杂芳基化合物和其用途的制作方法

专利名称：：杂芳基化合物和其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及适用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的医药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术：
：近年来，通过更好地了解与疾病有关的酶和其它生物分子的结构，已极大地帮助寻找新的治疗剂。一类已成为广泛研究主题的重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶构成一大家族负责控制细胞内多种信号转导过程的结构相关酶。由于蛋白激酶的结构和催化功能保守，故认为蛋白激酶从共同的祖先基因进化而来。几乎所有的激酶都含有相似的含250-300个氨基酸的催化结构域。激酶可按其磷酸化的底物分成各家族(例如蛋白质_酪氨酸、蛋白质_丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。一般说来，蛋白激酶通过将磷酰基从三磷酸核苷转移到涉及信号传导通路的蛋白质受体来介导细胞内的信号传导。这些磷酸化事件充当可调控或调节标靶蛋白质生物功能的分子打开/关闭开关。最终对多种细胞外和其它刺激有所反应，从而引发这些磷酸化事件。所述刺激的实例包括环境和化学应力信号(例如渗压休克、热休克、紫外线辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-I(IL-I)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或一种以上与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节相关的细胞反应。多种疾病与由如上所述的蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞反应相关联。这些疾病包括(但不限于)自身免疫疾病、发炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经病和神经退化性疾病、癌症、心血管病、过敏症和哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)和激素相关疾病。因此，仍然需要找到适用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
发明内容现已发现，本发明化合物和其医药学上可接受的组合物有效地为一种或一种以上蛋白激酶的抑制剂。所述化合物具有通式I:32或其医药学上可接受的盐，其中环A、环B、m、Rx、Ry、W和R1如本文中所定义。本发明化合物和其医药学上可接受的组合物适用于治疗多种与由蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞反应有关的疾病、病症或病状。这些疾病、病症或病状包括本文所述的疾病、病症或病状。本发明所提供的化合物也适用于研究生物和病理现象中的激酶、研究由这些激酶介导的细胞内信号转导通路以及比较性评估新的激酶抑制剂。图1描绘化合物I-I的EGF抑制活性。图2描绘“冲洗”实验中化合物I-I与化合物1-93相比较的结果。图3描绘A431细胞中化合物1_16和1_17对EGFR磷酸化和p42/p44Erk磷酸化的剂量反应抑制。图4描绘A431细胞中化合物1_19对EGFR磷酸化和p42/p44Erk磷酸化的剂量反应抑制。图5描绘A431细胞中化合物1_1与其“可逆对照”化合物(Ικ_3)相比较，对EGFR磷酸化的剂量反应抑制。图6描绘“冲洗”实验中化合物I-I与其“可逆对照”化合物(Ικ-3)相比较的结果。图7描绘MS分析，证实ErbB4经化合物1_1共价修饰。图8描绘MS分析，证实ErbBl的Cys797处经化合物1_1共价修饰。图9描绘拉莫斯细胞(Ramoscell)中化合物1_13对BTK信号传导的抑制。图10描绘“冲洗”实验中化合物1-13针对拉莫斯细胞中的BTK的结果。图11描绘胰蛋白酶消化液的MS分析，证实TEC激酶经化合物1_13共价修饰。图12描绘MS分析，证实BTK经化合物1_63共价修饰。图13描绘MS分析，证实BTK经化合物1_66共价修饰。图14描绘BTK的氨基酸序列(SEQID1)。图15描绘TEC的氨基酸序列(SEQID2)。图16描绘ITK的氨基酸序列(SEQID3)。图17描绘BMX的氨基酸序列(SEQID4)。图18描绘JAK3的氨基酸序列(SEQID5)。图19描绘TXK的氨基酸序列(SEQID6)。具体实施例方式1.本发明化合物的概述在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物或其医药学上可接受的盐，其中环A为选自以下的任选取代的基团苯基、8-10元双环部分不饱和环或芳基环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；环B为苯基、具有1-3个独立地选自N、0或S的杂原子的5_6元杂芳基环、具有1-2个独立地选自N、0或S的杂原子的5-6元饱和杂环、或具有1-3个独立地选自N、0或S的杂原子的8-10元双环部分不饱和环或芳基环；R1为弹头基(warheadgroup)；Ry为氢、卤素、CN、低碳数烷基或低碳数卤烷基；W为二价CV3亚烷基链，其中W的一个亚甲基单元任选经-NR2-、-N(R2)C(0)-、_C(0)N(R2)-、-N(R2)SO2-,-SO2N(R2)-、_0_、-C(0)-、-OC(0)-、-C(0)0_、-S-、-SO-或-SO2-置换；R2为氢或任选取代的Cp6脂族基，或R2和环A上的取代基连同其插入原子一起形成4-6元饱和环，或R2和Ry连同其插入原子一起形成4-7元碳环；m为0-4；Rx各自独立地选自-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R,-SOR、-C(0)R、-CO2R,-C(0)N(R)2,-NRC(0)R、-NRC(0)NR2、-NRSO2R或-N(R)2；或Rx和R1连同其插入原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和环、部分不饱和环或芳基环，其中所述环经弹头基和0-3个独立地选自氧代基、卤素、CN或CV6脂族基的基团取代且R基团各自独立地为氢，或选自以下的任选取代的基团(V6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在某些实施例中，本发明提供一种式II化合物34或其医药学上可接受的盐，其中环A为选自以下的任选取代的基团苯基、8-10元双环部分不饱和环或芳基环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；R1为弹头基；Ry为氢、卤素、CN、低碳数烷基或低碳数卤烷基；G为CH或N；W为-NR2-、-S-或-0-；R2为氢或任选取代的Cp6脂族基，或R2和环A上的取代基连同其插入原子一起形成4-6元饱和环；m为0-4；Rx各自独立地选自-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R,-SOR、-C(0)R、-CO2R,-C(0)N(R)2,-NRC(0)R、-NRC(0)NR2、-NRSO2R或-N(R)2；或Rx和R1连同其插入原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和环、部分不饱和环或芳基环，其中所述环经弹头基和0-3个独立地选自氧代基、卤素、CN或CV6脂族基的基团取代；且R基团各自独立地为氢，或选自以下的任选取代的基团(V6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。2.化合物和定义本发明化合物包括上文所概述的化合物，且按本文中所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。为达成本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(thePeriodicTableoftheElements)(化学文摘社版本(CASversion)，化学与物理手册(HandbookofChemistryandPhysics)，第75版)来确定。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”(托马斯·索瑞尔(ThomasSorrell)，大学自然科学图书公司(UniversityScienceBooks),索萨利托(Sausalito)1999)和“马奇高等有机化学(March'sAdvancedOrganicChemistry)”(第5版，编辑史密斯(Smith,M.B.)和马奇(March,J.)，约翰威立父子出版公司(JohnWiley&Sons)，纽约(NewYork)2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。如本文所用的术语“脂族基”意指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链、或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳族的单环烃或二环烃(本文中也称为“碳环”、“环脂族基”或“环烷基”)，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂族基含有1-6个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基含有1-5个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1-4个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1-3个脂族碳原子，且在其它实施例中，脂族基含有1-2个脂族碳原子。在一些实施例中，“环脂族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳族的单环C3-C6烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。合适的脂族基包括(但不限于)经取代或未经取代的直链或支链烷基、烯基、炔基和其混杂基，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。术语“低碳数烷基”是指Cy直链或支链烷基。例示性低碳数烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。术语“低碳数卤烷基”是指经一个或一个以上卤素原子取代的CV4直链或支链烷基。术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或一者以上(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如N(如3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N上经取代的吡咯烷基中))。如本文所用的术语“不饱和”意指具有一个或一个以上不饱和单元的部分。如本文所用的术语“二价CV8(或(V6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指如本文中所定义为直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n_，其中η为正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2、或2至3。经取代的亚烷基链是一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂族基所描述的取代基。术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链是含有至少一个双键并且一个或一个以上氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂族基所描述的取代基。如本文所用的术语“环丙烯基”是指具有以下结构的二价环丙基=fii^"O术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。单独使用或如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指总共具有5至14个环成员的单环和双环系统，其中所述系统中的至少一个环是芳环且其中系统中的每个环都含有3至7个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”可互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包括(但不限于)苯基、联苯、萘基、蒽基等的芳环系统，其可能具有一个或一个以上取代基。如本文中所用，术语“芳基”的范围内也包括芳环与一个或一个以上非芳环稠合而成的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”等较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳”是指如下基团，其具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；环系(cyclicarray)中共享6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有1至5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形36式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、批唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳”也包括杂芳环与一个或一个以上芳环、环脂族环或杂环稠合而成的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]_l，4-噁嗪-3(4H)_酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”与术语“杂芳基环”或“杂芳族基”可互换使用，任一术语都包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。如本文所用的术语“杂环”和“杂环基”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和，且除碳原子外还具有一个或一个以上、优选1至4个如上文所定义的杂原子的稳定5至7元单环或7-10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子而使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N上经取代的吡咯烷基中)。杂环可在任何杂原子或碳原子上连接至其侧基，从而形成稳定结构，并且任何环原子都可以任选经取代。这些饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且也包括杂环与一个或一个以上芳环、杂芳环或环脂族环稠合而成的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环上。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。如本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意欲涵盖具有多个不饱和位点的环，但不欲包括如本文中所定义的芳基或杂芳基部分。如本文所述，本发明化合物可含有“任选取代”的部分。一般来说，术语“取代”之前无论是否存在术语“任选”，都是指指定部分的一个或一个以上氢经合适取代基置换。除非另外指示，否则“任选取代”的基团可在此基团的每个可取代位置上都具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自规定基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可为相同或不同的。本发明所预想的取代基组合优选是会形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其制造、检测和在某些实施例中允许其回收、纯化以及用于达成一个或一个以上本文中所揭示的目的的条件时实质上不发生改变。“任选取代”的基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0_4R。；-(CH2)0^4ORo；-O(CH2)q_4R。、-O-(CH2)ch4C(O)OR。