020] 实施例1: a、 向500ml反应瓶中加入50.0g(0.16mol)l-(2-氟苄基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐、27·2g(0·16mol)苯丙偶氮丙二腈、8·6g(0·16mol)甲醇钠及350mlDMF，于 110 °C下搅拌反应12h，冷却至25 °C，过滤得固体，用250ml乙醇搅拌洗涤固体10min，过 滤得固体，再重复上述洗涤步骤2次后得固体，将其置于85 °C干燥箱中干燥5h后，得到 60.7g化合物ΙΠ，收率为84.6%; b、 向1L反应瓶中加入60.7g(0. 138mol)化合物ΙΠ、7·4g(0. 138mol)氯化铵和730ml 乙醇/水，搅拌下加入5.8g(O.lmol)铁粉，于79 °C下搅拌反应8h后，冷却降温至25 °C，过 滤后得滤液，减压蒸馏(真空度:〇 . 090MPa，温度:65 °C)滤液得剩余物，向剩余物中加入 120ml水搅拌30min，过滤得固体，将其置于85 °C干燥箱中干燥5h，得到33.8g化合物IV， 收率为70.0%。纯度99.4%。
[0021 ] 实施例2: a、向1L反应瓶中加入50.0g(0.16mol)l-(2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒 盐酸盐、29.9g(0.176mol)苯丙偶氮丙二腈、21.8g(0.32mol)乙醇钠及500mlDMF，于 120 °C下搅拌反应15h，冷却至20 °C，过滤得固体，用250ml乙醇搅拌洗涤固体10min，过滤得 固体，再重复上述洗涤步骤2次后得固体，将其置于80 °C干燥箱中干燥5h后，得到57.4g化 合物m，收率为8〇.〇%; b、向1L反应瓶中加入57.4g(0. 13mol)化合物ΙΠ、8·3g(0. 156mol)氯化铵和860ml乙 醇/水，搅拌下加入6.6g(0.117mol)铁粉，于79 °C下搅拌反应10h后，冷却降温至30 °C， 过滤后得滤液，减压蒸馏(真空度:〇. 090MPa，温度:70 °C)滤液得剩余物，向剩余物中加入 120ml水搅拌30min，过滤得固体，将其置于85 °C干燥箱中干燥5h，得到30.4g化合物IV， 收率为66.8%。纯度99.1%。
[0022] 实施例3: a、 向500ml反应瓶中加入50.0g(0.16mol)l-(2-氟苄基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐、33.4g(0.196mol)苯丙偶氮丙二腈、5.9g(0.245mol)氢化钠及250mlDMF，于 115 °C下搅拌反应10h，冷却至30 °C，过滤得固体，用250ml乙醇搅拌洗涤固体10min，过 滤得固体，再重复上述洗涤步骤2次后得固体，将其置于90 °C干燥箱中干燥5h后，得到 59 · 8g化合物ΙΠ，收率为83 · 4%; b、 向1L反应瓶中加入59.8g(0. 136mol)化合物ΙΠ、10·9g(0. 2mol)氯化铵和598ml药 用乙醇/水，搅拌下加入7.6g(0.136mol)铁粉，于79 °C下搅拌反应6h后，冷却降温至20 °C，过滤后得滤液，减压蒸馏(真空度:0.090MPa，温度:60 °C)滤液得剩余物，向剩余物中 加入120ml水搅拌30min，过滤得固体，将其置于80 °C干燥箱中干燥5h，得到32.5g化合物 IV，收率为68.3%。纯度99.3%。
【主权项】
1. 一种利奥西呱中间体的合成方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤： a、 首先将1-(2-氟苄基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐即化合物I、苯丙偶氮 丙二腈即化合物Π和强碱加入到反应瓶中，然后加入DMF，升温至100~120°C反应10~15h，降 至10~30°C，经后处理得到化合物ΙΠ即2-[1-(2_氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)苯基二氮烯基]4,6_嘧啶二胺； 所述的化合物I、化合物Π和强碱的摩尔比为1:1~1.2:1~2;所述的化合物I与溶剂二者 之间加入量的比例为lg:5~10ml; b、 将步骤a所得化合物ΙΠ、氯化铵和铁粉加入到反应瓶中，然后加入乙醇/水混合溶液， 加热至回流反应6~10h，降至10~30°C，经处理后得到2-[1-(2_氟苄基)-1Η-吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-基]-4，5，6-嘧啶三胺即化合物IV; 所述的化合物m、氯化铵和铁粉的摩尔比为1:1~1.5 :0.7~1.0 ;所述的乙醇/水混合溶 液中乙醇与水的比例为6:4;所述的化合物ΙΠ与乙醇/水混合溶液加入量为1g: 10~15ml。2. 根据权利要求1所述的一种利奥西呱中间体的合成方法，其特征在于：步骤a中所述 的强碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠中的一种。3. 根据权利要求1所述的一种利奥西呱中间体的合成方法，其特征在于：步骤a中所述 的反应后的反应液经后处理得到化合物m，处理的具体操作为:反应液过滤，得固体，用无 水乙醇打浆洗涤固体10~20min，过滤得固体，再重复上述洗涤步骤2次后得固体，将其置于 80~90 °C干燥箱中干燥4~6h。4. 根据权利要求1所述的一种利奥西呱中间体的合成方法，其特征在于：步骤b中所述 的回流反应的温度为75~85°C。5. 根据权利要求1所述的一种利奥西呱中间体的合成方法，其特征在于：步骤b中所述 的反应后的反应液经后处理得到化合物IV，处理的具体操作为：反应完毕后，过滤，滤液进 行减压蒸馏至无液体蒸出，真空度:〇. 08~0.095MPa，温度:60~70 °C，向剩余物中加入水搅 拌10~30min，过滤，滤饼置于80~90 °C干燥箱中干燥4~6h，得化合物IV; 所述减压蒸除溶剂后的剩余物与水的加入量的比例为1g: 2~3ml。
【专利摘要】本发明公开了一种利奥西呱中间体的合成方法，首先以1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐为起始原料，通过催化剂常压催化加氢制备利奥西呱关键中间体2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺。本发明合成工艺反应条件温和，避免使用高压反应釜，降低工艺对设备的要求，最终产品纯度大于99.0%，适于工业化生产。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN105461715
【申请号】CN201510927765
【发明人】毛影, 朱赞梅, 段艳培, 罗峰, 毕天昊
【申请人】郑州大明药物科技有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年12月15日