2的氨基酸序列的HCVR，和包含SEQIDNO: 164的氨基酸序列的LCVR。
49. 权利要求41-48中任一项的方法，其中所述药物组合物通过全身、皮下、静脉内、或 鼻内施用给受试者。
50. 权利要求41-49中任一项的方法，其中在所述药物组合物之前、之后、或同时对受 试者施用第二治疗剂。
51. 权利要求50的方法，其中所述第二治疗剂选自下组：TNF抑制剂，IL-1抑制剂， IL-5抑制剂，IL-8抑制剂，IgE抑制剂，白三烯抑制剂，皮质类固醇，甲基黄嘌呤，NSAID，奈 多罗米钠，色甘酸钠，长效0 2-激动剂，抗真菌剂，以及它们的组合。
52. 权利要求51的方法，其中所述第二治疗剂包括吸入皮质类固醇和长效0 2_激动剂 的组合。
53. 权利要求52的方法，其中吸入皮质类固醇是氟替卡松或布地奈德。
54. 权利要求52的方法，其中所述长效0 2-激动剂是沙美特罗或福莫特罗。
55. 权利要求52的方法，其中所述吸入皮质类固醇为氟替卡松，且所述长效0 2-激动 剂是沙美特罗。
56. 权利要求52的方法，其中所述吸入皮质类固醇为布地奈德，且所述长效0 2-激动 剂是福莫特罗。
57. -种用于在有需要的受试者中减少哮喘加重的发生率或改善一种或多种哮喘相 关参数的方法，其包括对有此需要的受试者顺序施用：单一初始剂量的包含白介素-4受体 (IL-4R)拮抗剂的药物组合物，然后一个或多个次级剂量的该包含IL-4R拮抗剂的药物组 合物。
58. 权利要求57的方法，其中所述IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4R的抗体或其抗原 结合片段。
59. 权利要求57或58的方法，其中所述药物组合物包含75mg至600mg的所述特异性 结合IL-4R的抗体或抗原结合片段。
60. 权利要求59的方法，其中药物组合物包含300mg的所述特异性结合IL-4R的抗体 或抗原结合片段。
61. 根据权利要求58所述的方法，其中所述特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片 段包含来自重链可变区（HCVR)/轻链可变区（LCVR)序列对的重链和轻链互补决定区（CDR) 序列，所述重链可变区（HCVR)/轻链可变区（LCVR)序列对选自SEQIDN0:2/10, 18/20, 22 /24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/ 120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 1 94/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260,和 262/264。
62. 权利要求61的方法，其中所述特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段包含来 自包含SEQIDNO: 162/164的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。
63. 权利要求62的方法，其中所述特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段包含三 个重链互补决定区（HCDR)序列，它们分别包含SEQID勵：148、150、152，和三个轻链互补决 定区（LCDR)序列，它们分别包含SEQIDNO: 156,158和160。
64. 权利要求63的方法，其中所述特异性结合IL-4R的抗体或抗原结合片段包含：包 含SEQIDNO: 162的氨基酸序列的HCVR，和包含SEQIDNO: 164的氨基酸序列的LCVR。
65. 权利要求57-64中任一项的方法，其中所述药物组合物通过全身、皮下、静脉内、或 鼻内施用给受试者。
66. 权利要求57-65中任一项的方法，其中在所述药物组合物的初始剂量和/或次级剂 量之前、之后或同时对受试者施用第二治疗剂。