；-(CH2)0_4CH(OR0)2；-(CH2)0_4SR°；-(CH2)0_4Ph，其可经R°取代；-(CH2)0_40(CH2)Jh，其可经R°取代；-CH=CHPh，其可经R°取代；-(CH2)P4O(CH2)ch1-吡啶基，其可经R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)ch4N(Rq)2；-(CH2)0_4N(R°)C(0)R0；-N(R0)C(S)R0；-(CH2)0_4N(R0)C(0)NR02-N(R0)C(S)NR02；-(CH2)0_4N(R°)37C(0)OR0；-N(R0)N(R0)C(O)R0；-N(R0)N(R0)C(O)NR02；-N(R0)N(R0)C(0)OR0；-(CH2)0_4C(0)R0；-C(S)R0；-(CH2)0^4C(O)OR0；-(CH2)0_4C(0)SR0；-(CH2)0_4C(0)OSiR03；-(CH2)。_40C(0)R0；-OC(O)(CH2)0^4SR-,SC(S)SR0；-(CH2)0_4SC(0)R0；-(CH2)0_4C(0)NR02；-C(S)NR02；-C(S)SR0；-SC(S)SR0、-(CH2)0_4OC(0)NR02；-C(0)N(OR。)R0；-C(O)C(O)R0；-C(O)CH2C(O)R0；-C(NOR0)R0；_(CH2)0_4SSRo；-(CH2)0_4S(O)2R°；-(CH2)0_4S(O)20R°；-(CH2)0_4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0_4S(O)R0；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR0)R0；-C(NH)NR02；-P(O)2R°；-P(O)R02；-OP(O)R02；-OP(O)(OR0)2；SiR03；-(C1^4直链或支链亚烷基)O-N(R0)2；或-(C1^4直链或支链亚烷基)C(0)0-N(R°)2，其中各R°可如下文所定义经取代并独立地为氢、CV6脂族基、-CH2PK-O(CH2)MPK-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或不管以上定义，两个独立存在的R°连同其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，此环可如下文所定义经取代。R°(或由两个独立存在的R°连同其插入原子一起形成的环)上的合适单价取代基独立地为卤素、-(CH2)q_2R‘、-(卤基R')、-(CH2)。_20H、-(CH2)。_20R'、-(CH2)。_2CH(0lO2；-O(卤基R.)、-CN、-N3>“(CH2)。_2C(0)R.、-(CH2)。_2C(0)OH、-(CH2)。_2C(0)OR.、-(CH2)。_2SR.、-(CH2)0_2SH、-(CH2)。_2NH2、-(CH2)。_2NHR.、-(CH2)。_2NR'2、-NO2、-SiR·3、-OSiR·3、-C(0)SR·、-(C1^4直链或支链亚烷基)C(0)OR·或-SSR，其中各R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并独立地选自C^4脂族基、-CH2PK-0(CH2)O^1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。R°的饱和碳原子上的合适二价取代基包括=0和=S。“任选取代”的基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下=0、=S、=NNR*2、=NNHC(0)R*,-NNHC(0)OR*、=NNHS(0)2R*、=NR*、=NOR*、-0(C(R*2))2_30_或-S(C(R*2))2-3S_，其中每一个独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的Cp6脂族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。与“任选取代”的基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括-0(CIf2)2_30_，其中每一个独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的Cp6脂族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。R*的脂族基上的合适取代基包括卤素、-R·、_(卤基R·)、-OH、-0R·、_0(卤基R·)、-CN、-C(0)0H、-C(0)OR·、-NH2、-NHR、-NR·2或_Ν02，其中各R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并独立地为Ch脂族基、-CH2Ph,-O(CH2)0^1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。“任选取代”的基团的可取代氮上的合适取代基包括-NRt2,-C(O)Rt^-C(O)ORt,-C(O)C(O)Rt,-C(O)CH2C(O)Rtλ-S(O)2Rt^-S(O)2NRt2>-C(S)NRV-C(NH)NRt2或-N(Rt)S(O)2Rt，其中W各自独立地为氢、可如下文所定义经取代的Cl_6脂族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或不管以上定义，两个独立存在的Rt连同其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。Rt的脂族基上的合适取代基独立地为卤素、-R‘、-(卤基10、-0!1、-(‘、-0(卤基R·)、-CN、-C(0)OH、-C(0)OR·、-NH2、-NHR、-NR·2或-NO2,其中各R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并独立地为Ch脂族基、-CH2Ph,-O(CH2)0^1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。如本文所用的术语“医药学上可接受的盐”是指在可靠医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而没有不当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称的盐。医药学上可接受的盐为所属领域中所熟知。举例来说，本治(S.M.Berge)等人在以引用的方式并入本文中的药物科学杂志(J.PharmaceuticalSciences),1977,66，1-19中详细描述医药学上可接受的盐。本发明化合物的医药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的盐。医药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是氨基与例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸等无机酸形成的盐，或者与例如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸等有机酸形成的盐，或使用所属领域中所使用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、十二酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸酯、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(Cy烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其它医药学上可接受的盐包括无毒的铵、季铵和使用例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根和芳基磺酸根等平衡离子所形成的胺阳离子。除非另外说明，否则本文中所描绘的结构也意欲包括此结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何(或构象))形式；例如针对每一个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物在本发明的范围内。除非另外说明，否则本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围内。另外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构也意欲包括不同之处仅在于存在一个或一个以上同位素富集原子的化合物。举例来说，具有本发明结构且包括以氘或氚置换氢或以13C-或14C-富集碳置换碳的化合物在本发明的范围内。所述化合物适用作例如分析工具、生物分析中的探针或本发明的治疗剂。在一些实施例中，式I的R1基团包含一个或一个以上氘原子。所述化合物包括如表5中所描绘的化合物1-61。如本文所用的术语“不可逆”或“不可逆抑制剂”是指能够以实质上不可逆的方式与标靶蛋白激酶共价键结的抑制剂(即化合物)。也就是说，可逆抑制剂能够与标靶蛋白激酶结合(但一般无法形成共价键)且因此可与标靶蛋白激酶分离，而不可逆抑制剂一旦形成共价键将保持实质上与标靶蛋白激酶结合。不可逆抑制剂通常显示时间相关性，由此抑制程度随着抑制剂与酶接触的时间而增加。所属领域的技术人员已知确定化合物是否充当不可逆抑制剂的方法。这些方法包括(但不限于)化合物对蛋白激酶标靶的抑制概况的39酶动力学分析；对在抑制剂化合物存在下改质的蛋白质药物标靶使用质谱分析；间断暴露(也称作“冲洗(washout)”)实验；和使用标记，例如放射性标记的抑制剂，以显示酶的共价修饰；以及所属领域的技术人员已知的其它方法。所属领域的技术人员应认识到，某些反应性官能团可以充当“弹头”。如本文所用的术语“弹头”或“弹头基”是指存在于本发明化合物上的官能团，其中此官能团能够与存在于标靶蛋白质的结合袋中的氨基酸残基(例如半胱氨酸、赖氨酸、组氨酸或其它能够经共价修饰的残基)共价结合，从而不可逆地抑制所述蛋白。应了解，如本文所定义且描述的-L-Y基团提供所述共价并且不可逆地抑制蛋白质的弹头基团。如本文所用的术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制标靶蛋白激酶的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC5tl和/或结合常数小于约50μΜ,小于约1μΜ,小于约500ηΜ，小于约IOOnM或小于约ΙΟηΜ。本发明化合物可系栓至可检测的部分。所属领域的技术人员应认识到，可检测的部分可以通过环A上的合适取代基或合适Rx取代基连接至所提供的化合物。如本文所用的术语“合适取代基”是指能够共价连接至可检测的部分的部分。这些部分为所属领域的技术人员所熟知，并包括含有例如羧酸酯基部分、氨基部分、硫醇部分或羟基部分等的基团。应了解，这些部分可直接连接至所提供的化合物(即直接连接至环A或苯胺环)，或通过系栓基团(例如二价饱和或不饱和烃链)连接至所提供的化合物。如本文所用的术语“可检测的部分”与术语“标记”可互换使用，并且指的是任何能够进行检测的部分，例如第一标记和第二标记。第一标记例如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、质量标签和荧光标记，是产生信号的报告基团，其可在无进一步修饰的情况下进行检测。如本文所用的术语“第二标记”是指需要有产生可检测信号的第二中间物存在的部分，例如生物素和各种蛋白抗原。对于生物素来说，第二中间物可以包括抗生蛋白链菌素-酶结合物。对于抗原标记来说，第二中间物可以包括抗体-酶结合物。一些荧光基团充当第二标记是因为其在非辐射荧光共振能量转移(FRET)的过程中将能量转移至另一基团，并且所述第二个基团会产生所检测的信号。如本文所用的术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指吸收界定的激发波长下的光能并发射不同波长下的光能的部分。荧光标记的实例包括(但不限于)亚历克荧光染料(AlexaFluordye)(亚历克荧光350、亚历克荧光488、亚历克荧光532、亚历克荧光546、亚历克荧光568、亚历克荧光594、亚历克荧光633、亚历克荧光660和亚历克荧光680)、AMCA,AMCA-S,BODIPY染料(BODIPYFL、BODIPYR6G、BODIPYTMR、BODIPYTR、BODIPY530/550、BODIPY558/568、BODIPY564/570、BODIPY576/589、BODIPY581/591、BODIPY630/650、BODIPY650/665)、羧基若丹明6G(Carboxyrhodamine6G)、羧基-X-若丹明(carboxy-X-rhodamine,R0X)、瀑布蓝(CascadeBlue)、瀑布黄(CascadeYellow)、香豆素(Coumarin)343、花青染料(Cyaninedye)(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹酰(Dansyl)、达坡(Dapoxyl)、二烧氨基香豆素(Dialkylaminocoumarin)、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、曙红(Eosin)、藻红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素(Hydroxycoumarin),IRDyes(IRD40、IRD700、IRD800)、J0E、丽丝胺若丹明B(LissaminerhodamineB)、马里那蓝(MarinaBlue)、甲氧基香豆素(Methoxycoumarin)、萘并荧光素40(Naphthofluorescein)、俄勒冈绿(OregonGreen)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(PacificBlue)、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、对甲氨基酚绿(RhodolGreen),2',4',5',7'-四溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、得克萨斯红(TexasRed)、得克萨斯红-X。如本文所用的术语“质量标签”是指任何能够使用质谱分析法(MS)检测技术根据质量独特地检测到的部分。质量标签的实例包括电泳释放标签，例如N-[3-[4'-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基(glyceronyl)]异哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6_四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。这些质量标签的合成和效用描述于美国专利4，650，750,4,709，016,5,360，8191,5,516，931,5,602，273,5,604，104,5,610，020和5，650，270中。质量标签的其它实例包括(但不限于)核苷酸、双脱氧核苷酸、具有不同的长度和碱基组成的寡核苷酸、寡肽、寡糖和其它具有不同的长度和单体组成的合成聚合物。多种在适当质量范围(100-2000道尔顿(Dalton))内的中性与带电的有机分子(生物分子或合成化合物)也可以用作质量标签。如本文所用的术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”意指在包含本发明化合物或其组合物和ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3中的至少一者的样品与在缺乏所述化合物或其组合物的情况下包含ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3中的至少一者的等效样品之间，ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3活性中的至少一者的可测量的变化。3.