反应通常在酸结合剂，优选有机碱，诸如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹 啉的存在下进行。
[0051] 添加碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐或其他 弱酸盐，所述碱金属或碱土金属优选钾、钠、钙或铯，也可以是有利的。
[0052] 取决于所用的条件，反应时间在数分钟至14天，反应温度为约-30°至140°，通 常-10°至60°，特别是约0°至约30°。
[0053] 合适的惰性溶剂的实例是烃，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，诸如 三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙 醇、正丁醇或叔丁醇；醚，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃（THF)或二氧杂环己烷；二醇醚，诸 如乙二醇单甲基或单乙基醚、乙二醇二甲基醚（二甘醇二甲醚）；酮，诸如丙酮或丁酮；酰 胺，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺（DMF);腈，诸如乙腈；亚砜，诸如二甲亚砜 (DMSO);二硫化碳；羧酸，诸如甲酸或乙酸；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯，诸如 乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
[0054] 特别优选乙腈、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和/或DMF。
[0055] 药学h的盐及其他形式 根据本发明的所述化合物可以其最终非盐形式使用。另一方面，本发明还涵盖以其药 学上可接受的盐形式的这些化合物的用途，所述药学上可接受的盐可通过本领域已知的方 法得自各种有机和无机的酸和碱。所述式I化合物的药学上可接受的盐形式大部分通过常 规方法制备。如果所述式I化合物含有羧基，则其合适盐中的一种可通过使所述化合物与 合适的碱反应得到相应的碱加成盐来形成。所述碱例如为碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、 氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化妈；碱金属醇盐，例如乙 醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括所述式I 化合物的铝盐。在式I的某些化合物的情况下，酸加成盐可通过用以下药学上可接受的有 机和无机酸处理这些化合物来形成：例如卤化氢，例如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机 酸及其相应盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基和单芳基磺酸盐，例如乙烷磺酸盐、 甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；及其它有机酸及其相应盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马 来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的药学 上可接受的酸加成盐包括以下：乙酸盐、已二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲 酸盐、苯磺酸盐（benzenesulfonate)(苯磺酸盐（besylate))、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化 物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、 二葡萄糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、甲 酸盐、半乳糖二酸盐（galacterate)(来自粘酸）、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷 氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、 氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果 酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基苯甲酸盐、单氢磷酸盐、 2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐（palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、 苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不代表限制。