67. 权利要求66的方法，其中所述第二治疗剂选自下组：TNF抑制剂，IL-I抑制剂， IL-5抑制剂，IL-8抑制剂，IgE抑制剂，白三烯抑制剂，皮质类固醇，甲基黄嘌呤，NSAID，奈 多罗米钠，色甘酸钠，长效e2_激动剂，抗真菌剂，以及它们的组合。
68. 权利要求67的方法，其中所述第二治疗剂包括吸入皮质类固醇和长效0 2_激动剂 的组合。
69. 权利要求68的方法，其中吸入皮质类固醇是氟替卡松或布地奈德。
70. 权利要求68的方法，其中长效0 2-激动剂是沙美特罗和福莫特罗。
71. 权利要求68的方法，其中所述吸入皮质类固醇为氟替卡松，且所述长效e2-激动 剂是沙美特罗。
72. 权利要求68的方法，其中所述吸入皮质类固醇为布地奈德，且所述长效0 2-激动 剂是福莫特罗。
73. 权利要求57-72中任一项的方法，其中，每个次级剂量在紧前剂量的1至8周后施 用。
74. 权利要求57-72中任一项的方法，其中，对受试者施用至少8个次级剂量的所述 IL-4R拮抗剂，并且其中每个次级剂量在紧前剂量的1周后施用。
75. 权利要求57-74中任一项的方法，其中所述初始剂量和一个或多个次级剂量各自 包括75mg至600mg的所述IL-4R拮抗剂。
76. 权利要求75的方法，其中所述初始剂量和一个或多个次级剂量各自包括300mg的 所述IL-4R拮抗剂。
77. -种用于在有此需要的受试者中降低哮喘加重的发生率或改善一种或多种哮喘相 关参数的方法，包括向受试者施用300mg的包含特异性结合IL-4R的抗体或抗原结合片段 的药物组合物，其中所述药物组合物以每周一次的给药频率施用给受试者。
78. 权利要求77的方法，其中所述特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段包含来 自重链可变区（HCVR)/轻链可变区（LCVR)序列对的重链和轻链互补决定区（CDR)序列，所 述重链可变区（HCVR)/轻链可变区（LCVR)序列对选自SEQIDN0:2/10, 18/20, 22/24, 26/ 34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122 /130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202， 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260,和 262/264。
79. 权利要求78的方法，其中所述特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段包含来 自包含SEQ ID NO: 162/164的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。
80. 权利要求79的方法，其中所述特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段包含三 个重链互补决定区（HCDR)序列，它们分别包含SEQ ID勵：148、150、152，和三个轻链互补决 定区（LCDR)序列，它们分别包含SEQ ID NO: 156,158和160
81. 权利要求80的方法，其中所述特异性结合IL-4R的抗体或抗原结合片段包含：包 含SEQ ID NO: 162的氨基酸序列的HCVR，和包含SEQ ID NO: 164的氨基酸序列的LCVR。
82. 权利要求77-81中任一项的方法，其中所述药物组合物通过全身、皮下、静脉内、或 鼻内施用给受试者。
83. 权利要求77-82中任一项的方法，其中在所述药物组合物之前、之后、或同时对受 试者施用第二治疗剂。
84. 权利要求83的方法，其中所述第二治疗剂选自下组：TNF抑制剂，IL-I抑制剂， IL-5抑制剂，IL-8抑制剂，IgE抑制剂，白三烯抑制剂，皮质类固醇，甲基黄嘌呤，NSAID，奈 多罗米钠，色甘酸钠，长效e 2_激动剂，抗真菌剂，以及它们的组合。
