的半 固体状混合物。还可参阅 Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations"，PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238-311。
[0134] 依照本发明的方法施用于患者的抗体的剂量可取决于患者的年龄和体格、症状、 状况、施用途径等等而变化。优选的剂量通常根据体重或体表面积计算。取决于状况的 严重程度，可以调整治疗的频度和持续时间。包含抗IL-4R抗体的药物组合物的有效剂 量和时间安排可以经验地确定；例如，可以通过周期性评估来监测患者的进展，并相应地 调整剂量。此外，可以使用本领域公知的方法进行物种间剂量缩放（例如Mordenti et al.，1991，Pharmaceut. Res. 8:1351)。
[0135] 已知有各种药物递送系统可用于本发明特征的药物组合物的施用，例如脂质体封 装、微颗粒、微胶囊、能表达突变病毒的重组细胞、受体介导的胞吞作用（参阅如Wu et al.， 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432)。施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹腔内、静脉内、 皮下、鼻内、气管内、硬膜外以及口服。该组合物可经由任何方便的途径施用，例如，输注或 快速注射，经上皮或粘膜（例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等）吸收，并可与其他生物活性剂 一起施用。
[0136] 本发明的药物组合物可用标准的针头和注射器经皮下或静脉注射。此外，对于皮 下施用，笔型施用装置可方便地用于本发明的药物组合物的施用。该笔型施用装置可以是 重复使用型或一次性使用型。可重复使用的笔型施用装置一般采用一种可更换的含药物组 合物的药筒。一旦药筒内所有药物组合物均已输出、药筒变空，则可方便地弃置空药筒，并 用一个含有药物组合物的新药筒取代。然后，该笔型施用装置即可重复使用。在一次性使 用的笔型施用装置中，没有可更换的药筒。而是，该一次性使用的笔型施用装置具有一个预 先灌满药物组合物的贮液器。一旦该贮液器内药物组合物用完，则弃置整个装置。
[0137] 许多可重复使用的笔型和自动注射施用装置已用于本发明的药物组合物的皮下 施用。其实例包括但不限于 AUT0PEN?(0wen Mumford, Inc.，Woodstock, UK)、DISETR0NIC? 笔(Disetronic Medical Systems, Bergdorf，Switzerland)、HUMAL0GMIX75/25? 笔、HUMAL0G?笔、HUMALIN70/30 ?笔（Eli Lilly and Co.，Indianapolis, IN)、 N0V0PENTMI、11 和 III 型(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark),N0V0PEN JUNIOR?(Novo Nordisk,Copenhagen, Denmark), BD?笔(Becton Dickinson, Franklin Lakes，NJ)、〇FTIFEN?、〇FTIFENPR〇TM、〇PTIPEN STARLET?,以及 0PTICLIK?(sanofl-aventis，Frankfurt, Germany)，此处仅举几例。用于皮下注射本 发明之药物组合物的一次性使用的笔型施用装置的实例包括但不限于S0L0STAR?笔 (sanofi-aventis)、FLEXPEN?(Novo Nordisk)，KWIKPEN?(Eli Lilly)、SURECLICK?自 动注射器（Amgen，Thousand Oaks, CA)、PENLETTM(Haselmeier，Stuttgart, Germany)， EPIPEN(Dey，L.P.)，以及 HUMIRA?笔（Abbott Labs, Abbott Park IL)，此处仅举几例。