[0056] 另外，根据本发明的化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁（III)、铁（II)、锂、镁、锰 (III)、锰（II)、钾、钠及锌盐，但这并非意欲代表限制。在上述盐之中，优选铵；碱金属钠和 钾盐及碱土金属钙和镁盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的所述式I化合物的盐包括以 下的盐：伯、仲和叔胺；被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺；环胺；和碱离子交换树 月旨，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、Ν，Ν'-二苄基乙二胺（苄星青霉素）、二 环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙 基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺（hydrabamine)、异丙胺、利多卡因 (Iidocaine)、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、 嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三（羟甲基）甲胺（缓血酸胺），但这并 非意欲代表限制。
[0057] 含有碱性含氮基团的本发明化合物可使用例如以下试剂季胺化=(C1-C4)烷基卤 化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二（C 1-C4)烷基硫酸盐，例 如二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；(Cw-C 18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉 豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基（C1-C 4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯 乙基溴。根据本发明的水溶性和油溶性化合物两者都可使用所述盐制备。
[0058] 优选的上述药学上的盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、 葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝 酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代 苹果酸盐、甲苯磺酸盐和缓血酸胺，但这并非意欲代表限制。
[0059] 特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥 珀酸盐。
[0060] 式I碱性化合物的酸加成盐通过使游离碱形式与足够量的所需酸接触，促使以常 规形式形成所述盐来制备。所述游离碱可通过使所述盐形式与碱接触并以常规方式分离所 述游离碱而再生。所述游离碱形式在某方面关于某些物理性质如在极性溶剂中的溶解性而 与其相应盐形式不同；然而，对于本发明的目的，所述盐在其它方面与其相应游离碱形式一 致。
[0061] 如所提到的，式I化合物的药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土 金属或有机胺形成。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为Ν，Ν'-二苄基乙二胺、 氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
[0062] 根据本发明的酸性化合物的碱加成盐通过使所述游离酸形式与足够量的所需要 的碱接触，促使以常规方式形成所述盐来制备。所述游离酸可通过使所述盐形式与酸接触 并以常规方式分离所述游离酸而再生。所述游离酸形式在某方面关于某些物理性质如在极 性溶剂中的溶解性而与其相应盐形式不同；然而，对于本发明的目的，所述盐在其它方面与 其相应游离酸形式一致。
[0063] 如果根据本发明的化合物含有多于一个能够形成该类型的药学上可接受的盐的 基团，则本发明还涵盖多重盐。典型的多重盐形式例如包括酒石酸氢盐、双乙酸盐、富马酸 氢盐、二甲葡胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并非意欲代表限制。
[0064] 关于上文所述，可见在这一方面的表述"药学上可接受的盐"用以指活性成分，其 包含以其盐中的一种的形式的式I化合物，特别是如果与活性成分的游离形式或先前使用 的活性成分的任何其它盐形式相比较，该盐形式赋予活性成分改善的药代动力学性质。所 述活性成分的药学上可接受的盐形式还可首次给该活性成分提供先前没有的所期望的药 代动力学性质，且关于其在体内的治疗功效，甚至可以对该活性成分的药效学具有有利的 影响。
[0065] 同位素 另外意图使式I化合物包括其同位素标记形式。除了所述化合物的一个或多个原子已 经被具有与通常自然存在的原子的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的一个或 多个原子置换的事实之外，式I化合物的同位素标记形式与该化合物相同。易于购得且可 通过众所周知的方法掺入式I化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同 位素，例如分别为咕、 3!1、13(：、14(：、1%、180、 170、3中、3￥、353、1午和 36(：1。含有一个或多个上述同位 素和/或其它原子的其它同位素的式I化合物、其前药或任一个的药学上可接受的盐意指 为本发明的一部分。式I的同位素标记化合物可以许多有益的方式使用。例如，已经掺入 例如放射性同位素如 3H或14C的式I的同位素标记化合物适合用于药物和/或底物组织分 布测定。这些放射性同位素，即氚（ 3H)和碳-H(14C)由于制备简单和优异的可检测性而特 别优选。将较重同位素如氘（ 2H)掺入式I化合物，由于该同位素标记化合物的较高代谢稳 定性而具有治疗优势。较高的代谢稳定性直接转变为体内半衰期增加或剂量降低，其在大 多数情况下将代表本发明的优选实施方案。式I的同位素标记化合物通常可通过进行在本 文中的合成方案和相关描述、实施例部分和制备部分中公开的程序用易于得到的同位素标 记反应物代替非同位素标记反应物来制备。