例示件化合物的描沭根据一个方面，本发明提供一种式I化合物，或其医药学上可接受的盐，其中环A为选自以下的任选取代的基团苯基、8-10元双环部分不饱和环或芳基环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；环B为苯基、具有1-3个独立地选自N、0或S的杂原子的5_6元杂芳基环、具有1-2个独立地选自N、0或S的杂原子的5-6元饱和杂环、或具有1-3个独立地选自N、0或S的杂原子的8-10元双环部分不饱和环或芳基环；R1为-L-Y，其中L为共价键或二价C"饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中L的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-NR-,-N(R)C(O)-,-C(O)N(R)-,-N(R)SO2-,-SO2N(R)-、-0-、-C(0)-、-OC(0)-、-C(0)0-、-S-、-SO-、-SO2-,-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N2)-置换；Y为氢、任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基、或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环饱和环、部分不饱和环或芳基环，并且其中所述环经1-4个Re基团取代；且R6各自独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN、合适离去基或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基，其中Q为共价键或二价Cp6饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)_、-S-、-0-、-C(0)-、-OC(0)-、-C(0)0-、-SO-或_S02_、-N(R)C(0)-、-C(0)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且Z为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的Cp6脂族基；Ry为氢、卤素、CN、低碳数烷基或低碳数卤烷基；W为二价CV3亚烷基链，其中W的一个亚甲基单元任选经-NR2-、-N(R2)C(0)-、_C(0)N(R2)-、-N(R2)SO2-,-SO2N(R2)-、_0_、-C(0)-、-OC(0)-、-C(0)0_、-S-、-SO-或-SO2-置换；R2为氢或任选取代的Cp6脂族基，或R2和环A上的取代基连同其插入原子一起形成4-6元饱和环，或R2和Ry连同其插入原子一起形成4-7元碳环；m为0-4;Rx各自独立地选自-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R,_S0R、_C(0)R、-CO2R,-C(O)N(R)2,-NRC(0)R、-NRC(0)NR2、-NRSO2R或-N(R)2；或Rx和R1连同其插入原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和环、部分不饱和环或芳基环，其中所述环经弹头基和0-3个独立地选自氧代基、卤素、CN或CV6脂族基的基团取代；且R基团各自独立地为氢，或选自以下的任选取代的基团(V6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。在某些实施例中，本发明提供一种式II化合物或其医药学上可接受的盐，其中环A为选自以下的任选取代的基团苯基、8-10元双环部分不饱和环或芳基环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；R1为-L-Y，其中L为共价键或二价C"饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中L的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-NR-,-N(R)C(O)-,-C(O)N(R)-,-N(R)SO2-,-SO2N(R)-、-0-、-C(0)-、-OC(0)-、-C(0)0-、-S-、-SO-、-SO2-,-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N2)-置换；Y为氢、任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基、或具有0_3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环饱和环、部分不饱和环或芳基环，并且其中所述环经1-4个Re基团取代；且Re各自独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN、合适离去基或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基，其中Q为共价键或二价Cp6饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)_、-S-、-0-、-C(0)-、-OC(0)-、-C(0)0-、-SO-或_S02_、-N(R)C(0)-、-C(0)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且Z为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的Cp6脂族基；Ry为氢、卤素、CN、低碳数烷基或低碳数卤烷基；G为CH或N;W为-NR2-、-S-或-0-；R2为氢或任选取代的Cp6脂族基，或R2和环A上的取代基连同其插入原子一起形成4-6元饱和环；m为0-4;Rx各自独立地选自-R、卤素、-OR、-CN、-NO2、-SO2R,_S0R、_C(0)R、-CO2R,-C(O)N(R)2,-NRC(0)R、-NRC(0)NR2、-NRSO2R或-N(R)2；或Rx和R1连同其插入原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和环、部分不饱和环或芳基环，其中所述环经弹头基和0-3个独立地选自氧代基、卤素、CN或Cp6脂族基的基团取代；且R基团各自独立地为氢，或选自以下的任选取代的基团(V6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环。根据一个方面，本发明提供一种式ΙΙ-a或ΙΙ-b化合物或其医药学上可接受的盐，其中环A、W、R1、G、Ry、Rx和m各自如上文针对式II所定义并如本文所述。在某些实施例中，本发明提供一种式ΙΙ-b化合物，其中所述化合物不是N6-间甲苯基-N4-对甲苯基嘧啶_4，6-二胺。在某些实施例中，本发明提供一种式ΙΙ-a化合物，其中所述化合物不是N4-(3_氨基苯基)-N6-(3-溴苯基)嘧啶-4，6-二胺、N-(3-(6-(3-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)苯基)环丙烷-甲酰胺、N-(3-(6-(3-溴苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙酰胺、N4-(3-氨基苯基)-N6-间甲苯基嘧啶-4，6-二胺或N4-(3-氨基苯基)-N6-甲基-N6-苯基-嘧啶-4，6-二胺。如上文一般所定义，式I和II的环A基团为选自以下的任选取代的基团苯基、8-10元双环部分不饱和环或芳基环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环。在某些实施例中，环A为任选取代的苯基。在一些实施例中，环A为任选取代的萘环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的双环8-10元杂芳基环。在一些实施例中，环A为任选取代的二苯醚。在一些实施例中，环A为任选取代的苯基苄基醚。在其它实施例中，环A为任选取代的吡啶甲氧基苯基。在某些实施例中，式I和II的环A基团如本文中所定义经取代。在一些实施例中，环A经一个、两个或三个独立地选自卤素、R°或-(CH2)o_4OR°或-0(CH2)O_4R°的基团取代，其中各R°如本文中所定义。环A上的例示性取代基包括Br、I、Cl、甲基、-CF3、-C^CH、_0CH2苯基、-OCH2(氟苯基)或-OCH2吡啶基。式I和II的例示性环A基团阐述于表1中。表1.例示件环A基团44例中，环B为具有1-3个氮的9-10元双环部分饱和的杂芳基环。在一些实施例中，环B为具有1个氮的9-10元双环部分饱和的杂芳基环。例示性环B基团阐述于表2中。表2.环B基团在一些实施例中，式I、II、IIa或IIb的m部分为1、2、3或4。在一些实施例中，m为1。在其它实施例中，m为0。如上文一般所定义，式I或II的Rx基团各自独立地选自-R、卤素、-OR、-CN、-NO2^-SO2R,-SOR、-C(0)R、-CO2R,-C(0)N(R)2,-NRC(0)R、-NRC(0)NR2、-NRSO2R或-N(R)2,或Rx和R1连同其插入原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和环、部分不饱和环或芳基环，其中所述环经弹头基取代，其中所述弹头基为-Q-Z，且所述环另外经0-3个独立地选自氧代基、卤素、CN或CV6脂族基的基团取代。在一些实施例中，Rx的每个实例都独立地选自-R、-OR或卤素。在某些实施例中，Rx为低碳数烷基、低碳数烷氧基或卤素。例示性Rx基团包括甲基、甲氧基和氯。在一些实施例中，Rx为氢。在一些实施例中，式II、ΙΙ-a或ΙΙ-b中的任一者的G基团都为CH。在其它实施例中，式II、ΙΙ-a或ΙΙ-b中的任一者的G基团都为N。如上文一般所定义，式I的W基团为二价C"亚烷基链，其中W的一个亚甲基单元任选经-NR2-、-N(R2)C(O)-,-C(0)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、_0_、-C(0)-、-OC(0)-、-C(0)0-、-S-、-SO-或-SO2-置换。在某些实施例中，式I的W基团为-NH-、_S-或-0-。在一些实施例中，式I的W基团为-CH20-、-CH2S-或-CH2NH-O在一些方面中，W为-0CH2-、-SCH2-,-NHCH2-或-CH2CH2-O在一些实施例中，式I的W基团为-0-，因此形成式I-i化合物或其医药学上可接受的盐，其中环A、R1、R\Ry和m各自如上文所定义并描述于上文和本文中的类别和子类中。在一些实施例中，W为-NR2-，因此形成式I-ii化合物或其医药学上可接受的盐，其中环Aj1U.Ry和!11各自如上文所定义并描述于上文和本文中的类别和子类中。在一些实施例中，W为-S-，因此形成式I-iii化合物或其医药学上可接受的盐，其中环A、R1、Rx、Ry和m各自如上文所定义并描述于上文和本文中的类别和子类中。在一些实施例中，式II的W基团为-0-，因此形成式ΙΙ-i化合物或其医药学上可接受的盐，其中环A、R1、R\Ry和m各自如上文所定义并描述于上文和本文中的类别和子类中。在一些实施例中，式II的W基团为-NR2-，因此形成式ΙΙ-ii化合物或其医药学上可接受的盐，其中环A、!1、!2、^、!^和!11各自如上文所定义并描述于上文和本文中的类别和子类中。在某些实施例中，R2为氢。在一些实施例中，R为甲基。在其它实施例中，R2为低碳数烷基。在一些实施例中，式II的W基团为-S-，因此形成式ΙΙ-iii化合物或其医药学上可接受的盐，其中环A、R1、Rx、Ry和m各自如上文所定义并描述于上文和本文中的类别和子类中。在某些实施例中，式II的G基团为CH，因此形成式III化合物或其医药学上可接受的盐，其中环Aj1U,R5^Pm各自如上文所定义并描述于上文和本文中的类别和子类中。在某些实施例中，式II的G基团为N，因此形成式IV化合物或其医药学上可接受的盐，其中环A、W、R1、R\Ry和m各自如上文所定义并描述于上文和本文中的类别和子类中。在某些实施例中，式III化合物具有式III-a-i、Ill-b-i、Ill-a-ii、Ill-b-ii、III-a-iii或III-b-iii或其医药学上可接受的盐，其中环A、W、R1、R\Ry和m各自如上文所定义并描述于上文和本文中的类别和子类中。在某些实施例中，式IV化合物具有式IV-a-i、IV_b_i、IV_a_ii、IV_b_ii、IV-a-iii或IV-b-iii或其医药学上可接受的盐，其中环Aj1U.R5^Pm各自如上文所定义并描述于上文和本文中的类别和子类中。根据一些方面，R2和环A上的取代基连同其插入原子一起形成4-7元饱和或部分不饱和的环，因此形成式Il-a-iv或Il-b-iv化合物或其医药学上可接受的盐，其中环A的苯基部分任选经取代，并且R1、!^、!^和m各自如上文所定义并描述于上文和本文中的类别和子类中。在一些实施例中，R2为氢。在其它实施例中，R2和Ry连在一起，从而形成式Il-a-vi或ΙΙ-b-vi化合物如上文一般所定义，式I和II的R1基团为-L-Y，其中L为共价键或二价C"饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中L的一个、两个或三个亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-NR-,-N(R)C(O)-,-C(O)N(R)-,-N(R)SO2-,-SO2N(R)-、-0-、-C(0)-、-OC(0)-、-C(0)0-、-S-、-SO-、-SO2-,-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N2)-置换;Y为氢、任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基、或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环饱和环、部分不饱和环或芳基环，并且其中所述环经1-4个Re基团取代；且Re各自独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2,卤素、CN、合适离去基或任选经氧代基、商素、NO2或CN取代的CV6脂族基，其中或其医药学上可接受的盐，其中环A、R1、Rx和m各自如上文所定义并描述于上文和本文中的类别和子类中。在某些实施例中，本发明提供一种式Il-a-v或Il-b-v化合物，其中环A为苯基且所述化合物具有式Il-a-v或Il-b-vQ为共价键或二价Cp6饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)_、-S-、-0-、-C(0)-、-OC(0)-、-C(0)0-、-SO-或_S02_、-N(R)C(0)-、-C(0)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且Z为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的Cp6脂族基。在某些实施例中，L为共价键。在某些实施例中，L为二价C"饱和或不饱和的直链或支链烃链。在某些实施例中，L为-CH2-。在某些实施例中，L为共价键、-CH2-,-NH-,-CH2NH-,-NHCH2-,-NHC(0)-、-NHC(0)CH2OC(0)-、-CH2NHC(0)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(0)CH2OC(0)-或-SO2NH-。在一些实施例中，L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经-NRC(0)-、-C(0)NR-、-N(R)SO2-,-SO2N(R)-、-S-、-S(0)-、-SO2-,-OC(0)-、-C(0)0-、亚环丙基、-0-、-N(R)-或-C(0)-置换。在某些实施例中，L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(0)-、-NRC(0)-、-C(0)NR-、-N(R)SO2-,-SO2N(R)-、-S-、-S(0)-、-S02-、-0C(0)-或-C(0)0-置换，并且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-0-、-N(R)-或-C(0)-置换。在一些实施例中，L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(0)-置换，并且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-0-、-N(R)-或-C(0)-置换。如上所述，在某些实施例中，L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键。所属领域的技术人员应认识到此类双键可以存在于烃链主链内，或可以在主链“外”并且因此形成次烷基(alkylidene)。举例来说，此类具有次烷基支链的L基团包括-CH2C(=CH2)CH2-。因此，在一些实施例中，L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个次烷基双键。例示性L基团包括-NHC(0)C(=CH2)CH2-0在某些实施例中，L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键并且L的至少一个亚甲基单元经-C(0)-置换。在某些实施例中，L为-C(0)CH=CH(CH3)_、-C(0)CH=CHCH2NH(CH3)-、-C(O)CH=CH(CH3)-、-C(O)CH=CH_、-CH2C(0)CH=CH_、-CH2C(O)CH=CH(CH3)-、-CH2CH2C(O)CH=CH-、-CH2CH2C(0)CH=CHCH2-、-CH2CH2C(0)CH=CHCH2NH(CH3)-或-CH2CH2C(0)CH=CH(CH3)-或-CH(CH3)OC(0)CH=CH-。在某些实施例中，L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键并且L的至少一个亚甲基单元经-OC(0)-置换。