[0138] 对于向鼻窦中的直接施用，本发明的药物组合物可以使用例如微导管（例如 内窥镜和微导管）、烟雾器、打粉器、喷雾器、或吸入器来施用。所述方法包括以烟雾化 (aerosolized)配制剂形式向有此需要的受试者施用IL-4R拮抗剂。例如，可以施用烟雾化 的抗IL-4R抗体来治疗患者中的哮喘。烟雾化的抗体可以如例如US8178098(通过引用全 文并入本申请）中所述来制备。
[0139] 在某些情况下，该药物组合物可在控释系统中施用。在一个实施方案中，可使 用泵（参阅 Langer,出处同上；Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201)。在 另一个实施方案中，可采用聚合材料；参阅Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise(eds. )，1974,CRC Pres.，Boca Raton, Florida。在另一个 实施方案中，可将控释系统置于该组合物的靶标附近，从而只需要使用全身性剂量的 一小部分（参阅例如，Goodson, 1984，收录于 Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115_138)。在 Langer, 1"0, Science249:1527_1533 的综述中也 讨论了其他控释系统。
[0140] 注射型制剂可包括静脉、皮下、皮内和肌内注射、滴注输液等剂型。这些注射型制 剂可以已知的方法制备。例如，可以将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在无菌水性介质 中，或通常用于注射的油性介质中，以此方式制备该注射型制剂。作为注射用的水性介质有 例如生理盐水、含葡萄糖和其他助剂的等渗溶液等，可结合使用适当的增溶剂，如醇（如乙 醇）、多元醇（如丙二醇、聚乙二醇），非离子型表面活性剂[例如聚山梨醇酯80、HC0-50(氢 化蓖麻油的聚氧乙烯（50摩尔）加合物）]等。作为油性介质，可采用例如芝麻油、豆油等， 可结合使用增溶剂，如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等。如此制备的注射液最好是装入适当的安瓿 瓶中。
[0141] 有利的是，上述口服或胃肠外使用的药物组合物是制备成单位剂量的剂型，以容 纳一次剂量的活性成分。这种单位剂量的剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊、注射液（安瓿）、 栓剂等。
[0142] 能够在本发明的上下文中使用的示例性包含抗IL-4R抗体的药物组合物在例如 美国专利申请2012/0097565中公开。
[0143] 剂量
[0144] 根据本发明的方法向受试者施用的IL-4R拮抗剂（例如，抗IL-4R抗体）的量一 般是治疗有效量。如本文所使用的，短语"治疗有效量"是指IL-4R拮抗剂的这样的量，其 导致下述的一种或多种：(a)哮喘加重的发生率的降低；(b) -个或多个哮喘相关参数的改 善（如本文他处所定义的）；和/或（c)上气道炎性病症的一种或多种症状或征象的可检 测的改善。"治疗有效量"还包括抑制、阻止、减轻或延迟受试者中的哮喘的进展的IL-4R拮 抗剂的量。
[0145] 在抗IL-4R抗体的情况中，治疗有效量可以是从约0.05mg至约600mg，例如约 0? 05mg，约 0? lmg，约 1. Omg，约 1. 5mg，约 2. Omg，大约 3. Omg，大约 5. Omg，大约 7. Omg，大 约10mg，大约20mg，大约30mg，大约40mg，大约50mg，大约60mg，大约70mg，大约80mg，大 约 90mg，约 100mg，约 110mg，约 120mg，约 130mg，约 140mg，约 150mg，约 160mg，约 170mg， 约 180mg，约 190mg，约 200mg，约 210mg，约 220mg，约 230mg，约 240mg，约 250mg，约 260mg， 约 270mg，约 280mg，约 290mg，约 300mg，约 310mg，约 320mg，约 330mg，约 340mg，约 350mg， 约 360mg，约 370mg，约 380mg，约 390mg，约 400mg，约 410mg，约 420mg，约 430mg，约 440mg， 约 450mg，约 460mg，约 470mg，约 480mg，约 490mg，约 500mg，约 510mg，约 520mg，约 530mg，约 540mg，约 550mg，约 560mg，约 570mg，约 580mg，约 590mg，或约 600mg 的所述抗 IL-4R 抗体。 在某些实施方案中，施用300mg抗IL-4R抗体。