[0066] 出于通过一级动力学同位素效应操控化合物的氧化代谢的目的，氘（2H)也可掺入 式I的化合物中。所述一级动力学同位素效应是由同位素核的交换引起的化学反应的速率 改变，其继而由在该同位素交换之后共价键形成所必需的基态能量的改变引起。较重同位 素的交换通常引起化学键的基态能量降低且因此引起速率限制性键断裂的速率降低。如果 键断裂在沿多产物反应的坐标的鞍点区域中或该区域附近发生，则产物分布比会明显地改 变。为解释目的：如果氘在不可交换的位置键合到碳原子，则k M/kD = 2-7的率差是典型的。 如果将该率差成功地应用到对氧化敏感的式I化合物，则该化合物在体内的概况可剧烈改 变并产生改善的药代动力学性质。
[0067] 在发现和研发治疗剂时，本领域技术人员试图优化药代动力学参数，同时保持合 乎需要的体外性质。假定具有差的药代动力学概况的许多化合物对氧化代谢敏感是合理 的。目前可用的体外肝微粒体测定提供关于该类型的氧化代谢过程的有价值信息，这进而 容许合理地设计经由抵抗所述氧化代谢而具有改善稳定性的式I的氘化化合物。由此获得 在式I化合物的药代动力学概况方面的显著改善，且所述改善可根据体内半衰期（t/2)、在 最大治疗效应下的浓度（C niax)、在剂量响应曲线下的面积（AUC)和F的增加；及根据清除率、 剂量和材料成本的降低来定量地表述。
[0068] 以下意欲对上文进行说明：将具有多个氧化代谢攻击的潜在位点如苄型氢原子和 键合到氮原子的氢原子的式I化合物制备为一系列类似物，其中各种组合的氢原子被氘原 子置换，以使得这些氢原子中的一些、大多数和全部被氘原子置换。半衰期测定能够实现有 利且精确测定改进对氧化代谢的抵抗性的改善程度。以此方式，确定母体化合物的半衰期 可由于该类型的氘-氢交换而延长到高达100%。
[0069] 在式I化合物中的氘-氢交换还可用以实现起始化合物的代谢物谱的有利改进， 以减少或消除不想要的毒性代谢物。例如，如果毒性代谢物经由氧化的碳-氢（C-H)键断 裂产生，则可合理地假设氘化类似物将大大减少或消除不必要代谢物的产生，即使特定的 氧化不是一个限速步骤。关于氘-氢交换的现有技术水平的另外信息可参见例如：Hanzlik 等，J. Org. Chem. 55，3992-3997，1990 ;Reider 等，J. Org. Chem. 52，3326-3334， 1987 ;Foster，Adv. Drug Res. 14，1-40，1985 !Gillette 等，Biochemistry 33(10) 2927-2937，1994;和 Jarman 等，Carcinogenesis 16(4)，683-688，1993。
[0070] 本发明另外涉及药物，所述药物包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受 的衍生物、溶剂合物及立体异构体，包括其所有比例的混合物，及任选的赋形剂和/或助 剂。
[0071] 药物制剂可以包含预定量的活性成分/剂量单位的剂量单位形式给予。所述单位 可根据所治疗的病况、给药方法及患者的年龄、体重和状况而包含例如0.5 mg-1 g、优选1 mg-700 mg、特别优选5 mg-100 mg的本发明化合物，或者药物制剂可以包含预定量的活性 成分/剂量单位的剂量单位形式给予。优选的剂量单位制剂为包含如上指出的日剂量或份 剂量的那些或其相应部分的活性成分。另外，该类型的药物制剂可使用在制药领域中通常 已知的方法制备。
[0072] 药物制剂可适合经由任何需要的合适方法，例如经口（包括颊或舌下）、直肠、鼻、 局部（包括颊、舌下或经皮）、阴道或肠胃外（包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内）方法给予。 所述制剂可使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与赋形剂或助剂组合来 制备。
[0073] 适合口服给予的药物制剂可作为独立单位给予，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂； 在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或 油包水液体乳剂。
[0074] 因此，例如，在以片剂或胶囊形式口服给予的情况下，可将活性成分组分与经口、 无毒且药学上可接受的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等组合。粉剂通过将化合物粉碎成合 适的小尺寸并将其与以类似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物例如淀粉或 甘露糖醇混合来制备。同样可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
[0075] 胶囊通过制备如上所述的粉末混合物并用其填充成型的明胶壳来生成。在填充操 作之前可将例如以固体形式的高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇的 助流剂和润滑剂加到所述粉末混合物中。同样可加入例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠的崩解剂 或增溶剂以改善服用胶囊之后的药物利用度。
