一种利奥西呱中间体的合成方法

文档序号:9694216阅读:662来源:国知局
一种利奥西呱中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域,具体涉及一种利奥西呱中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 利奥西呱(riociguat)是用于治疗肺动脉高压(pulmonaryhypertension,PH)药 物,主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronicthrom-boembolicpulmonary hypertension,CTEPH)和肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,PAH),其化学 名称为:N-[4,6-二氨基-2-[l-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]_ 5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯,其结构式如下所示。
[0003]已公开的利奥西呱的合成方法中,大都经过中间体2-[ 1-(2-氟苄基)-1Η-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺(化合物IV)来合成利奥西呱。
[0004]以1-(2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4_b]吡啶-3-甲脒盐酸盐上的两个氮原子作 为双亲核试剂,与苯基偶氮丙二腈,在甲醇钠作碱的条件下直接合成嘧啶环得到中间体3, 中间体3用钯碳或雷尼镍做催化剂加氢还原得到三胺中间体4,(参见CN1665811A; US7173037B2),其合成路线如下所示。
[0005] 但是,根据上述合成路线在实际合成过程中发现,该合成方法存在以下问题:第二 步过程中需要在高压下催化加氢,危险系数高,工业化生产中需要专用的高压反应设备,不 利于工业化大生产,同时,该步反应产品收率低,含量低,杂质多,某些杂质容易带到最终产 品,导致最终产品新增杂质多,纯化困难;使得该步骤成为限制利奥西呱工业化大生产的主 要因素。
[0006]因此,开发一种常压下催化加氢,简单高效的制备出高纯度中间体IV的合成工艺, 成为研究热点和重点之一。为进一步制备利奥西呱提供高纯度的中间体,从而进一步扩大 利奥西呱的工业化生产规模,降低生产成本。

【发明内容】

[0007]为了克服现有技术存在的反应条件苛刻,收率低、杂质多的技术问题,发明人进行 了大量的研究,从而完成了本发明。
[0008]本发明通过以下技术方案实现,具体而言,涉及一种利奥西呱中间体的合成方法, 包括以下步骤: a、首先将1-(2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐即化合物I、苯丙偶氮 丙二腈即化合物Π和强碱加入到反应瓶中,然后加入DMF,升温至100~120°C反应10~15h,降 至10~30°C,经后处理得到化合物ΙΠ即2-[1-(2_氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)苯基二氮烯基]4,6-嘧啶二胺,(该化合物ΙΠ详见参考文献W02003095451A1); 所述的化合物I、化合物Π和强碱的摩尔比为1:1~1.2:1~2;所述的化合物I与溶剂二者 之间加入量的比例为lg:5~10ml; 该步骤的化学反应式如下:
b、将步骤a所得化合物ΙΠ、氯化铵和铁粉加入到反应瓶中,然后加入乙醇/水混合溶液, 加热至回流反应6~10h,降至10~30°C,经处理后得到2-[1-(2_氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺即化合物IV; 所述的化合物m、氯化铵和铁粉的摩尔比为1:1~1.5:0.7~1.0;所述的乙醇/水混合溶 液中乙醇与水的比例为6:4;所述的化合物ΙΠ与乙醇/水混合溶液加入量为1g: 10~15ml; 该步骤的化学反应式如下:
[0009]根据上述的一种利奥西呱中间体的合成方法,步骤a中所述的强碱为甲醇钠、乙醇 钠、氢化钠中的一种。
[0010] 根据上述的一种利奥西呱中间体的合成方法,步骤a中所述的反应后的反应液经 后处理得到化合物m,处理的具体操作为:反应液过滤,得固体,用无水乙醇打浆洗涤固体 10~20min,过滤得固体,再重复上述洗涤步骤2次后得固体,将其置于80~90 °C干燥箱中干 燥4~6h,得化合物m。
[con]根据上述的一种利奥西呱中间体的合成方法,步骤b中所述的回流反应的温度为 75~85°C〇
[0012]根据上述的一种利奥西呱中间体的合成方法,步骤b中所述的反应后的反应液经 后处理得到化合物IV,处理的具体操作为:反应完毕后,过滤,滤液进行减压蒸馏至无液体 蒸出,真空度:0.08~0.095MPa,温度:60~70 °C,向剩余物中加入水搅拌10~30min,过滤, 滤饼置于80~90 °C干燥箱中干燥4~6h,得化合物IV; 所述的减压蒸除溶剂后的剩余物与水的加入量的比例为1g: 2~3ml。
[0013]本发明的积极有益效果。
[0014]1.以1_(2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐为起始原料,通过常压 催化加氢制备利奥西呱关键中间体2-[1-(2_氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]_4,5, 6-嘧啶三胺,避免了高压催化加氢反应,降低了工艺对设备的要求,极大简化工艺操作,提 高反应收率,更有利于工业化生产。
[0015] 2.常压反应,提高工业化生产安全性,使用安全性更高的醇类作为溶剂,避免使用 毒性大的吡啶等溶剂,减少对操作员工的危害,对环境无污染,使本工艺更符合绿色环保理 念。
[0016] 3.工艺所用催化剂安全易得,成本远低于钯碳或雷尼镍等催化剂,可有效降低利 奥西呱的生产成本。
[0017] 4.本合成工艺所制利奥西呱中间体2-[1-(2_氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]_4,5,6_嘧啶三胺纯度可达99%以上,可直接用于合成利奥西呱的后续步骤,有效避免了 杂质引入到利奥西呱成品中,提高利奥西呱成品质量。
[0018] 四、【附图说明】: 图1本发明实施例1所得2-[ 1_( 2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧 啶三胺的有关物质图谱; 图2本发明实施例1所得2-[1-(2_氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]_4,5,6_嘧 啶三胺的H-NMR图谱。
[0019] 五、【具体实施方式】: 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员 进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。应当指出的是,对本领域的普通技术人员 来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保 护范围。
[0
当前第1页1 2 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1