[0146] 单个剂量中包含的IL-4R拮抗剂的量可以用每千克患者体重的抗体毫克数（即， mg/kg)为单位表示。例如，IL-4R诘抗剂可以以约0. 0001至约10mg/kg患者体重的剂量施 用给患者。
[0147] 联合疗法
[0148] 根据某些实施方式，本发明的方法包括向受试者施用与IL-4R拮抗剂组合的一种 或多种另外的治疗剂。如本文所使用的，表述"与…组合"意味着另外的治疗剂在包含IL-4R 拮抗剂的药物组合物之前，之后或同时施用。在一些实施方案中，"与…组合"一词包括将 IL-4R拮抗剂与第二治疗剂顺序或同时施用。本发明包括治疗哮喘或相关病症或并发症、或 减少至少一种加重的方法，其包含为了实现加合或协同活性而将IL-4R拮抗剂与第二治疗 剂组合施用。
[0149] 例如，当在所述包含IL-4R拮抗剂的药物组合物"之前"施用时，所述另外的治疗 剂可以在施用所述包含IL-4R拮抗剂的药物组合物前约72小时，约60小时，约48小时， 约36小时，约24小时，约12小时，约10小时，约8小时，约6小时，约4小时，约2小时，约 1小时，约30分钟，约15分钟，或约10分钟施用。当在所述包含IL-4R拮抗剂的药物组合 物"之后"施用时，所述另外的治疗剂可以在施用所述包含IL-4R拮抗剂的药物组合物后约 10分钟，约15分钟，约30分钟，约1小时，约2小时，约4小时，约6小时，约8小时，约10 小时，约12小时，约24小时，约36小时，约48小时，约60小时，或约72小时施用。与包含 IL-4R拮抗剂的药物组合物"同时"施用意味着另外的治疗剂在施用包含IL-4R拮抗剂的药 物组合物不到5分钟之内（之前，之后或同时）在另外的剂型中被施用给受试者，或者作为 包含该另外的治疗剂与该IL-4R拮抗剂二者的单一联合剂量配制剂被施用给受试者。
[0150] 另外的治疗剂可以是，例如，另一种IL-4R拮抗剂，IL-1拮抗剂（包括，例如，如美 国专利号6927044中所述的IL-1拮抗剂），IL-6拮抗剂，IL-6R拮抗剂（包括，例如，如美国 专利号7582298中所述的抗IL-6R抗体），TNF拮抗剂，IL-8拮抗剂，IL-9拮抗剂，IL-17拮 抗剂，IL-5拮抗剂，IgE拮抗剂，CD48拮抗剂，白三烯抑制剂，抗真菌剂，NSAID，长效0 2激 动剂（例如沙美特罗或福莫特罗），吸入皮质类固醇（例如，氟替卡松或布地奈德），全身性 皮质类固醇（例如，口服或静脉内），甲基黄嘌呤，奈多罗米钠，色甘酸钠，或它们的组合。例 如，在某些实施方案中，所述包含IL-4R拮抗剂的药物组合物与下述组合组合施用：所述组 合包含长效0 2-激动剂和吸入皮质类固醇（例如，氟替卡松+沙美特罗[例如，Advair? (GlaxoSmithKline)];或布地奈德 + 福莫特罗[例如，Symbicort? (Astra Zeneca)])。
[0151] 施用方案
[0152] 根据本发明的特定实施方案，可以在一段限定的时程内对受试者施用多个剂量的 IL-4R拮抗剂。这样的方法包括对受试者顺序地施用多个剂量的IL-4R拮抗剂。如本文 中使用的，"顺序（地）施用"表示每个剂量的IL-4R拮抗剂在不同的时间点施用给受试 者，例如在不同日，两两相隔预定的间隔（例如小时、周或月）。本发明包括这样的方法，所 述方法包括顺序地对受试者施用：单一初始剂量的IL-4R拮抗剂，然后是一个或多个次级 (secondary)剂量的IL-4R诘抗剂，任选然后是一个或多个三级（tertiary)剂量的IL-4R 拮抗剂。