85. 权利要求84的方法，其中所述第二治疗剂包括吸入皮质类固醇和长效0 2_激动剂 的组合。
86. 权利要求85的方法，其中吸入皮质类固醇是氟替卡松或布地奈德。
87. 权利要求85的方法，其中长效02-激动剂是沙美特罗和福莫特罗。
88. 权利要求85的方法，其中所述吸入皮质类固醇为氟替卡松，且所述长效0 2-激动 剂方法是沙美特罗。
89. 权利要求85的方法，其中所述吸入皮质类固醇为布地奈德，且所述长效0 2-激动 剂是福莫特罗。
90. -种用于治疗哮喘的方法，包括：(a)选择表现至少300个细胞每微升的血液嗜 酸性粒细胞水平和/或至少3%的痰嗜酸性粒细胞水平的患者，和（b)对该患者施用包含 IL-4R拮抗剂的药物组合物。
91. 权利要求90的方法，其中所述IL-4R拮抗剂是特异性结合IL-4R的抗体或其抗原 结合片段。
92. 权利要求91的方法，其中所述特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段包含三 个重链互补决定区（HCDR)序列，它们分别包含SEQ ID勵：148、150、152，和三个轻链互补决 定区（LCDR)序列，它们分别包含SEQ ID NO: 156,158和160。
93. 权利要求92的方法，其中所述特异性结合IL-4R的抗体或抗原结合片段包含：包 含SEQ ID NO: 162的氨基酸序列的HCVR，和包含SEQ ID NO: 164的氨基酸序列的LCVR。
94. 一种降低或消除哮喘患者为治疗一种或多种哮喘加重而对吸入皮质类固醇（ICS) 的和/或长效0 -激动剂（LABA)的依靠的方法，包括： (a) 选择部分受或不受背景哮喘疗法控制的具有中度至重度哮喘的患者，所述背景哮 喘疗法包括ICS、LABA，或其组合； (b) 在初始治疗期内以限定频率对患者施用限定剂量的IL-4R拮抗剂，同时在初始治 疗期内保持患者的背景哮喘疗法；和 (c) 在随后的一段治疗期间内逐渐降低或消除施用给患者的ICS和/或LABA的剂量， 同时以初始治疗期内使用的限定频率和剂量继续对患者施用所述IL-4R拮抗剂。
95. 权利要求94所述的方法，其中，所述IL-4R拮抗剂是抗IL-4R抗体或抗原结合片 段。
96. 权利要求94或95所述的方法，其中，所述ICS是氟替卡松、布地奈德、或莫米松。
97. 权利要求94-96中任一项的方法，其中，所述LABA是沙美特罗或福莫特罗。
98. 权利要求94-97中任一项的方法，其中，所述ICS/LABA组合是氟替卡松/沙美特 罗，布地奈德/福莫特罗，或者莫米松/福莫特罗。
99. 权利要求94-98中任一项的方法，其中LABA的剂量在初始治疗期结束时去除。
100. 权利要求94-99中任一项的方法，其中在2至8周中的过程中逐渐降低或消除 LABA和/或ICS的剂量。
101. -种用于治疗中度至重度哮喘的方法，包括：(a)选择具有升高水平的选自下 组的生物标志物的患者：胸腺和活化调节的趋化因子（TARC)、IgE、嗜酸细胞活化趋化因 子-3、骨膜素、癌胚抗原（CEA)、YKL-40、和呼出气一氧化氮分数（FeNO);和（b)向该患者施 用治疗有效量的IL-4R拮抗剂。
102. 权利要求101的方法，其中所述IL-4R拮抗剂是抗IL-4R抗体或抗原结合片段。
103. -种监测受试者中度至重度哮喘治疗的有效性的方法，包括： (a) 确定在用IL-4R拮抗剂治疗前从受试者获得的生物样品中 TARC与嗜酸细胞活化趋化因子-3之一或二者的表达水平，或 IgE的总血清水平 中的一种或多种； (b) 确定在用IL-4R拮抗剂治疗后从该受试者获得的生物样品中 TARC与嗜酸细胞活化趋化因子-3之一或二者的表达水平，或 IgE的总血清水平 中的一种或多种； (c) 比较在步骤（a)中确定的水平与步骤（b)中的水平，和 (d) 当在步骤（b)中确定的水平低于在步骤（a)中确定的水平时，作出治疗有效的结 论，或者当在步骤（b)中确定的水平等于或高于在步骤（a)中确定的水平时，作出治疗无效 的结论。