[0076] 另外，如果需要或必需，则同样可将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入 所述混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β -乳糖、由玉米制造的 甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。 在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠 等。所述崩解剂包括（而不受此限制）淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。所述片 剂通过例如制备粉末混合物、造粒或压干所述混合物、加入润滑剂和崩解剂并压制全部混 合物以给出片剂来配制。粉末混合物通过混合以合适方式粉碎的化合物与如上所述的稀释 剂或基质和任选粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；溶解延缓剂如 石蜡；吸收加速剂如季盐；和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙来制备。所述粉末混 合物可通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液将其润 湿并挤压穿过筛网来造粒。作为造粒的替代，可使所述粉末混合物穿过制片机，给出不均匀 形状的结块，将其破碎以形成颗粒剂。所述颗粒剂可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或 矿物油润滑以免粘住片剂铸模模具。随后将润滑的混合物压制以给出片剂。根据本发明的 化合物也可与自由流动的惰性赋形剂组合且随后直接压制给出片剂而不进行造粒或压干 步骤。可存在由虫胶封闭层、糖或聚合物材料的层和石蜡的光泽层组成的透明或不透明的 保护层。可将染料加到这些涂层中以能够区分开不同的剂量单位。
[0077] 口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以剂量单位形式制备，以使得给定的量包含预定 量的所述化合物。糖浆可通过将化合物溶解于具有合适矫味剂的水溶液中来制备，而酏剂 使用无毒醇溶媒制备。混悬剂可通过将所述化合物分散在无毒溶媒中来配制。同样可加入 增溶剂和乳化剂，例如乙氧化异十八醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚；防腐剂；调味添加剂，例如 薄荷油；或天然甜味剂或糖精；或其他人工甜味剂等。
[0078] 如果需要，可将用于口服给药的剂量单位制剂封装在微囊中。所述制剂还可以延 迟释放或阻释方式来制备，例如通过将微粒材料涂布或包埋在聚合物、蜡等中。
[0079] 式I化合物及其药学上的盐、互变异构体和立体异构体还可以脂质体递送系统如 小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给予。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇、十八胺 或磷脂酰胆碱形成。
[0080] 式I化合物及其盐、互变异构体和立体异构体还可使用单克隆抗体作为化合物分 子与其偶联的单独的载体来递送。所述化合物也可偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚 合物。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、 多羟基乙基天冬酰胺基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸（被棕榈酰基取代）。所述化合物可另 外偶联到一类可生物降解的聚合物，所述可生物降解的聚合物适合用于实现药物的受控释 放，例如聚乳酸、聚ε -己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯 酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。
[0081] 适合经皮给予的药物制剂可作为独立膏剂给予以便与接受者的表皮延长地 紧密接触。因此，例如，活性成分可通过离子电渗从膏剂中递送，如在Pharmaceutical Research, 3(6)，318 (1986)的一般术语中所述。
[0082] 可将适合局部给予的药物化合物配制为软膏、乳膏、混悬剂、洗液、粉剂、溶液剂、 糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油剂。
[0083] 为了治疗眼睛或其它外部组织如口和皮肤，所述制剂优选作为局部软膏或乳膏施 用。在产生软膏的制剂的情况下，活性成分可与石蜡或水混溶的膏基一起使用。或者，活性 成分可用水包油膏基或油包水基质一起配制以产生乳膏。
[0084] 适合局部施用到眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适载 体、特别是水性溶剂中。
[0085] 适合在口中局部施用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
[0086] 适合直肠给予的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给予。
[0087] 其中载体物质为固体的适合经鼻给予的药物制剂包括具有例如在20-500微米范 围内的粒度的粗粉剂，其以吸取嗅剂的方式，即通过从保持靠近鼻的含有粉剂的容器经鼻 道迅速吸入来给予。用于作为具有液体作为载体物质的鼻喷剂或滴鼻剂给予的合适制剂包 括在水或油中的活性成分溶液。
[0088] 适合通过吸入给予的药物制剂包括细微粒粉尘或烟雾，其可通过各种类型的具有 气溶胶的加压分配器、喷雾器或吹入器产生。
[0089] 适合阴道给予的药物制剂可作为子宫托、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制 剂施用。
[0090] 适合肠胃外给予的药物制剂包括水性和非水性无菌注射液，其包含抗氧化剂、缓 冲剂、抑菌剂和溶质，借助于所述无菌注射液使所述制剂与欲治疗的接受者的血液等渗；和 水性和非水性无菌混悬液，其可包含悬浮介质和增稠剂。所述制剂可以单剂量或多剂量容 器如密封安瓿和小瓶给予并以冷冻干燥（冻干