向往MGH粗品中加入1. 2倍粗品重量的环己烷，升温至45°C搅拌30min，缓慢降温 至10°C搅拌3小时，过滤，减压烘干，即得到MGH精制品，收率86%。
[0044] 实施例2
[0045] 于1000ml瓶中加入100g环己烧，加入87. 2g50%乙醛酸（0. 59mol)和5g浓硫 酸，升温回流，缓慢加入220gL-薄荷醇的环己烷溶液（L-薄荷醇120g(0. 77mol)，环己烷 l〇〇g)，回流分水5个小时左右。氮气保护下降温，加入30ml环己烷和60ml水，搅拌10分 钟，静置分层。有机相用60g水和50ml饱和NaCl水溶液洗涤一次，收集有机相，待用。
[0046] 于 2000ml瓶中加入 150gNaHS03水溶液（NaHSO3为 0? 60mol)，搅拌控温 25-30°C， 加入上一步的有机相，用饱和Na2C03调节pH= 4. 5-5. 5,保持50°C温度和pH值反应6小时， 静置分层。水层用l〇〇g环己烷洗涤一次，再用60g环己烷洗涤一次，收集水相，待用；有机 相浓缩，加入甲醇析出固体（约5%)，核磁检测为杂质（氢核磁图同图1、碳核磁谱图同图 2和质谱图同图3)。
[0047] 上述水相降温25°C，用饱和Na2C03调pH= 6. 7,搅拌滴加60. 0g40%的甲醛溶液， 然后尽快调节pH值7. 2,有油状物析出，加入少量晶种，控温25°C保持pH= 7. 3-7. 7搅拌 4小时，过滤，滤饼用水洗涤，得粗品湿品。
[0048] 向往MGH粗品中加入1. 2倍粗品重量的环己烷，升温至45°C搅拌30min，缓慢降温 至10°C搅拌3小时，过滤，减压烘干，即得到MGH精制品，收率89%。
[0049] 实施例3
[0050] 于1000ml瓶中加入lOOg环己烧，加入87. 2g50%乙醛酸（0. 59mol)和5g浓硫 酸，升温回流，缓慢加入220gL-薄荷醇的环己烷溶液（L-薄荷醇120g(0. 77mol)，环己烷 l〇〇g)，回流分水5个小时左右。氮气保护下降温，加入30ml环己烷和60ml水，搅拌10分 钟，静置分层。有机相用60g水和50ml饱和NaCl水溶液洗涤一次，收集有机相，待用。
[0051]于 2000ml瓶中加入 150gNaHS03水溶液（NaHS03为0?60mol)，搅拌控温 25-30°C， 加入上一步的有机相，用饱和Na2C03调节pH= 4. 5-5. 5,保持55°C温度和pH值反应5小时， 静置分层。水层用l〇〇g环己烷洗涤一次，再用60g环己烷洗涤一次，收集水相，待用；有机 相浓缩，加入甲醇析出固体（约5%，按照乙醛酸投入量计算），核磁检测为杂质（结构式为 化合物III，氢核磁图同图1、碳核磁谱图同图2和质谱图同图3)。
[0052]上述水相降温25°C，用饱和Na2C03调pH= 6. 7,搅拌滴加60. 0g40%的甲醛溶液， 然后尽快调节pH值7. 2,有油状物析出，加入少量晶种，控温25°C保持pH= 7. 3-7. 7搅拌 4小时，过滤，滤饼用水洗涤，得粗品湿品。
[0053] 向往MGH粗品中加入1. 2倍粗品重量的环己烷，升温至45°C搅拌30min，缓慢降温 至10°C搅拌3小时，过滤，减压烘干，即得到MGH精制品，收率88%。
[0054] 对比例1
[0055] 同实施例1不同之处在于，NaHS03加成反应时，反应温度为室温，反应时间8小时， 得出的杂质（化合物III)的量约为5%，按照乙醛酸投入量计算，与实施例1相当，但是最 终得到的产物的收率为54%，远远低于本发明的收率；检测证明，大部分原料未反应完全。
[0056] 对比例2
[0057] 同实施例1不同之处在于，NaHS03加成反应时，反应温度为室温，反应时间16小 时，得出的杂质（化合物III)的量约为10%，按照乙醛酸投入量计算，但是最终得到的产物 的收率为74%，远远低于本发明的收率，原料仍未反应完全。
[0058] 由对比例1和对比例2可知，与传统观点不同，生成化合物III的副反应和本发明 的主反应为竞争反应，加热有利于主反应的进行，有利于产物的快速生成和避免副反应。
[0059] 对比例3