在一些实施例中，L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键并且L的至少一个亚甲基单元经-NRC(O)-、-C(O)NR-,-N(R)SO2-,-SO2N(R)-、-S-、-S(0)-、-SO2-、-OC(0)-或-C(0)0-置换，并且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-0-、-N(R)-或-C(0)-置换。在一些实施例中，L为-CH2OC(0)CH=CHCH2-,-CH2-OC(0)CH=CH-或-CH(CH=CH2)OC(0)CH=CH-。在某些实施例中，L为-NRC(0)CH=CH_、-NRC(0)CH=CHCH2N(CH3)_、-NRC(0)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(0)(C=N2)C(0)-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH=CH-,-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(0)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(0)-、-CH2NRC(0)CH=CH-、-CH2CH2NRC(0)-或-CH2NRC(0)亚环丙基_，其中R各自独立地为氢或任选取代的C^6脂族基。在某些实施例中，L为-NHC(0)CH=CH_、-NHC(0)CH=CHCH2N(CH3)_、-NHC(0)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(0)(C=N2)C(0)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-,-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(0)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(0)-、-CH2NHC(0)CH=CH-、-CH2CH2NHC(0)-或-CH2NHC(0)亚环丙基-。在一些实施例中，L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个三键。在某些实施例中，L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个三键并且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经-NRC(O)-、-C(O)NR-,-S-、-S(0)-、-SO2-,-C(=S)-、-C(=NR)-、-0-、-N(R)-或-C(O)-置换。在一些实施例中，L具有至少一个三键并且L的至少一个亚甲基单元经-N(R)-、-N(R)C(0)-、-C(0)-、_C(0)0-或-OC(0)-或-0-置换。例示性L基团包括-C=C-、-C=CCH2N(异丙基)-、-NHC(O)C三CCH2CH2-、-CH2-C=C-CH2-、-C=CCH2O-、-CH2C(0)C三C-、-C(0)C三C-或-CH2OC(=0)C三C-。在某些实施例中，L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L的一个亚甲基单元经亚环丙基置换并且L的一个或两个另外的亚甲基单元独立地经-C(0)-、-NRC(O)-,-C(O)NR-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换。例示性L基团包括-NHC(O)-亚环丙基-SO2-和-NHC(0)-亚环丙基-。如上文一般所定义，Y为氢、任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C^6脂族基、或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环饱和环、部分不饱和环或芳基环，且其中所述环经1-4个Re基团取代，Re各自独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2,卤素、CN、合适离去基或Cp6脂族基，其中Q为共价键或二价CV6饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-S-、-0-、-C(O)-,-OC(O)-,-C(O)0-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(0)-、-C(0)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；并且Z为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基。在某些实施例中，Y为氢。在某些实施例中，Y为任选经氧代基、卤素、N02或CN取代的Cp6脂族基。在一些实施例中，Y为任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2_6烯基。在其它实施例中，Y为任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2_6炔基。在一些实施例中，Y为C2_6烯基。在其它实施例中，Y为炔基。在其它实施例中，Y为经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C^6烷基。这些Y基团包括-CH2F、-CH2Cl、-CH2CN和-CH2NO2。在某些实施例中，Y为具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的饱和3-6元单环，其中Y经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，Y为具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述。例示性的这些环为环氧化物和氧杂环丁烷环，其中各环经1-2个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述。在其它实施例中，Y为具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述。这些环包括哌啶和吡咯烷，其中各环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述。在某些实施例其中R、Q、Z和Re各自如上文所定义和本文在一些实施例中，Y为饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述。在某些实施例中，Y为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中各环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述。在某些实施例中，Y为其中ρ如上文所定义和本文所描述。在某些实施例中，Y为任选经卤素、CN或NO2取代的环丙基。在某些实施例中，Y为具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，Y为部分不饱和的3-6元碳环，其中所述环经1-4个R6基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，Y为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，其中各环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述。在某些实施例中，Y为其中各Re如上文所定义和本文所描述。在某些实施例中，Y为具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述。在某些实施例中，Y是选自其中R和Re各自如上文所定义和本文所描述。在某些实施例中，Y为具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re基团如上文所定义和本文所描述。在某些实施例中，Y为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中各环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，Y是选自其中各Re如上文所定义和本文所描述。在其它实施例中，Y为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1-3个Re基团取代，其中各Re基团如上文所定义和本文所描述。在一些实施例中，Y为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元部分不饱和环或芳基环，其中所述环经1-4个！^基团取代，其中各IT基团如上文所定义和本文所描述。例示性的这些环为异噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、三唑、噻二唑和噁二唑，其中各环经1-3个Re基团取代，其中各Re基团如上文所定义和本文所描述。在某些实施例中，Y是选自其中R和Re各自如上文所定义和本文所描述。在某些实施例中，Y为具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环饱和环、部分不饱和环或芳基环，其中所述环经1-4个R6基团取代，其中R6如上文所定义和本文所描述。根据另一方面，Y为具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的9-10元双环部分不饱和环或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中Re如上文所定义和本文所描述。例示性的这些双环包括2，3-二氢苯并[d]异噻唑，其中所述环经1-4个R6基团取代，其中Re如上文所定义和本文所描述。如上文一般所定义，Re基团各自独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2、卤素、CN、合适离去基或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的Cp6脂族基，其中Q为共价键或二价Cp6饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-S-、-0-、-C(0)-、-OC(0)-、-C(0)0-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-,-C(O)N(R)-,-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；并且Z为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C^6脂族基。在某些实施例中，Re为任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C^6脂族基。在其它实施例中，Re为氧代基、NO2,卤素或CN。在一些实施例中，Re为-Q-Z，其中Q为共价键且Z为氢(即Re为氢)。在其它实施例中，Re为-Q-Z，其中Q为二价Cp6饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-NR-、-NRC(0)-、-C(0)NR-、-S-、-0-、_C(0)-、-S0-或-SO2-置换。在其它实施例中，Q为具有至少一个双键的二价C2_6直链或支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-NR-、-NRC(0)-、-C(0)NR-、-S-、_0_、-C(0)-、-SO-或-SO2-置换。在某些实施例中，Re基团的Z部分为氢。在一些实施例中，-Q-Z为-NHC(O)CH=CH2或-C(O)CH=CH2。在某些实施例中，Re各自独立地选自氧代基、NO2,CN、氟、氯、-NHC(O)CH=CH2,-C(0)CH=CH2,-CH2CH=CH2,-C=CH、-C(0)OCH2Cl、-C(0)OCH2F,-C(0)OCH2CN,-C(0)CH2Cl、-C(0)CH2F,-C(0)CH2CN或-CH2C(0)CH3。在某些实施例中，Re为合适离去基，即经历亲核置换(nucleophilicdisplacement)的基团。“合适离去”是易于由需要引入的化学部分(例如所关注的半胱氨酸的硫醇部分)置换的化学基团。合适离去基为所属领域中所熟知，例如参见“高等有机化学(AdvancedOrganicChemistry)”，杰瑞·马奇(JerryMarch)，第5版，第351-357页，约翰威立父子出版公司，纽约。这些离去基包括(但不限于)卤素、烷氧基、磺酰氧基、任选取代的烷基磺酰氧基、任选取代的烯基磺酰氧基、任选取代的芳基磺酰氧基、酰基和重氮部分。合适离去基的实例包括氯、碘、溴、氟、乙酰氧基、甲烷磺酰氧基(甲磺酰氧基)、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、硝基_苯基磺酰氧基(硝基苯磺酰氧基)和溴-苯基磺酰氧基(溴苯磺酰氧基)。在某些实施例中，-L-Y的以下实施例和组合适用(a)L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键并且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经-NRC(0)-、-C(0)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(0)-、-S02-、-OC(0)-、-C(0)0-、亚环丙基、-0-、-N(R)-或-C(0)-置换；且Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基；或(b)L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-、-NRC(0)-、-C(0)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、_S_、-S(0)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置换，且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-0-、-N(R)-或-C(0)-置换；且Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C^6脂族基；或(c)L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(O)-置换，并且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-0-、-N(R)-或-C(0)-置换；且Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C^6脂族基；或(d)L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(0)-置换；且Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的Ch6脂族基；或(e)L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-OC(0)-置换；且Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的Ch6脂族基或⑴L为-NRC(O)CH=CH-,-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(0)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(0)(C=N2)-,-NRC(O)(C=N2)C(O)-,-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(0)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(0)-、-CH2NRC(0)CH=CH-、-CH2CH2NRC(0)-或-CH2NRC(0)亚环丙基_；其中R为H或任选取代的C^6脂族基；且Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基；或(g)L为-NHC(O)CH=CH-,-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(0)CH=58CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(0)(C=N2)-,-NHC(O)(C=N2)C(O)-,-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH_、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(0)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(0)-、-CH2NHC(0)CH=CH-、-CH2CH2NHC(0)-或-CH2NHC(0)亚环丙基-；且Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的Cp6脂族基；或(h)L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个次烷基双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(0)-、-NRC(0)-、-C(0)NR-、-N(R)SO2-,-SO2N(R)-、-S-、-S(0)-、-SO2-,-OC(O)-或-C(O)O-置换，并且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-0-、-N(R)-或-C(0)-置换；且Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C^6脂族基；或(i)L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个三键且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经-NRC(0)-、-C(0)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(0)-、-S02-、-0C(0)-或-C(0)0-置换，且Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C^6脂族基；或(j)L为-C=C-、-C=CCH2N(异丙基)-、-NHC(O)C三CCH2CH2-、-CH2-C=C-CH2-,-C=CCH2O-^-CH2C(0)C=C-、-C(0)C三C-或-CH2OC(=0)C三C-；且Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基；或(k)L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L的一个亚甲基单元经亚环丙基置换且L的一个或两个另外的亚甲基单元独立地经-NRC(0)-、-C(0)NR-、-N(R)SO2-,-SO2N(R)-、-S-、-S(0)-、-S02-、-OC(0)-或-C(0)0-置换；且Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的(V6脂族基；或(I)L为共价键且Y是选自⑴经氧代基、卤素、NO2或CN取代的Cp6烷基；(ii)任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2_6烯基；或(iii)任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2_6炔基；或(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(ν)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(Re)1-2(Re),-2(vi)一其中R、Q、2和『各自如上文所定义和本文所描述；或(vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各R6如上文所定义和本文所描述；或59其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或其中R和Re各自如上文所定义和本文所描述；或(xiii)具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re基团如上文所定义和本文所描述；或其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(XV)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1-3个Re基团取代，其中各Re基团如上文所定义和本文所描述；或其中R和Re各自如上文所定义和本文所描述；或(xvii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环饱和环、部分不饱和环或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中R6如上文所定义和本文所描述；(m)L为-C(0)-且Y是选自⑴经氧代基、卤素、NO2或CN取代的Cp6烷基；或(ii)任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2_6烯基；或(iii)任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2_6炔基；或(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(ν)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或和本文所描述；或(vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或^N'V其中R、Q、Z和Re各自如上文所定义其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或OOoo其中R和Re各自如上文所定义和本文所描述；或(xiii)具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re基团如上文所定义和本文所描述；或(xiv)^iL(Re)i.NN^Nn(Re)1,^-N其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(XV)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1-3个Re基团取代，其中各Re基团如上文所定义和本文所描述；或Rn.O(Re)I-S-NRn.RN(Re>1-2(Re)l-2N--Re(XVi)Qssr(Re)l-2(Re>1-3-(R*)l-3(R6)i-2Λ、N!"^T(Re)I.S、-(Re)1-Z其中R和Re各自如上文所定义和本文所描述；或n、njr、n/_yoi\i^N,S、N-Re-Re61(xvii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环饱和环、部分不饱和环或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中R6如上文所定义和本文所描述；(n)L为-N(R)C(0)-且Y是选自⑴经氧代基、卤素、NO2或CN取代的Cp6烷基；或(ii)任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2_6烯基；或(iii)任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2_6炔基；或(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(ν)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(vi)其中R、Q、Z和Ρ各自如上文所定义和本文所描述；或(vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或其中R和Re各自如上文所定义和本文所描述；或(xiii)具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re基团如上文所定义和本文所描述；或其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(XV)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1-3个Re基团取代，其中各Re基团如上文所定义和本文所描述；或其中R和Re各自如上文所定义和本文所描述；或(xvii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环饱和环、部分不饱和环或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中R6如上文所定义和本文所描述；(ο)L为二价CV8饱和或不饱和的直链或支链烃链；且Y是选自(i)经氧代基、卤素、NO2或CN取代的Cp6烷基；()任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2_6烯基；或(iii)任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2_6炔基；或(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(ν)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个R6基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或其中R、Q、z和Re各自如上文所定义和本文所描述；或(vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(xii)OO'O(Re)l-2NRO(Re)I-Z(R9)I-2或(R6K2其中R和Re各自如上文所定义和本文所描述；或(xiii)具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re基团如上文所定义和本文所描述；或O·(ν其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(XV)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1-3个Re基团取代，其中各Re基团如上文所定义和本文所描述；或(xiv)》-們“^fR^.,^r(Re)i-3RN.O(Re)I-S>/-NRN―(R6)l-2RNN--Re,N.(xvi)'(Re)l-3(Re)1-Z(R6)L2,o.."J^(Re)I-2众、N,S、,S-(Re)I-S(Re)V2、N-(Re)L2其中R和Re各自如上文所定义和本文所描述；或(xvii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环饱和环、部分不饱和环或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中R6如上文所定义和本文所描述；(ρ)L为共价键、-CH2-、-NH-、-C(0)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(0)-、-NHC(0)CH2OC(0)-、-CH2NHC(0)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(0)CH2OC(0)-或-SO2NH-；且Y是选自⑴经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C^6烷基；或(ii)任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2_6烯基；或(iii)任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2_6炔基；或(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个R6基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(ν)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个R6基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(Re)"(R)i-2(vi)S^NR其中R、Q、Z和Re各自如上文所定义1·2!或rM-2和本文所描述；或64(vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re如上文所定义和本文所描述；或其中R和Re各自如上文所定义和本文所描述；或(xiii)具有0-2个氮的6元芳环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中各Re基团如上文所定义和本文所描述；或其中各Re如上文所定义和本文所描述；或(XV)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基环，其中所述环经1-3个Re基团取代，其中各Re基团如上文所定义和本文所描述；或其中R和Re各自如上文所定义和本文所描述；或(xvii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环饱和环、部分不饱和环或芳基环，其中所述环经1-4个Re基团取代，其中Re如上文所定义和本文所描述。在某些实施例中，式I的Y基团是选自下表3中所述的基团，其中每一条波形线都指示与分子其余部分的连接点。表3.例示件Y基团而不可逆地抑制此酶。在某些实施例中，半胱氨酸残基是ErbBl的Cys797、ErbB2的Cys805和ErbB4的Cys803或其突变体，其中所提供的残基编号是根据优泊特(Uniprot)(ErbBl的编码是P00533；ErbB2的编码是P04626，且ErbB4的编码是Q15303)。应了解ErbBl(EGFR)的Cys不定地称为773或797，这取决于亲本序列是否含有信号肽。因此，根据本发明，ErbBl的相关半胱氨酸残基可描述为Cys773或Cys797，并且这些术语可互换使用。所属领域的技术人员应认识到，多种如本文中所定义的弹头基适于此共价键结。这些R1基团包括(但不限于)本文中描述且下表4中描绘的基团。所属领域的技术人员应认识到ErbB3不具有对应的残基，并且如相关领域中所公认，其不具有催化活性。如上文式I中所描绘，R1弹头基可以处于邻位、间位或者对位。在某些实施例中，R1弹头基相对于分子的其余部分处于苯环的间位。不希望受到任何特定的理论束缚，相信在R1处于此类间位时，弹头基的位置更利于共价修饰半胱氨酸残基，因此实现酶的不可逆抑制。实际上，已经意外地发现，弹头基在间位的化合物(化合物1-1)不可逆地与ErbBl结合，而弹头基在对位的化合物(化合物1-93)可逆地与ErbBl结合。这些化合物具有以下结构这一现象是通过使用下文实例42中详细描述的方案进行冲洗实验来确定。此实验的结果描绘于图2中，其中表明化合物I-I在“冲洗”后维持酶的抑制，而化合物1-93在实验中被洗掉，从而使酶活性再活化。在某些实施例中，R1的特征在于-L-Y部分能够与TEC的半胱氨酸残基共价结合，从而不可逆地抑制此酶。在一些实施例中，半胱氨酸残基是Cys449。在某些实施例中，R1的特征在于-L-Y部分能够与BTK的半胱氨酸残基共价结合，从而不可逆地抑制此酶。在一些实施例中，半胱氨酸残基是Cys481。在某些实施例中，R1的特征在于-L-Y部分能够与ITK的半胱氨酸残基共价结合，从而不可逆地抑制此酶。在一些实施例中，半胱氨酸残基是Cys442。在某些实施例中，R1的特征在于-L-Y部分能够与BMX的半胱氨酸残基共价结合，从而不可逆地抑制此酶。在一些实施例中，半胱氨酸残基是Cys496。在某些实施例中，R1的特征在于-L-Y部分能够与JAK3的半胱氨酸残基共价结合，从而不可逆地抑制此酶。在一些实施例中，半胱氨酸残基是Cys909。在某些实施例中，R1的特征在于-L-Y部分能够与TXK的半胱氨酸残基共价结合，从而不可逆地抑制此酶。在一些实施例中，半胱氨酸残基是Cys350。所属领域的技术人员应认识到，多种如本文中所定义的弹头基适于此共价键结。这些R1基团包括(但不限于)本文中描述且下表3中描绘的基团。74例示性的式I化合物阐述于下表5中,表5.例示件的式I化合物在某些实施例中，本发明提供上文表5中所描绘的任何化合物或其医药学上可接受的盐在某些实施例中，本发明提供一种选自以下的化合物或其医药学上可接受的盐。如本文所述，本发明化合物是ErbBl、ErbB2、ErbB3和ErbB4中至少一者或其突变体的不可逆抑制剂。在一些实施例中，所提供的化合物是TEC-激酶(例如BTK)和JAK3的不可逆抑制剂。所属领域的技术人员应认识到，某些本发明化合物是可逆抑制剂。在某些实施例中，这些化合物适用作分析的比较化合物。在其它实施例中，这些可逆化合物适用作ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3或其突变体的抑制剂，并因此适用于治疗如本文所述的一种或病症。例示性的可逆的本发明化合物阐述于下表6中。表6.可逆抑制剂或其医药学上可接受的盐。4.