[0153] 本发明包括这样的方法，其包括以下述的给药频率对受试者施用包含IL-4R拮 抗剂的药物组合物：约每周四次，每周两次，每周一次，每两周一次，每三周一次，每四周一 次，每五周一次，每六周一次，每八周一次，每十二周一次，或更低的频率，只要能实现治疗 应答。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的特定实施方案中，可以使用每周一次 大约75mg、150mg、或300mg量的给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他 实施方案中，可以使用每两周一次大约75mg、150mg、或300mg量的给药。在涉及施用包含 抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以使用每三周一次大约75mg、150mg、或 300mg量的给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以使用 每四周一次大约75mg、150mg、或300mg量的给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组 合物的其他实施方案中，可以使用每五周一次大约75mg、150mg、或300mg量的给药。在涉及 施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以使用每六周一次大约75mg、 150mg、或300mg量的给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中， 可以使用每八周一次大约75mg、150mg、或300mg量的给药。在涉及施用包含抗IL-4R抗体 的药物组合物的其他实施方案中，可以使用每十二周一次大约75mg、150mg、或300mg量的 给药。优选的施用途径是皮下。
[0154] 术语"周"是指（n x 7日）±2日，优选（n x 7日）±1日，更优选（n x 7日）的 一段时间，其中"n"表示周数，例如1，2, 3, 4, 5, 6, 8, 12或更多。
[0155] 术语"初始剂量"、"次级剂量"和"三级剂量"，是指IL-4R拮抗剂施用的时间顺序。 因此，"初始剂量"是指治疗方案开始时施用的剂量（又称"基线剂量次级剂量"是初 始剂量之后施用的剂量；"三级剂量"是次级剂量之后施用的剂量。初始、次级和三级剂量 可全部含有相同量的IL-4R拮抗剂，但通常可能在施用频率上彼此相异。但是，在特定实施 方案中，初始、次级和/或三级剂量中包含的IL-4R拮抗剂的量在治疗过程中相对彼此改变 (例如视情况上调或下调）。在特定实施方案中，在治疗方案开始时施用两个或更多个（例 如2、3、4或5个）剂量作为"负荷剂量"（loading doses)，然后以更低的频率施用后续的 剂量（例如"维持剂量"）。在一个实施方案中，维持剂量可低于负荷剂量。例如，可以施用 一个或多个600mg IL-4R拮抗剂的负荷剂量，然后是大约75mg至约300mg的维持剂量。
[0156] 在本发明的一个示例性的实施方案中，每个次级和/或三级剂量于紧前剂量之后 1-14 (例如 1，172, 2, 2V2, 3, 3V2, 4, 4V2, 5, 572, 6, 672, 7, 772, 8, 8V2, 9, 9V2, 10, 1〇72, 11，1 lV2, 12, 1272, 13, 1372, 14, 1472或更多）周后施用。短语"紧前剂量"是指在多次施用的 序列中，在序列中的下一个剂量施用之前施用给患者的IL-4R拮抗剂剂量，二者之间没有 剂量。
[0157] 所述方法可包括对患者施用任何数目的次级和/或三级剂量的IL-4R诘抗剂。例 如，在特定的实施方案中，仅对患者施用单个次级剂量。在其他实施方案中，对患者施用两 个或多个（例如2, 3, 4, 5, 6, 7, 8个，或更多）次级剂量。类似地，在特定的实施方案中，仅对 患者施用单个三级剂量。在其他实施方案中，对患者施用两个或多个（例如2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 个，或更多）三级剂量。
[0158] 在包含多个次级剂量的实施方案中，每个次级剂量施用的频率可以与其他次级剂 量相同。例如，每个次级剂量可以于紧前剂量之后1-2周施用给患者。类似地，在包含多个 三级剂量的实施方案中，每个三级剂量施用的频率可以与其他三级剂量相同。例如，每个三 级剂量可以于紧前剂量之后2-4周施用给患者。或者，在治疗方案的过程中次级和/或三 级剂量施用给患者的频率可以变化。也可以在治疗过程中由医师在临床检查之后根据个别 患者的需要对施用频率加以调整。