[0060] 同实施例1不同之处在于，酯化反应中，直接将环己烷、乙醛酸、浓硫、L-薄荷醇混 合后，加入回流分水，同时乙醛酸与L-薄荷醇摩尔比为1:3。最终得到的杂质得出的杂质 (化合物III)的量约为10%。最终产品收率为70%。由本对比例可知，L-薄荷醇过量时， 对主反应不利，会使得副产物增加。
【主权项】
1. 一种减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，其特征在于，包括以L-薄荷醇 和乙醛酸为原料，经酸催化下进行酯化反应，然后在亚硫酸氢钠作用下进行加成反应，再于 甲醛作用下进行羟基化反应，后处理得到的二羟基乙酸L-薄荷酯；所述加成反应过程中， 体系pH值为4-6,反应温度为40-80°C，反应时间为4-10小时。2. 根据权利要求1所述的减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，其特征在于， 酯化反应过程中，先将乙醛酸和酸催化剂加入到有机溶剂中，加热至回流，然后滴加L-薄 荷醇溶液，滴加时间为10-lOOmin，所述乙醛酸与L-薄荷醇的摩尔比为1:1-1. 5。3. 根据权利要求1所述的减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，其特征在于， 加成反应过程中，体系pH值为4. 5-5. 5,反应温度为50-60°C，反应时间为4-8小时。4. 根据权利要求1所述的减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，其特征在于， 羟基化反应的反应过程为：向加成反应得到的水相中加入饱和Na 2CO3水溶液，调节体系pH 值为6. 5-7,加入甲醛水溶液，加入硫酸水溶液，调节体系pH值7-7. 5 ;向反应后的体系中加 入晶种，PH值为7. 3-7. 7条件下，搅拌，过滤得到L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物粗品。5. 根据权利要求4所述的减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，其特征在于， 所述L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物粗品采用环己烷作为重结晶溶剂。6. 根据权利要求1-4任一权利要求所述的减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方 法，其特征在于，所述酯化反应中，采用的酸催化剂为硫酸，对甲基苯磺酸，甲磺酸，盐酸，醋 酸中的一种或几种。7. 根据权利要求6所述的减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，其特征在于， 所述酸催化剂的加入量为乙醛酸重量的1-5%。8. 根据权利要求1所述的减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，其特征在于， 加成反应中，所述亚硫酸氢钠与乙醛酸的摩尔比为1:1-1. 5。
【专利摘要】本发明公开了一种减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，包括如下步骤：以L-薄荷醇和乙醛酸为原料，经酸催化下进行酯化反应，然后在亚硫酸氢钠作用下进行加成反应，然后甲醛作用下进行羟基化反应，后处理得到的二羟基乙酸L-薄荷酯；所述加成反应过程中，pH值为4-6，反应温度为40-80℃，反应时间为4-10小时。本发明大大降低了反应时间，缩短了反应周期，同时反应过程中仅采用环己烷作为有机溶剂，操作简单、后处理方便，而且通过对工艺条件和后处理条件的控制，大大降低了杂质含量，提高了收率。同时，本发明为恩曲他滨的注册申报、生产中控以及提高恩曲他滨中间体的质量标准提供一定的帮助。
【IPC分类】C07C69/675, C07C67/31
【公开号】CN105130806
【申请号】CN201510580372
【发明人】余翔, 周忠波, 龚杰, 谢永居, 刘霞, 张桂菊, 杨玉平, 储玲洁
【申请人】江西富祥药业股份有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年9月11日