104. 权利要求103的方法，其中，在测定步骤（a)中的水平之后1周，2周，3周，4周， 或5周测定步骤（b)中的水平。
105. 权利要求103的方法，其中，如果在步骤（b)中的水平不低于步骤（a)中的水平， 则停止IL-4R拮抗剂的施用，或增加IL-4R拮抗剂的剂量。
106. 权利要求105所述的方法，其中，在测定步骤（a)中的水平之后1周，2周，3周，4 周，或5周测定步骤（b)中的水平。
107. -种监测受试者对使用IL-4R拮抗剂的治疗的反应的方法，其中所述受试者患有 中度至重度哮喘，包括： (a) 在对受试者施用IL-4R拮抗剂之后获取关于来自该受试者的生物样品中TARC或嗜 酸细胞活化趋化因子-3之一或二者的表达水平或IgE的总血清水平的信息，和 (b) 如果TARC或嗜酸细胞活化趋化因子-3表达水平、或IgE的总血清水平相比于用 IL-4R拮抗剂治疗前的水平已经降低，则提供治疗应该继续的提示。
108. 适用于治疗和/或预防哮喘和相关病症的IL-4R拮抗剂。
109. -种药物组合物，包含抗IL4R抗体拮抗剂或其抗原结合片段，适用于治疗和/或 预防哮喘和相关病症。
110. 权利要求109的药物组合物，其中所述药物组合物包含75mg至600mg的特异性结 合IL-4R的抗体或抗原结合片段。
111. 权利要求110的药物组合物，其中所述药物组合物包含300mg的特异性结合 IL-4R的抗体或抗原结合片段。
112. 权利要求108-110中任一项的药物组合物，其中所述特异性结合IL-4R的抗体或 其抗原结合片段包含来自重链可变区（HCVR)/轻链可变区（LCVR)序列对的重链和轻链互 补决定区（CDR)序列，所述重链可变区（HCVR)/轻链可变区（LCVR)序列对选自SEQIDNO :2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/10 6, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186 /188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260， 和 262/264。
113. 权利要求112的药物组合物，其中所述特异性结合IL-4R的抗体或其抗原结合片 段包含来自包含SEQIDNO: 162/164的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。
114. 权利要求109-113中任一项的药物组合物，其中所述特异性结合IL-4R的抗体或 其抗原结合片段包含三个重链互补决定区（HCDR)序列，它们分别包含SEQIDNO: 148、150、 152,和三个轻链互补决定区（LCDR)序列，它们分别包含SEQIDNO: 156,158和160。
115. 权利要求113的药物组合物，其中所述特异性结合IL-4R的抗体或抗原结合片段 包含：包含SEQIDNO: 162的氨基酸序列的HCVR，和包含SEQIDNO: 164的氨基酸序列的 LCVR0
116. 权利要求109-115中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物通过全身、皮下、 静脉内、或鼻内施用给受试者。
117. 权利要求109-116中任一项的药物组合物，其中在所述药物组合物之前、之后或 同时对受试者施用第二治疗剂。
118. 权利要求117的药物组合物，其中所述第二治疗剂选自下组：TNF抑制剂，IL-I 抑制剂，IL-5抑制剂，IL-8抑制剂，IgE抑制剂，白三烯抑制剂，皮质类固醇，甲基黄嘌呤， NSAID，奈多罗米钠，色甘酸钠，长效0 2_激动剂，抗真菌剂，以及它们的组合。
119. 权利要求118的药物组合物，其中所述第二治疗剂包括吸入皮质类固醇和长效 0 2_激动剂的组合。
120. 权利要求119的药物组合物，其中所述吸入皮质类固醇为氟替卡松或布地奈德。