[0159] 本发明包括这样的方法，所述方法包括对患者顺序施用IL-4R拮抗剂和第二治疗 剂以治疗哮喘或相关状况。在一些实施方案中，所述方法包括施用一个或多个剂量的IL-4R 拮抗剂，然后施用一个或多个（例如2, 3, 4, 5, 6, 7, 8个或更多个）剂量的第二治疗剂。例 如，可以施用一个或多个约75mg至约300mg剂量的IL-4R拮抗剂，然后施用一个或多个（例 如2, 3, 4, 5, 6, 7, 8个或更多个）剂量的第二治疗剂（例如吸入皮质类固醇或0 2激动剂或 本文中他处描述的任何其他治疗剂），以治疗、缓解、减少或改善哮喘的一种或多种症状。在 一些实施方案中，施用一个或多个（例如2, 3, 4, 5, 6, 7, 8个或更多）的IL-4R拮抗剂导致 一种或多种哮喘相关参数的改善，然后施用第二治疗剂以防止至少一种哮喘症状的复发。 备选的实施方案涉及IL-4R拮抗剂与第二治疗剂同时施用。例如，施用一个或多个（例如 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8个或更多）剂量的IL-4R拮抗剂，并以单独的剂量、以相对于该IL-4R拮抗 剂相似或不同的频率施用第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂在IL-4R拮抗剂之 前、之后或同时施用。
[0160] 治疗群体
[0161] 本发明的方法包括对有此需要的受试者施用包含IL-4R拮抗剂的治疗组合物。术 语"有此需要的受试者"是指这样的人或非人动物，其展现哮喘的一种或多种症状或征象 (例如嗜酸性粒细胞性哮喘，包括中度至重度嗜酸性粒细胞性哮喘），或已经被诊断为具有 哮喘。例如，"有此需要的受试者"可以包括，例如，在治疗前展现（或已经展现）一种或多 种哮喘相关参数，例如受损的FEV1 (例如小于2. 0L)、受损的AM PEF (例如小于400L/min)、 受损的PM PEF(例如小于400L/min)，ACQ5评分至少2. 5,每夜至少1次夜间苏醒，和/或 SN0T-22评分至少20。在各种实施方案中，所述方法可以用来治疗有此需要的患者中的轻 度、中度至重度、以及重度哮喘。
[0162] 在一个相关的实施方案中，"有此需要的受试者"可以是这样的受试者，其在接受 IL-4R拮抗剂之前，已经被给予吸入皮质类固醇（ICS)/长效0 2肾上腺能拮抗剂（LABA) 组合处方或当前正在接受吸入皮质类固醇（ICS)/长效02肾上腺能拮抗剂（LABA)组合。 ICS/LABA疗法的实例包括对ICS/LABA治疗的例子包括氟替卡松/沙美特罗组合疗法和 布地奈德/福莫特罗组合疗法。例如，本发明包括这样的方法，其包括对如下所述的患者 给予IL-4R诘抗剂，所述患者在施用IL-4R诘抗剂之紧前（immediately preceding the administration of the IL-4R antagonist)已经在接受定期的 ICS/LABA 疗程 2 周或更 多周（这样的在先治疗本文中称为"背景治疗"）。本发明包括这样的治疗方法，其中背景 治疗在首次使用IL-4R拮抗剂时，或者在即将首次使用IL-4R拮抗剂之前（例如1天至2 周前）中断。或者，背景治疗可以与IL-4R拮抗剂的施用一道继续进行。在其他实施方案 中，ICS组分和/或LABA组分的量在IL-4R拮抗剂施用之前或开始施用之后逐渐下降。在 一些实施方案中，本发明包括治疗持续性哮喘患者至少多12个月的方法。在一个实施方案 中，持续性哮喘的患者可能对治疗剂，如皮质类固醇的治疗抵抗，并且可以根据本发明方法 对其施用IL-4R拮抗剂。
[0163] 在某些实施方案中，"有此需要的受试者"可为具有升高水平的哮喘相关生物标 志物的受试者。哮喘相关生物标志物的实例包括，但不限于IgE、胸腺和活化调节趋化因子 (TARC)、嗜酸细胞活化趋化因子-3、0￡4、￥此-40、和骨膜素。在某些实施方案中，"有此需要 的受试者"可为血液嗜酸性粒细胞多300/yl、或痰嗜酸性粒细胞水平多3%的受试者。在 某些实施方案中，"有此需要的受试者"可为具有升高的支气管或气道炎症（以呼出气一氧 化氮分数（FeNO)度量）的受试者。
[0164] 为本发明的目的，健康受试者中的正常IgE水平为小于约100kU/L(例如，用 IlTimunoCAP?测定法[Phadia, Inc. Portage, MI]测定的）。因此，本发