后，冷却抽滤，用150mL乙酸乙醋洗涂滤饼， 滤液旋干，进行柱层析分离，使用正己烧：乙酸乙醋体积比= 5:1的混合溶液进行洗脱，得到 纯白色固体，即化合物一； 2) 将53毫升浓硝酸和105毫升醋酸混合后冰浴降溫至-5°C，将14.Og化合物一溶于15ml 醋酸中，然后将含有化合物一的醋酸溶液缓慢滴加进浓硝酸和醋酸的混合液中，滴完后反 应液升至20-25°C，反应16小时，进行化C分析，原料完全反应后，反应液倒入冰水中，用乙酸 乙醋萃取，用饱和氯化钢溶液洗涂，将有机相用饱和碳酸氨钢溶液洗涂至碱性，再用饱和氯 化钢溶液洗涂，无水硫酸儀干燥，抽滤滤液旋干得到白色固体，即化合物二，此产物可W直 接用于下步反应； 3) 氮气保护下将8.Og化合物二，12.Og铁粉，12.Og氯化锭，60ml水，120毫升甲醇混合于 75-85°C回流揽拌30分钟，TLC分析显示无原料，抽滤，用50毫升甲醇和50毫升乙酸乙醋的混 合溶液洗涂滤饼，滤液旋去溶剂，加入300毫升水中，用150毫升乙酸乙醋萃取Ξ次，有机相 用饱和氯化钢溶液洗涂后用无水硫酸儀干燥，抽滤旋干得到栋色固体，即化合物Ξ; 4) 氮气保护下将5.8g化合物Ξ，720mg甲酸锭，60ml甲酯胺混合于160°C回流反应3小时 后，冷却析出固体，抽滤，滤饼用水洗涂，干燥得灰白色固体，即化合物四； 5) 将2.1g化合物四，9.1gS氯氧憐和60ml二氯乙烧混合于85°C回流反应1小时，旋去Ξ 氯氧憐，加入冰水，用二氯甲烧萃取，有机相用饱和氯化钢溶液洗涂，无水硫酸儀干燥，抽滤 旋干，进行柱层析分离，依次使用正己烧：乙酸乙醋体积比=5:1、3:1W及1:1的混合溶液进 行梯度洗脱，于正己烧:乙酸乙醋体积比= 1:1的洗脱液于得到类白色固体，即化合物五； 6) 氮气保护下将2. lOg化合物五，3-氯-4-氣苯胺1. lOg，异丙醇80ml混合于80-90°C回 流揽拌4-5小时，冷却抽滤，滤饼用乙酸乙醋洗涂，干燥后得淡黄色固体3g，向该固体中加入 氨水调节抑至碱性，用二氯甲烧萃取，饱和氯化钢洗涂后，无水硫酸儀干燥，旋干得到淡黄 色固体，即化合物六； 7) 氮气保护下将2.4g化合物六溶于100ml甲醇和50mlTHF混合液中，加入Ig 5%钮碳， 通入氨气20-25°C揽拌反应2.化，使用二氯甲烧：甲醇体积比= 10:1的混合溶液作为展开剂 进行化C分析，原料反应完全后，抽滤，滤饼用二氯甲烧和甲醇混合液浸泡洗涂，滤液旋干得 到黄色粉末，即化合物屯； 8) 20.0 gS缩四乙二醇和10.2gS乙胺加入反应瓶中，加入300ml乙腊，冰浴降溫至0-5 °C，将19.0巧sCl溶入100ml乙腊缓慢滴入含有Ξ缩四乙二醇和Ξ乙胺的乙腊溶液中，化滴 完，滴完后升至20-25°C下反应12-14h，旋去溶剂，进行柱层析分离，依次使用正己烧：乙酸 乙醋体积比=4: m及1.5:1的混合溶液进行梯度洗脱，于正己烧：乙酸乙醋体积比=4:1的 洗脱液中得到油状产品，即化合物十Ξ，于正己烧：乙酸乙醋体积比= 1.5:1的洗脱液中得 到油状物，即化合物十四； 9 )MP細制备:氮气保护下，将1.50g化合物屯，8. OOg碳酸钟，120ml乙腊混合，升溫至90-98°C揽拌，将含有1.60g化合物十Ξ的20ml乙腊溶液滴加进入该含有化合物屯的混合物中， 30-60min加完，加毕于95°C继续反应比，使用二氯甲烧：甲醇体积比= 20:1的混合溶液作为 展开剂进行化C分析，原料反应完全后，冷却抽滤，用二氯甲烧洗涂滤饼，滤液旋干过柱，依 次使用二氯甲烧：甲醇体积比=40:1、30:1W及20:1的混合溶液进行梯度洗脱，于二氯甲 烧：甲醇体积比= 20:1的洗脱液中得到油状产物1.7g，制备色谱分离后得到纯产品，即化合 物八，即为EGFR TKI-MPGH化合物； 10. MPGF制备：氮气保护下将0.50g化合物八溶入20mL二氯甲烧中，降溫至-5°C加入 0.24gS乙胺和0.12g DMAP，于-10°C加入0.93g TsCl，揽拌反应5-lOmin后撤去冰浴，自然 升至20-25°C反应化，使用二氯甲烧：甲醇体积比= 20:1的混合溶液作为展开剂进行化C分 析，原料基本反应完全后，旋去溶剂后快速柱层析分离，依次使用二氯甲烧：甲醇体积比= 