用途、调配和投药医药学上可接受的组合物根据另一实施例，本发明提供一种包含本发明化合物或其医药学上可接受的衍生物和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的组合物。本发明组合物中化合物的量是有效地可测量地抑制生物样品或患者中的蛋白激酶、特别是ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3中至少一者或其突变体的量。在某些实施例中，本发明组合物中化合物的量是有效地可测量地抑制生物样品或患者中的ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3中至少一者或其突变体的量。在某些实施例中，本发明组合物经调配以投与需要此组合物的患者。在一些实施例中，本发明组合物经调配以经口投与患者。如本文所用的术语“患者”意指动物，优选是哺乳动物，且最优选是人类。术语“医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏一起调配的化合物的药理活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本发明组合物中的医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯_聚氧化丙烯_嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。“医药学上可接受的衍生物”意指本发明化合物的任何无毒的盐、酯、酯的盐或者其它衍生物，其在投与接受者后能够直接或间接地提供本发明化合物或者抑制活性代谢物或其残留物。如本文所用的术语“抑制活性代谢物或其残留物”意指代谢物或其残留物也是ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3中至少一者或其突变体的抑制剂。本发明组合物可经口、不经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入式贮器(implantedreservoir)投与。如本文所用的术语“不经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。所述组合物优选经口、腹膜内或静脉内投与。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据所属领域中已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂也可以是无毒的不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3_丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成甘油一酸酯或甘油二酸酯。例如油酸和其甘油酯衍生物等脂肪酸适用于制备注射剂，天然的医药学上可接受的油也是如此，例如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙烯化形式。这些油性溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于调配医药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其它通常使用的表面活性剂例如吐温类(Tweens)、司盘类(Spans)和其它通常用于制造医药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用率增强剂，也可以用于达成调配目的。医药学上可接受的本发明组合物可以呈任何经口可接受的剂型经口投与，所述剂型包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在经口使用的片剂的情形下，通常使用的载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口投与来说，适用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要经口使用的水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时也可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。或者，医药学上可接受的本发明组合物可以呈用于直肠投药的栓剂形式投与。这些组合物可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中熔化，从而释放药物。这些物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。医药学上可接受的本发明组合物也可以局部投与，尤其在治疗目标包括局部施用可易于达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病)时更是如此。易于针对这些区域或器官中的每一者制备合适的局部调配物。下肠道的局部施用可用直肠栓剂调配物(参见上文)或合适的灌肠剂调配物来实现。也可以使用局部经皮贴片。对于局部施用来说，所提供的医药学上可接受的组合物可以调配成含有活性组分悬浮或溶解于一种或一种以上载剂中的合适软膏。供局部投与本发明化合物的载剂包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的医药学上可接受的组合物可调配成含有活性组分悬浮或溶解于一种或一种以上医药学上可接受的载剂中的合适洗剂或乳膏。合适载剂包括(但不限于)矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡(cetylesterswax)、鲸蜡硬脂醇(cetearylalcohol)、2_辛基十二醇、苄醇和水。对于眼科使用来说，所提供的医药学上可接受的组合物可以调配成等渗的pH值经调节的无菌生理盐水中的微粉化悬浮液，或优选调配成等渗的PH值经调节的无菌生理盐水中的溶液，其含或不含例如氯苄烷铵(benzylalkoniumchloride)等防腐剂。或者，对于眼科使用来说，医药学上可接受的组合物可调配成软膏，例如矿脂。医药学上可接受的本发明组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入来投与。这些组合物8是根据医药调配领域中所熟知的技术来制备，并可以采用苄醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制成生理盐水中的溶液。最优选地，医药学上可接受的本发明组合物经调配以经口投与。可与载剂物质组合制成呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将视所治疗的主体、特定投药模式而变化。优选地，所提供的组合物应经调配，以便每天可向接受这些组合物的患者投与每公斤体重0.Ol-IOOmg之间的抑制剂的剂量。也应了解，任何特定患者的具体剂量和治疗方案都将取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投药时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量也应取决于组合物中的特定化合物。化合物和医药学上可接受的组合物的用途本文所述的化合物和组合物一般适用于抑制一种或一种以上酶的蛋白激酶活性。药物抗性正作为针对靶向治疗的重大挑战出现。举例来说，已报导格列卫(Gleevec)和易瑞沙(Iressa)以及开发中的若干其它激酶抑制剂的药物抗性。另外，已经报导cKit和PDGFR受体的药物抗性。据报导，不可逆抑制剂可以有效地针对蛋白激酶的抗药形式(快客(Kwak,E.L.)，索德拉(R.Sordella)等人(2005).“EGF受体的不可逆抑制剂可以避免吉非替尼获得性抗性(IrreversibleinhibitorsoftheEGFreceptormaycircumventacquiredresistancetogefitinib)〃PNAS102(21):7665_7670.)。不希望受到任何特定的理论束缚，相信本发明化合物可以为抗药形式的蛋白激酶的有效抑制剂。如本文所用的术语“临床药物抗性”是指由于药物标靶发生突变，致使药物标靶对药物治疗丧失敏感性。如本文所用的术语“抗性”是指编码标靶蛋白质的野生型核酸序列和/或标靶的蛋白质序列发生变化，从而改变、降低或消除抑制剂对标靶蛋白质的抑制作用。本文所述的化合物和组合物所抑制并且本文所述的方法适于针对的激酶的实例包括ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3或其突变体。本发明中用作ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3或其突变体的抑制剂的化合物的活性可以在活体外、活体内或细胞系中进行分析。活体外分析包括测定磷酸化活性和/或随后的功能结果或者活化的ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3或其突变体的ATP酶活性的抑制作用的分析。替代活体外分析定量抑制剂与ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3结合的能力。抑制剂的结合可以通过放射性标记抑制剂，接着使其结合，分离抑制剂/ErbBl、抑制剂/ErbB2、抑制剂/ErbB3、抑制剂/ErbB4、抑制剂/TEC-激酶或抑制剂/JAK3络合物并测定所结合的放射性标记的量来测量。或者，抑制剂的结合可以通过进行将新的抑制剂与结合已知的放射性配体的ErbBl、ErbB2、ErbB3.ErbB4.TEC-激酶和/或JAK3—起培育的竞争实验来测定。下文实例中阐述用于分析本发明中用作ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3或其突变体的抑制剂的化合物的详细条件。蛋白酪氨酸激酶是一类催化磷酸酯基从ATP或GTP转移到位于蛋白质底物上的酪氨酸残基的酶。受体酪氨酸激酶通过磷酸化事件活化第二通信效应子(messagingeffector)，从而用以从细胞外部传递信号到内部。这些信号促进多种细胞过程，包括增殖、碳水化合物的使用、蛋白质合成、血管生成、细胞生长和细胞存活。ErbB受体是受体酪氨酸激酶的大家族，由细胞外配体结合结构域、单个跨膜结构域和具有酪氨酸激酶活性的细胞内结构域构成。ErbB家族包含ErbBl(通常称为EGFR)、ErbB2(通常称为HER2或neu)、ErbB3(通常称为HER3)和ErbB4(通常称为HER4)。已针对各种受体家族成员确定10种以上配体(包括EGF、TGFa、AR、BTC、EPR、HB_EGF、NRG-1、NRG_2、NRG-3、NRG-4)。在配体结合后，细胞外结构域经历构象变化，从而与ErbB家族的其它成员形成同二聚体或异二聚体。二聚作用诱发细胞内结构域中用作衔接蛋白和下游效应子的停泊位点的具体残基发生酪氨酸磷酸化。在一些情况下，磷脂酰基-肌醇3-激酶(PI3K)和有丝分裂原活化蛋白激酶通路发生活化，从而引起细胞增殖和存活(林(Lin，N.U.)；维纳(Winer,Ε·P.)，乳癌研究(BreastCancerRes)6:204_210，2004)。无已知配体的ErbB2和激酶死亡的ErbB3的缺陷迫使家族成员之间发生相互作用。EGFR、ErbB3和ErbB4结合配体，从而诱发ErbB受体同二聚或异二聚，而ErbB2充当优选的二聚搭配物。成对组合的组成对于信号多样化来说是重要的，因为二聚体的身份决定哪些下游通路受到活化。ErbB信号转导通路中代表性的下游基因产物包括Shc、Grb2、S0Sl、Ras、RafUMek,ERK1、ERK2、ERa、Akt,mTOR、FKHR、p27、细胞周期素Dl、FasL、GSK-3、Bad和STAT3。有强大的先例表明EGFR和ErbB家族的其它成员与人类癌症有关，因为所有实体肿瘤中的60%以上过度表达这些蛋白质或其配体中的至少一者。组成性活性的致瘤EGFRVlII是一种具有截短的细胞外结构域的突变体，据报导其存在于高达78%的乳癌中并且也已发现于胶质母细胞瘤中。通常在乳房、肺、头和颈部、膀胱的肿瘤中发现EGFR过度表达，而ErbB2表达常常在上皮来源的人类肿瘤中有所提高。已经在患有非小细胞肺癌的患者中确定酪氨酸激酶结构域中的活化突变(林(Lin，·N·U)；维纳(Winer，·E·P)，乳癌研究&:204-210，2004)。ErbBl和/或ErbB2的扩增也会导致鳞状细胞癌、唾液腺癌、卵巢癌和胰腺癌(库珀(C00per，G.C·)，癌基因(Oncogenes.)，第2版，萨德伯里(Sudbury)约翰和巴特利特出版社(JonesandBarlett)，1995；张(Zhang，Y.)等人，癌症研究(CancerRes)巡1025-32，2006)。ErbB2的过度表达具有有效的转化活性，这可能是因为其能够与其它ErbB受体合作(舍曼(Sherman，L.)等人，癌基因丛6692_99，1999)。实际上，一些过度表达EGFR与ErbB2的人类癌症的预后比过度表达单独任一种受体的癌症差。ErbB信号传导网络通常是乳癌的发病机理中的关键组分。ErbB2的扩增会导致侵袭性肿瘤表型，此肿瘤表型的特征是相对快速的肿瘤生长、转移扩散至内脏部位和药物抗性。已展示，ErbB2在20%的腋淋巴结阴性(“ANN”)乳癌病例中扩增，并且已经确定此扩增为ANN乳癌复发风险的独立的预后因子。(安德利思(Andrulis，I.L.)等人，临床肿瘤学杂志(JClinOncol)161340-9,1998)已展示，用一种针对ErbB2的单克隆抗体，即曲妥珠单抗(trastuzumab)(赫赛汀(Herceptin))靶向阻断ErbB信号传导会改善患ErbB2阳性晚期乳癌的女性的存活率。其它针对ErbB受体的单克隆抗体包括西妥昔单抗(cetuximab)(艾比特思(Erbitux))和盘尼图单抗(panitumumab)(维克替比(Vectibix))。已经发现一些小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)选择性地作用于ErbB家族成员。著名的实例包括吉非替尼(易瑞沙)和埃罗替尼(erlotinib)(特罗凯(Tarceva))，这两者都靶向EGFR。这些小分子与ATP竞争与受体的激酶结构域结合。相较于单克隆抗体，TKI具有一些优势，因为其为经口生物可利用的，耐受性良好，并且似乎在活体外对ErbB2和EGFR受体的截短形式(例如EGFRvIII)具有活性。另外，小分子TKI的尺寸小，使其可渗入例如中枢神经系统等庇护部位。最后，ErbB受体的激酶结构域之间的同源性允许开发同时靶向一种以上ErbB家族成员的TKI，本文描述这些TKI的优势。虽然某些恶性肿瘤与个别受体的过度表达有关，但有效的信号转导依赖于ErbB受体家族成员的共表达。信号转导和恶性转化中ErbB受体家族成员的合作可能会限制癌症治疗中药剂成功地靶向个别受体；抵抗靶向单个ErbB受体的药剂的可能机制是其它受体家族成员的上调(布里顿(Britten，C.D.)，分子癌症治疗学(MolCancerTher)31335-42,2004)。靶向两种或两种以上ErbB受体的药剂被称作泛ErbB(pan-ErbB)调节剂。ERRP是一种泛ErbB阴性调节剂，其在大多数良性胰腺导管上皮细胞和胰岛细胞中表达。已经发现肿瘤会遭遇到ERRP表达的逐渐丧失。相较于仅靶向一种ErbB受体的化合物，泛ErbB调节剂治疗肿瘤更加成功。艾比特思和赫赛汀展示在有限的患者群(EGFR或ErbB2表达增加的肿瘤)中的成功，这可能部分归因于缺乏泛ErbB活性。在活体外与活体内模型中，采用双重ErbB方法的策略似乎比靶向单个ErbB受体的药剂的抗肿瘤活性大。因此，靶向多个ErbB家族成员的药剂可能为更广泛的患者群体提供治疗益处(张(Zhang，Y.)等人，癌症研究巡1025-32，2006)。在某些实施例中，所提供的化合物抑制ErbBl、ErbB2、ErbB3和ErbB4中的一者或一者以上。在一些实施例中，所提供的化合物抑制ErbBl、ErbB2、ErbB3和ErbB4中的两者或两者以上或其突变体，且因此是泛ErbB抑制剂。无疑地，越来越多的证据支持癌症疗法中并发抑制两种或两种以上ErbB(即泛erbB)受体。使用小分子的可能的泛ErbB方法包括使用靶向个别ErbB受体的药剂的组合、使用靶向多个ErbB受体的单个药剂或使用干扰ErbB受体相互作用(例如二聚作用)的药剂。其它策略包括利用小分子与抗体组合的疗法或者化学预防疗法(林(Lin，N.U.)；维纳(Winer,Ε·P.)，乳癌研究6:204_210，2004)。小分子泛ErbB抑制的实例是CI-1033，它是一种与细胞内激酶结构域的ATP结合位点共价结合的不可逆的泛ErbB抑制剂。另一种不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂是ΗΚΙ-272，它在培养物和异种移植物中抑制表达ErbB-I(EGFR)和ErbB_2(HER-2)的肿瘤细胞生长，并在HER-2阳性乳癌中具有抗肿瘤活性(安德利思(Andrulis，I.L.)等人，临床肿瘤学杂志边=1340-9,1998)。与可逆抑制剂相比，不可逆抑制剂具有已证实的优良抗肿瘤活性。神经纤维瘤病I型(NFl)是一种显性遗传的人类疾病，每2500-3500个个体中有一个患此病。