121. 权利要求119的药物组合物，其中所述长效0 2-激动剂是沙美特罗或福莫特罗。
122. 权利要求119的药物组合物，其中所述吸入皮质类固醇为氟替卡松，且所述长效 02_激动剂是沙美特罗。
123. 权利要求119的药物组合物，其中所述吸入皮质类固醇为布地奈德，且所述长效 0 激动剂是福莫特罗。
124. 权利要求109-123中任一项的方法，其中所述相关病症选自慢性鼻窦炎，变应性 鼻炎，变应性真菌性鼻窦炎，变应性支气管肺曲菌病，联合气道疾病，丘-施综合征，血管 炎，慢性阻塞性肺病（COPD)，及运动诱发的支气管痉挛。
125. -种药物组合物，包含抗IL4R抗体拮抗剂或其抗原结合片段，适用于在有此需要 受试者中降低一种或多种哮喘加重的发生率。
126. 权利要求125的药物组合物，其中所述哮喘加重选自下组： (a) 连续两天早间峰值呼气流速（PEF)自基线降低30%或更多； (b) 连续两天在24小时期间内六次或更多次额外的（与基线相比）沙丁胺醇或左沙丁 胺醇缓解喷雾；和 (c) 哮喘恶化，需要： (i) 全身（口服和/或胃肠外）类固醇治疗，或 (ii) 增加吸入皮质类固醇至中止之前接受的最后一个剂量的至少4倍，或者 (iii) 住院治疗。
127. -种药物组合物，包含抗IL4R抗体拮抗剂或其抗原结合片段，适用于在有此需要 的受试者中改善一种或多种哮喘相关参数。
128. 权利要求127的的药物组合物，其中哮喘相关参数的改善选自下组： ((a)以升计的1秒用力呼气容积（FEVl)自基线增加； (b) 以升/分钟计的早间峰值呼气流速（AM PEF)自基线增加； (c) 以升/分钟计的晚间峰值呼气流速（PM PEF)自基线增加； (d) 以吸入数/日计的每日沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用自基线减少； (e) 五项目哮喘控制问卷（ACQ5)评分自基线减少； (f) 每日测量的夜间苏醒（每夜次数）自基线减少；和 (g) 22项目鼻窦-鼻腔结果测试（SN0T-22)评分自基线减少。
129. -种药物组合物，包含抗IL4R抗体拮抗剂或其抗原结合片段，适用于在具有升高 的选自下组的生物标志物的水平的患者中治疗哮喘和相关病症：胸腺和活化调节的趋化因 子（TARC)、IgE、嗜酸细胞活化趋化因子-3、骨膜素、癌胚抗原（CEA)、YKL-40、和呼出气一氧 化氮分数（FeNO)。
130. 权利要求129的药物组合物，其中所述相关病症选自慢性鼻窦炎，变应性鼻炎，变 应性真菌性鼻窦炎，变应性支气管肺曲菌病，联合气道疾病，丘-施综合征，血管炎，慢性阻 塞性肺病（COPD)，及运动诱发的支气管痉挛。
131. -种药物组合物，其包含抗IL4R抗体拮抗剂或其抗原结合片段，适用于在有此需 要的受试者中治疗哮喘或中度至重度嗜酸细胞性哮喘，其中所述治疗包括测试患者是否存 在至少300个细胞每微升的血液嗜酸性粒细胞水平和/或至少3 %的痰嗜酸性粒细胞水平， 并且如果发现这样的血液嗜酸性粒细胞水平和/或痰嗜酸性粒细胞水平，则开始/继续施 用所述药物组合物。
【专利摘要】本发明提供了用于治疗或预防哮喘和相关疾病的患者的方法。本发明的方法包括给予有需要的受试者包含白介素4受体(IL-4R)拮抗剂，如抗IL-4R抗体的治疗组合物。
【IPC分类】C12Q1-68, C07K16-28, A61K39-395
【公开号】CN104755495
【申请号】CN201380054710
【发明人】M·阿尔德列亚努, N·甘地, N·格雷厄姆, S·C·吉尔克塞利, S·孔杜, A·拉丁, R·E·罗克林, S·温斯坦, J·戴维森哈密尔顿, J·明
【申请人】赛诺菲, 再生元制药公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年8月20日
【公告号】CA2882416A1, EP2888281A1, US20140056920, WO2014031610A1, WO2014031610A8