率：10 °C/min
[0050] 保护气体：氮气
[0051] 本发明所述动态水分吸附（DVS)图在由SMS公司（Surface Measurement Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
[0052] 温度：25°C
[0053] 载气，流速：N2，200毫升/分钟
[0054] 单位时间质量变化：0· 002% /分钟
[0055] 相对湿度范围：0% RH-95% RH
[0056] 实施例1
[0057] 磷酸盐的制备方法：
[0058] 将10.1 mg的式（I )化合物游离碱溶于0· 5mL的丙酮中，逐滴加入0· ImLO. 2mol/ L的磷酸溶液，室温下搅拌反应24小时得到磷酸盐。
[0059] 上述方法制备得到的磷酸盐产品，其NMR鉴定数据如下：
[0060] 1H NMR (400MHz, DMS0) δ 10. 04 (s, 1H), 9. 03 (s, 1H), 8. 63 (s, 1H), 8. 33 (d, J = 5. 3Hz, 1H), 8. 27(d, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 91 (s, 1H), 7. 53 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 25 (dd, J = 8. 7, 6. 3Hz, 2H), 7. 16 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 03 (s, 1H), 6. 55 (d, J = 10. 3Hz, 1H), 6. 29 (dd, J =16. 9, I. 9Hz, 1H), 5. 84 - 5. 71 (m, 1H), 3. 92 (s, 3H), 3. 88 (s, 3H), 3. 04 (s, 2H), 2. 69 (s, 3H) ,2. 62 (s, 2H),2. 41(s, 6H).
[0061] 经检测，本实施例得到固体为晶型A，其X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD 图如图1，其DSC图如图2,其TGA图如图3。
[0062] 表1晶型A的X射线粉末衍射数据
[0063]
[0064]
[0065] 实施例2
[0066] 磷酸盐的制备方法：
[0067] 将10. 2mg的式（I )化合物游离碱溶于0· 5mL的乙醇中，逐滴加入0· lmL，0. 2mol/ L的磷酸溶液，室温下搅拌反应24小时得到磷酸盐。
[0068] 经检测，本实施例得到固体为晶型A，其X射线粉末衍射数据如表2所示。
[0069] 表2晶型A的X射线粉末衍射数据
[0070]
[0071]
[0072] 实施例3
[0073] 式（I )化合物磷酸盐与游离碱的动态溶解度对比研宄：
[0074] 将式（I )化合物磷酸盐与游离碱分别用H2O和pH 1. 8的SGF (simulated gastric fluid，人工胃液）配制成饱和溶液，分别在1个小时后，4个小时后和24个小时后采用高效 液相色谱（HPLC)测定含量。实验结果如表3所示。
[0075] 表 3
[0076]
[0077] 结果表明，磷酸盐在水中的溶解度远高于游离碱在水中的溶解度，并且在分析的 过程中发现游离碱在SGF中存在24小时发生降解，在生物介质内稳定性差，不利于成药。本 发明通过成磷酸盐的方式克服了游离碱溶解度低且在生物介质内不稳定的问题，达到了提 高生物利用度的效果。
[0078] 实施例4
[0079] 式（I )化合物磷酸盐及甲磺酸盐的引湿性对比研宄：
[0080] 分别IOmg取本发明的磷酸盐晶型A、专利CN103702990A中甲磺酸盐晶型B进行动 态水分吸附（DVS)测试。结果如表4。
[0081] 表 4
[0082]
[0083]
[0084] 结果表明，本发明的磷酸盐晶型A在80%相对湿度下平衡后增重2. 82%，引湿性 较低；而专利CN103702990A中甲磺酸盐晶型B在80%相对湿度下平衡后增重6. 16%，引湿 性较高且在95%相对湿度下平衡后发生了潮解。本发明通过成磷酸盐的方式克服了甲磺酸 盐引湿性高、易潮解的问题。
[0085] 关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定（中国药典2010年版附录XIX J药物 引湿性试验指导原则，实验条件：25°C ±1°C，80%相对湿度）：
[0086] 潮解：吸收足量水分形成液体
[0087] 极具引湿性：引湿增重不小于15%
[0088] 有引湿性：引湿增重小于15 %但不小于2%
[0089] 略有引湿性：引湿增重小于2 %但不小于0. 2%
[0090] 无或几乎无引湿性：引湿增重小于0. 2%。
【主权项】
1?式（I)化合物的磷酸盐。其特征在于，所述的盐为结晶形式。2. 根据权利要求1所述的式（I)化合物磷酸盐的晶型A，其特征在于，其X射线粉末 衍射图在 2theta值为 9. 8° ±0.2°、10. 9° ±0.2°、16. 4° ±0.2° 处具有特征峰。3. 根据权利要求2所述的式（I)化合物磷酸盐的晶型A，其特征还在于，其X射线粉 末衍射图在2theta值为7. 5° ±0. 2°、19. 5° ±0. 2°、24. 5° ±0. 2°处具有特征峰。4. 根据权利要求3所述的式（I)化合物磷酸盐的晶型A，其特征还在于，其X射线粉 末衍射图在2theta值为8. 2° ±0.2°、16. 7° ±0.2°、17. 4° ±0.2°处具有特征峰。5. 根据权利要求2所述的式（I)化合物磷酸盐晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍 射图基本上与图1 一致。6. -种制备式（I)化合物的磷酸盐的方法，其特征在于，包括使式（I)化合物与磷 酸在酮类或醇类溶剂中反应，搅拌析晶得到。7. 根据权利要求6所述的方法，所述醇类溶剂优选碳原子数小于6的醇类，所述酮类溶 剂优选碳原子数小于6的酮类。8. 根据权利要求6所述的方法，形成的式（I)化合物与磷酸的化学配比为1:1。9. 一种药物组合物，其含有根据权利要求1至5任意一项所述的式（I)化合物磷酸 盐的结晶形式及药学上可接受的载体。10. 根据权利要求1至5任意一项所述的式（I)化合物磷酸盐的结晶形式或根据权 利要求9所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物的磷酸盐、其晶型及制备方法。所述磷酸盐具有稳定的结晶形式，其结晶形式具有良好的溶解度、较低的引湿性和工艺可开发性等有利性能，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
【IPC分类】C07D403/04, A61P35/00, A61K31/506
【公开号】CN104961731
【申请号】CN201510059564
【发明人】陈敏华, 张炎锋, 刘凯, 夏楠, 张晓宇, 王鹏, 李丕旭
【申请人】苏州晶云药物科技有限公司, 苏州鹏旭医药科技有限公司
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年2月5日