一些器官系统受到影响，包括骨、皮肤、虹膜和中枢神经系统，如学习障碍和神经胶质瘤中所表现。NFl的标志是周围神经系统形成良性肿瘤(神经纤维瘤)，患者中肿瘤的数目与尺寸变化极大。神经纤维瘤是由施旺细胞(Schwanncell)、神经元、成纤维细胞和其它细胞构成的非均质肿瘤，其中施旺细胞是主要的(60-80%)细胞类型。EGFR的异常表达与NFl和NFl动物模型中肿瘤的形成相关联，表明在发病机理中的作用并代表一种新颖的可能的治疗标靶。在EGF不是推动细胞生长的主要因子的情况下，EGFR的表达影响从NFl患者获得的肿瘤细胞系的生长。这些资料表明EGFR在NFl肿瘤生成和施旺细胞转化中可能起重要作用(德克鲁(DeClue，J.E.)等人，临床研究杂志(JClinInvest)1051233-41,2000)。患NFl的患者会形成侵袭性施旺细胞肿瘤，这些肿瘤被称为恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)。施旺细胞是周围神经系统中主要的支持细胞群体。这些肿瘤内的肿瘤性施旺细胞不定地表达调节NRG-I反应的ErbB酪氨酸激酶(ErbB2、ErbB3、ErbB4)。神经调节素-1(NRG-I)蛋白质推动发育中的神经系统中许多细胞类型的分化、存活和/或增殖，并且形成髓鞘的施旺细胞中NRG-I的过度表达会诱发恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)形成(法伦(Fallon,K.B.)等人，神经肿瘤杂志(JNeuroOncol)66=273-84,2004)施旺细胞生长的反常是推动神经纤维瘤病I型(NFl)患者中形成良性神经纤维瘤与MPNST的主要缺陷。活体外MPNST和转化的小鼠施旺细胞的生长高度依赖于EGF，并且在EGF是主要生长因子的情况下可由EGFR抑制剂阻断。已经发现一些人类MPNST细胞系证实组成性ErbB磷酸化。虽然在这些细胞系中用ErbB抑制剂治疗会消除ErbB磷酸化并减少DNA合成，但针对MPNST的有效的化学治疗方案仍然难以找到(斯通赛芬(Stonecypher，Μ.S.)等人，癌基因M5589-5605,2005)。神经鞘瘤是几乎完全包含施旺样细胞的周围神经肿瘤，并且通常具有神经纤维瘤病II型(NF2)肿瘤抑制基因突变。90%的NF2患者会形成双侧前庭神经鞘瘤和/或脊髓神经鞘瘤。扩大的神经鞘瘤可挤压相邻的结构，从而引起耳聋和其它神经问题。通过外科手术去除这些肿瘤存在困难，常常会引起患者的发病率增加。正常的人类施旺细胞与神经鞘瘤细胞都表达神经调节素受体(即ErbB受体)，且神经鞘瘤细胞对神经调节素作出反应而增殖。异常的神经调节素产生或反应有可能促进异常的神经鞘瘤细胞增殖(佩尔顿(Pelton,P.D.)等人，癌基因17=2195-2209,1998)。NF2肿瘤抑制剂梅林(Merlin)是一种与膜/细胞骨架相关的蛋白质，其与酪氨酸激酶活性的调节有关。梅林突变与EGFR通路突变之间的遗传相互作用已经在果蝇(Drosophila)中得到证实(拉朱妮丝(Lajeunesse，D.R.)等人，遗传学(Genetics)158667-79,2001)。其它证据表明梅林可以通过将EGFR限制于其既不可以进行信号传导也不可以内化的膜区室中，来抑制细胞-细胞接触后的EGFR内化和信号传导(麦克拉奇(McClatchey，Α.I.)等人，基因与发育(GenesandDevelopment)192265-77,2005；库托(Curto,M.C.)等人，细胞生物学杂志(JCellBiol)177=893-903,2007)如本文所用的术语“治疗”是指逆转、减轻如本文所述的疾病或病症或其一种或一种以上症状、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施例中，可以在出现一种或一种以上症状后予以治疗。在其它实施例中，可以在缺乏症状的情况下予以治疗。举例来说，可以在症状发作之前对易患病的个体予以治疗(例如根据症状史，和/或根据遗传或其它敏感因素)。也可以在症状消除后予以治疗，例如以预防或延迟其复发。所提供的化合物是ErbBl、ErbB2、ErbB3和ErbB4中一者或一者以上的抑制剂，并因此适用于治疗一种或一种以上与ErbBl、ErbB2、ErbB3和ErbB4中一者或一者以上的活性有关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种治疗ErbBl介导、ErbB2介导、ErbB3介导和/或ErbB4介导的病症的方法，其包含向有需要的患者投与本发明化合物或其医药学上可接受的组合物的步骤。如本文所用的术语“ErbBl介导”、“ErbB2介导”、“ErbB3介导”和/或“ErbB4介导”的病症或病状如本文所用，意指已知ErbBl、ErbB2、ErbB3和/或ErbB4中一者或一者以上或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗一种或一种以上已知ErbBl、ErbB2、ErbB3和/或ErbB4中一者或一者以上或其突变体起作用的疾病或减轻其严重程度。明确地说，本发明涉及一种治疗选自增生性病症的疾病或病状或减轻其严重程度的方法，其中所述方法包含向有需要的患者投与本发明化合物或组合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上选自癌症的病症或减轻其严重程度的方法。在一些实施例中，癌症与实体肿瘤相关。在某些实施例中，癌症是乳癌、胶质母细胞瘤、肺癌、头颈部癌、结肠直肠癌、膀胱癌或非小细胞肺癌。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上选自鳞状细胞癌、唾液腺癌、卵巢癌或胰腺癌的病症或减轻其严重程度的方法。在某些实施例中，本发明提供一种治疗神经纤维瘤病I型(NFl)、神经纤维瘤病II型(NF2)、施旺细胞肿瘤(例如MPNST)或神经鞘瘤或减轻其严重程度的方法。非受体酪氨酸激酶的TEC家族在本文中称为“TEC-激酶”，其在通过抗原-受体(例如TCR、BCR和Fee受体)进行信号传导中起重要作用(米勒(MillerΑ)等人，免疫学新见(CurrentOpinioninImmunology)14；331-340(2002)中综述)。TEC-激酶对T细胞活化来说是必不可少的。此家族的三个成员ItKRlk和在T细胞中抗原受体接合的下游受到活化，并将信号传递至包括PLC-g的下游效应子。小鼠中Itk与Rlk的组合缺失会极度地抑制包括增殖、细胞因子产生和对细胞内寄生物(刚地弓形虫(Toxoplasmagondii))的免疫反应的TCR反应(雪弗尔(Schaeffer)等人，科学(Science)284；638-641(1999))。在缺乏ITK/RLK的T细胞中，在TCR接合后实现细胞内信号传导；三磷酸肌醇产生、钙动员和MAP激酶活化都有所减少。Tec-激酶对B细胞发育和活化来说也是必不可少的。TEC-激酶包括五个家族成员，它们主要在造血细胞中表达TEC、BTK、ITK(又称作TSK和EMT)、RLK(又称作TXK)和BMX(又称作ETK)。其它相关的TEC-激酶已经在黑腹果蝇(Drosophilamelanogaster)、斑马鱼(斑马担尼鱼(Danioreri0))、鳐鱼(晶吻鳐(Rajaeglanteria))和海胆(紫海胆(Anthocidariscrassispina))中发现。所提供的化合物是一种或一种以上TEC-激酶的抑制剂，并因此适用于治疗一种或一种以上与一种或一种以上TEC-激酶的活性有关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种治疗TEC介导的病症的方法，其包含向有需要的患者投与本发明化合物或其医药学上可接受的组合物的步骤。如本文所用的术语“TEC介导的病状”意指已知TEC-激酶起作用的任何疾病或其它有害病状。所述病状包括本文和麦歇尔(Melcher，M)等人，“TEC家族激酶在发炎过禾呈中的作用(TheRoleofTECFamilyKinasesinInflammatoryProcesses)，，，医药化Wffliiti^iililSi^lJ(Anti-Inflammatory&Anti—AllergyAgentsinMedicinalChemistry)，第6卷，第1期，第61-69页(2007年2月)中所描述的病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗一种或一种以上已知TEC-激酶起作用的疾病或减轻其严重程度。明确地说，本发明涉及一种治疗选自自身免疫、发炎性、增生性和过度增生性疾病、和免疫介导的疾病的疾病或病状或减轻其严重程度的方法，所述免疫介导的疾病包括移植器官或组织排斥反应和获得性免疫缺陷综合症(AIDS)，其中所述方法包含向有需要的患者投与本发明组合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与TEC-激酶有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法，所述疾病和病状包括呼吸道疾病，包括(但不限于)可逆性阻塞性气道疾病，包括例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和尘埃性哮喘等哮喘，特别是慢性或长期性哮喘(例如迟发型哮喘气道高反应性)，和支气管炎。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与Tec-激酶有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法，所述疾病和病状包括特征是鼻粘膜发炎的病状，包括急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎，和结核性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)和血管运动性鼻炎；肉状瘤病；农夫肺和相关疾病；纤维性肺和特发性间质性肺炎。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与TEC-激酶有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法，所述疾病和病状包括骨和关节的疾病，包括(但不限于)类风湿性关节炎(其中形成血管翳)、血清阴性脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎和莱特氏病(Reiter'sdisease))、白塞氏病(Behcet'sdisease)、修格连氏综合症(Sjogren'ssyndrome)禾口系统性硬化症。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与TEC-激酶有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法，所述疾病和病状包括皮肤的疾病和病症，包括(但不限于)牛皮癣、系统性硬化症、异位性皮炎、接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疹、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性皮炎(angiodermas)、血管炎、红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多症、葡萄膜炎、脱发、斑秃和春季结膜炎。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与TEC-激酶有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法，所述疾病和病状包括胃肠道的疾病和病症，包括(但不限于)乳糜泻(celiacdisease)、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞病、胰腺炎、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎、与食物有关的过敏症(其效应远离肠，例如偏头痛、鼻炎和湿疹)。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与TEC-激酶有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法，所述疾病和病状包括其它组织的疾病和病症、和全身性疾病，包括(不限于)多发性硬化症、动脉粥样硬化、红斑狼疮、全身性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、重症肌无力、一型糖尿病、肾病综合症、嗜酸细胞性筋膜炎(eosinophiliafascitis)、高IgE综合症、瘤型麻风、赛谢综合症(sezarysyndrome)和特发性血小板减少性紫癜、血管成形术后再狭窄、肿瘤(例如白血病、淋巴瘤(包括前列腺癌))、动脉粥样硬化和全身性红斑狼疮。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与TEC-激酶有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法，所述疾病和病状包括同种异体移植排斥反应，包括(但不限于)例如肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜移植后出现的急性和慢性同种异体移植排斥反应；和慢性移植物抗宿主疾病。在一些实施例中，本发明涉及一种治疗一种或一种以上如上所述的与TEC-激酶有关的疾病或病状或减轻其严重程度的方法，其中所述方法包含向有需要的患者投与本发明化合物或组合物。布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton'styrosinekinase，“BTK”)是一种TEC-激酶成员，其是在除T淋巴细胞和自然杀伤细胞外的所有造血细胞类型中表达的关键的信号传导酶。BTK在连接细胞表面B细胞受体(BCR)的刺激与下游细胞内反应的B细胞信号传导通路中起主要作用。BTK是B细胞发育、活化、信号传导和存活的关键调节因子(黑崎(Kurosaki)，免疫学新见(CurrOpImm)，2000，276-281；雪弗尔和施瓦茨伯格(Schwartzberg)，免疫学新见2000，282-288)。另外，BTK在例如巨噬细胞中Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生、肥大细胞中IgE受体(FceRI)的信号传导、B系淋巴样细胞中Fas/AP0-1细胞凋亡信号传导的抑制、和胶原蛋白刺激的血小板凝集等大量其它的造血细胞信号传导通路中起作用。参见例如杰弗里斯(C.A.Jeffries)等人，(2003)，生物化学杂志(JournalofBiologicalChemistry)278:26258_26264；霍尔伍德(N.J.Horwood)等人，(2003)，实验医学杂志(TheJournalofExperimentalMedicine)197:1603_1611；易威奇(Iwaki)等人(2005)，生物化学杂志280(48)=40261-40270；瓦西列夫(Vassilev)等人(1999)，生物化学杂志274(3)=1646-1656；和郭(Quek)等人(1998)，当代生物学(CurrentBiology)8(20):1137_1140。具有BTK突变的患者极度地阻断B细胞的发育，从而导致B淋巴细胞和浆细胞几乎完全不存在，极大地降低Ig含量，并极度地抑制体液对回忆抗原的反应(维希宁(Vihinen)等人，生物科学前沿(FrontiersinBioscience)5:d917_928中综述)。同样，缺乏BTK的小鼠的周围B细胞数目降低并且IgM和IgG3的含量大大降低。小鼠中的BTK缺失对由抗IgM诱发的B细胞增殖具有深远影响，并抑制对非胸腺依赖性II型抗原的免疫反应(艾尔梅尔(Ellmeier)等人，实验医学杂志(JExpMed)1921611-1623(2000))。BTK在通过高亲和力IgE受体(FceRI)活化肥大细胞中也起关键作用。缺乏BTK的鼠类肥大细胞在FceRI交联后脱粒减少，并且促炎性细胞因子的产生也减少(川上(Kawakami)等人，白血球生物学杂志(Journalofleukocytebiology)65:286_290)。所提供的化合物是BTK的抑制剂，并因此适用于治疗一种或一种以上与BTK活性有关的病症。因此，在一些实施例中，本发明提供一种治疗BTK介导的病症的方法，其包含向有需要的患者投与本发明化合物或其医药学上可接受的组合物的步骤。如本文所用的术语“BTK介导”的病症或病状如本文所用，意指已知BTK或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗一种或一种以上已知BTK或其突变体起作用的疾病或减轻其严重程度。明确地说，本发明涉及一种治疗选自增生性病症的疾病或病状或减轻其严重程度的方法，其中所述方法包含向有需要的患者投与本发明化合物或组合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与BTK有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法。