在撤出期内背景疗法可减少约50%，且撤出期可持续1周，2周，3周，4周，5周，6周，第 7周，8周，9周，10周，11周，12周，或更长时间。
[0099] 在一些其它实施方案中，本发明包括用于治疗或减轻与哮喘有关的病症或并发症 的方法，如慢性鼻窦炎，变应性鼻炎，变应性真菌性鼻窦炎，变应性支气管肺曲菌病，联合气 道疾病（unified airway disease)，丘-施综合征，血管炎，慢性阻塞性肺病（C0PD)，及运 动诱发的支气管痉挛。
[0100] 本发明还包括用于治疗持续性哮喘的方法。如本文所使用的，术语"持续性哮喘" 是指受试者至少每周一次在昼间和/或在夜间有症状，症状持续数小时至数天。在某些替 代的实施方案中，持续性哮喘是"轻度持续性的"（例如，超过一周两次，但少于每日一次，症 状严重到足以干扰日常活动或睡眠，和/或其中，肺功能正常或者可通过吸入支气管扩张 剂逆转），"中度持续性的"（例如，症状每日发生，至少每周一次打断睡眠，和/或有肺功能 中度异常），或"重度持续性的"（例如，尽管正确使用批准的药物治疗但症状持续，和/或 其中肺的功能严重受影响）。
[0101] 白介素-4受体拮抗剂
[0102] 本发明的方法包括给予有此需要的受试者包含白介素4受体（IL-4R)拮抗剂的治 疗组合物。如本文所使用的，"IL-4R拮抗剂"是任何在体外或体内结合IL-4R或与IL-4R相 互作用，且当IL-4R表达在细胞上时抑制IL-4R的正常生物信号传导功能的作用剂。IL-4R 拮抗剂的类别的非限制性的例子包括小分子IL-4R拮抗剂，抗IL-4R适体，肽基IL-4R拮抗 剂