50:1、40:1W及30:1的混合溶液进行梯度洗脱，于二氯甲烧：甲醇体积比=30:1的洗脱液中 得类白色固体，将产物溶于二氯甲烧中，加入lmL3.5M HC1/乙醇溶液成盐，旋去溶剂得到白 色固体，即化合物九； 11) 氮气保护下将3.60g化合物十四和0.85g氣化钟化F)，2.70g氨基聚酸化222) W及 30ml乙腊混合于90°C左右回流反应化，旋干乙腊，加入乙酸乙醋，用饱和氯化钢溶液洗涂， 干燥旋干后进行柱层析分离，依次使用正己烧：乙酸乙醋体积比= 3:1、2:1W及1:1的混合 溶液进行梯度洗脱，于正己烧：乙酸乙醋体积比=1:1的洗脱液中得到油状产品，即化合物 十五； 12)氮气保护下将0.48g化合物九，2.76g碳酸钟，20ml乙腊混合加热至回流，将0.55g化 合物十五溶入10ml乙腊中缓慢滴入上述含有化合物九的混合液中，20-30min加完，继续回 流化，使用二氯甲烧：甲醇体积比=20:1的混合溶液作为展开剂进行化C分析，原料基本反 应完全后，冷却抽滤，滤饼用二氯甲烧洗涂，旋干，进行柱层析分离，依次使用二氯甲烧：甲 醇体积比=30:1W及20:1的混合溶液进行梯度洗脱，于二氯甲烧：甲醇体积比=20 :1的洗 脱液中得到白色固体470mg，制备色谱分离，用乙酸乙醋和正己烧结晶得到白色晶体，即化 合物十，即为EGFR TKI-MPGF化合物。6. -种抗肿瘤药物组合物，其特征在于由有效量的权利要求1所述的表皮生长因子受 体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐和药学上可接受的载体或辅料组成。7. 如权利要求6所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于所述药物组合物为片剂、胶囊 剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂或口服液。8. 如权利要求6所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于含有0.1 % -99 %重量的权利要 求1所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐。9. 如权利要求6所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于含有10-60 %重量的权利要求1 所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂或其可药用的盐。10. 权利要求6-9任一项所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
【专利摘要】本发明公开了具抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR？TKI)MPGF和MPGH及其制备方法和应用。本发明通过对PD153035的化学结构进行优化和改进，得到了全新的EGFR？TKI，命名为MPGF(式I)和MPGH(式II)，研究表明本发明合成的EGFR？TKI—MPGF和MPGH能够有效抑制肿瘤细胞的增殖，与PD153035相比，对突变EGFR肺癌细胞系PC-9具有更强的抑制增殖作用，因此在临床上可作为抗肿瘤剂应用。此外，本发明还公开了制备所述具抗肿瘤活性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂MPGF和MPGH的方法。本发明的提出为肿瘤治疗，特别是非小细胞肺癌的治疗提供了一种有效的技术手段。
【IPC分类】C07D239/94, A61P35/00, A61K31/517
【公开号】CN105541736
【申请号】CN201610052162
【发明人】申宝忠, 孙夕林, 杨丽丽, 王颖奕, 韩兆国, 桂媛, 徐志红, 李新良, 郁冬青
【申请人】哈尔滨医科大学
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年1月26日