在一些实施例中，所述疾病或病状是自身免疫疾病，例如发炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still'sdisease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎(Ord'sthyroiditis)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、修格连氏综合症、多发性硬化症、格林-巴利综合症(Guillain-Barresyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病(Addison'sdisease)、眼阵挛-肌阵挛综合症、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、古德帕斯丘综合症(Goodpasture'ssyndrome),特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特氏综合症、高安动脉炎(Takayasu'sarteritis)、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血(warmautoimmunehemolyticanemia)、韦格纳肉芽月中(Wegener'sgranulomatosis)、牛皮痛、全身脱毛、白塞氏病、慢性疲劳、家族性自主神经异常(dysautonomia)、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病或外阴痛。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与BTK有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病状是选自异种免疫病状或疾病，其包括(但不限于)移植物抗宿主疾病、移植、输血、过敏反应、过敏症(例如植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒素、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼(cockroachcalyx)的过敏症)、1型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与BTK有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病状是选自发炎性疾病，例如哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis/pneumonia)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与BTK有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病状是选自癌症。在一个实施例中，癌症是B细胞增生性病症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦氏巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(burkittlymphorna)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施例中，癌症是乳癌或前列腺癌。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与BTK有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病状是选自血栓栓塞性病症，例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流后再闭塞、主动脉冠状动脉分流后再狭窄、中风、短暂性局部缺血、周边动脉闭塞病症、肺栓塞或深静脉血栓形成。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与BTK有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法，所述疾病和病状包括感染和非感染性发炎事件和自身免疫以及其它发炎性疾病。这些自身免疫和发炎性疾病、病症和综合症包括发炎性盆腔疾病、尿道炎、皮肤晒伤、窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、W肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮95炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无丙种球蛋白血症、牛皮癣、过敏症、克罗恩氏病、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、修格连氏病、组织移植排斥反应、移植器官超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺体病(又称作自身免疫性多腺体综合症)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血和血小板减少状态、古德帕斯丘综合症、动脉粥样硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、阿尔茨海默氏病、一型糖尿病、感染性休克、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦氏巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮炎、退化性关节病、白癜风、自身免疫性垂体机能减退、格林-巴利综合症、白塞氏病、硬皮病、蕈样真菌病、急性发炎反应(例如急性呼吸窘迫综合症和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯氏病。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与BTK有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法，所述疾病和病状是选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、B细胞慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma)、肠易激综合症、克罗恩氏病、狼疮和肾移植。白介素_2酪氨酸激酶(“ITK”)是在T细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞中表达。其在τ细胞中在T细胞受体(TCR)受到刺激后活化，且在肥大细胞中在高亲和力IgE受体活化后活化。在T细胞中受体受到刺激后，src酪氨酸激酶家族成员Lck使Itk的激酶结构域活化环中的Y511磷酸化(海伊克(S.D.Heyeck)等人，1997，生物化学杂志(J.Biol.Chem)，272，25401-25408)。PLC-,γ·的磷酸化和活化需要活化的Itk以及Zap-70(布内尔(S.C.Bunnell)等人，2000，生物化学杂志，275，2219-2230)。PLC-,γ.催化1，4，5-三磷酸肌醇和二酰基甘油形成，分别导致钙动员和PKC活化。这些事件使许多下游通路活化并最终引起脱粒(肥大细胞)和细胞因子基因表达(Τ细胞)(川上(Y.Kawakami)等人，1999，白血球生物学杂志(J.LeukocyteBiol.)，65，286-290)。已经在ITK敲除小鼠中证实ITK在T细胞活化中的作用。来自ITK敲除小鼠的CD4+T细胞在混合淋巴细胞反应中或在ConA或者抗CD3刺激后具有减弱的增生性反应。(廖(X.C.Liao)和李特曼(D.R.Littman)，1995，免疫学(Immunity)，3，757-769)。同样，来自ITK敲除小鼠的T细胞在TCR刺激后产生很少的IL-2，导致这些细胞的增殖减少。在另一项研究中，缺乏ITK的⑶4+T细胞在TCR刺激后产生的细胞因子(包括IL-4、IL-5和IL-13)含量降低，即使用诱发条件引发后还是如此。(福威尔(D.J.Fowell)，1999，免疫学，11,399-409)。也在这些敲除小鼠的T细胞中证实ITK在PLC-γ活化和钙动员中的作用，在TCR刺激后IP3的产生严重受损并且无细胞外钙流入(刘(K.Liu)等人，1998，实验医学杂志，187,1721-1727)。这些研究支持ITK在T细胞和肥大细胞的活化中的关键作用。因此，ITK的抑制剂在由这些细胞的不当活化所介导的疾病中将具有治疗益处。已充分确定，T细胞在免疫反应的调节中起重要作用(鲍里(Powrie)和卡夫曼(Coffman)，1993，今日免疫学(ImmunologyToday)，14，270-274)。实际上，T细胞的活化常常是免疫病症中的引发事件。在TCR活化后有钙流入，这为T细胞活化所需。T细胞在活化后产生包括IL-2、IL-4、IL-5、IL-9、IL-IO和IL-13的细胞因子，从而引起T细胞增殖、分化和效应功能。关于IL-2抑制剂的临床研究表明，干扰T细胞的活化和增殖有效地抑制活体内免疫反应(沃尔德曼(Waldmarm)，1993，今日免疫学，14,264-270)。因此，抑制T淋巴细胞活化和随后的细胞因子产生的药剂在治疗学上适用于选择性地抑制需要免疫抑制的患者中的免疫反应。肥大细胞通过释放促炎性介体和细胞因子，在哮喘和过敏性病症中起关键作用。抗原介导的Fe.ε.RI(IgE的高亲和力受体)聚集会活化肥大细胞(柯瑞(D.B.Corry)等人，1999，自然(Nature),402,B18-23)。此引发一系列信号传导事件，导致包括组胺、蛋白酶、白细胞三烯和细胞因子的介体被释放(戈登(J.R.Gordon)等人，1990，今日免疫学，11，458-464.)。这些介体引起血管通透性增加、粘液产生、支气管收缩、组织退化和发炎，因此在哮喘和过敏性病症的病源和症状中起关键作用。使用ITK敲除小鼠的公开资料表明在缺乏ITK功能的情况下，产生的记忆T细胞的数目增加(米勒(A.T.Miller)等人，2002免疫学杂志(TheJournalofImmunology),168,2163-2172)。一种改善接种法的策略是增加所产生的记忆T细胞的数目(柯奇(S.Μ.Kaech)等人，自然综述.免疫学(NatureReviewsImmunology)，2，251-262)。另外，小鼠中ITK的缺失会引起T细胞受体(TCR)诱发的增殖和细胞因子IL-2、IL-4、IL-5、IL-10和IFN-y的分泌减少(雪弗尔等人，科学284;638_641(1999))，福威尔等人，免疫(Immunity)11，399-409(1999)，雪弗尔等人，自然免疫学(NatureImmunology)2(12)1183-1188(2001)))。ITK-/-小鼠中过敏性哮喘的免疫症状有所减弱。ITK-/-小鼠中，对过敏原OVA的激发作出反应，肺炎症、嗜酸性粒细胞浸润和粘液产生急剧降低(慕乐(Mueller)等人，免疫学杂志(JournalofImmunology)1705056-5063(2003))ITK也与异位性皮炎有关。据报导，相较于对照组或患轻度异位性皮炎的患者，此基因在来自患中度和/或严重异位性皮炎的患者的外周血T细胞中高度表达(松本(Matsumoto)等人，国际反IS学与免疫学文(InternationalarchivesofAllergyandImmunology)129327-340(2002))。对TCR接合作出反应，来自RLK-/-小鼠的脾细胞分泌的IL-2是野生型动物所产生的IL-2的一半(雪弗尔等人，科学284:638-641(1999))，而小鼠中ITK与RLK的组合缺失则极度地抑制TCR诱发的反应，所述反应包括增殖和细胞因子IL-2、IL-4、IL-5和IFN-y的产生(雪弗尔等人，自然免疫学2(12)1183-1188(2001))，雪弗尔等人，科学284638-641(1999))。在缺乏ITK/RLK的T细胞中，在TCR接合后实现细胞内信号传导；三磷酸肌醇产生、钙动员、MAP激酶活化和转录因子NFAT和AP-I的活化都有所减少(雪弗尔等人，科学284:638-641(1999)，雪弗尔等人，自然免疫学2(12)1183-1188(2001))。所提供的化合物是ITK的抑制剂，并因此适用于治疗一种或一种以上与ITK活性有关的病症。因此，在一些实施例中，本发明提供一种治疗ITK介导的病症的方法，其包含向有需要的患者投与本发明化合物或其医药学上可接受的组合物的步骤。如本文所用的术语“ITK介导”的病症或病状如本文所用，意指已知ITK或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗一种或一种以上已知ITK或其突变体起作用的疾病或减轻其严重程度。明确地说，本发明涉及一种治疗选自肥大细胞介导的病状、嗜碱细胞介导的病症、免疫或过敏性病症的疾病或病状或减轻其严重程度的方法，其中所述方法包含向有需要的患者投与本发明化合物或组合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与ITK有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病状是免疫病症，包括发炎性疾病、自身免疫疾病、器官和骨髓移植排斥反应和其它与T细胞介导的免疫反应或肥大细胞介导的免疫反应有关的病症。在某些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与ITK有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病状是急性或慢性炎症、过敏症、接触性皮炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、多发性硬化症、一型糖尿病、发炎性肠病、格林-巴利综合症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、癌症、移植物抗宿主疾病(和其它形式的器官或骨髓移植排斥反应)或红斑狼疮。在某些实施例中，本发明提供一种治疗一种或一种以上与ITK有关的疾病和病状或减轻其严重程度的方法，其中所述疾病或病状是肥大细胞驱动的病状、嗜碱细胞介导的病症、可逆性阻塞性气道疾病、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、外周T细胞淋巴瘤或HIV0这些病状包括瑞丁格(Readinger，J.Α.)等人，“选择性靶向ITK会阻断HIV复制的多个步骤(SelectiveTargetingofITKBlocksMultipleStepsofHIVReplication)“，PNAS2008，第105卷，第18期(2008年5月6日)中所描述的病状。杰纳斯激酶(Januskinase,JAK)是由JAKl、JAK2、JAK3和TYK2组成的酪氨酸激酶家族。JAK在细胞因子信号传导中起关键作用。激酶JAK家族的下游底物包括信号转导〒禾口ii舌(signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT)^白质。JAK/STAT信号传导会介导例如过敏症、哮喘、自身免疫疾病(例如移植排斥反应、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化症)等多种异常免疫反应，以及会导致例如白血病和淋巴瘤等实体和血液恶性肿瘤。已经综述JAK/STAT通路中的药物干预[弗兰克(Frank)分子医学(Mol.Med.)5:432_456(1999)和赛德(Seidel)等人，癌基因192645-2656(2000)]οJAKl、JAK2和TYK2的表达到处存在，而JAK3主要是在造血细胞中表达。JAK3仅与共同的细胞因子受体Y链(yc)结合，并由IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15活化。实际上，已展示IL-4和IL-9诱发的鼠类肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3和yc信号传导[铃木(Suzuki)等人，血液(Blood)96:2172_2180(2000)]。致敏肥大细胞的高亲和力免疫球蛋白(Ig)E受体的交联导致释放包括多种具有血管活性的细胞因子的促炎性介体，从而引起急性过敏反应或即时(I型)超敏反应[戈登等人，自然346:274-276(1990)和嘎利(Galli)，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.),328:257-265(1993)]。已经确定活体外和活体内JAK3在IgE受体介导的肥大细胞反应中的关键作用[马拉维亚(Malaviya)等人，生物化学与生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)257:807_813(1999)]。另外，也已报导通过抑制JAK3来预防肥大细胞活化所介导的I型超敏反应，包括过敏反应[马拉维亚等人，生物化学杂志27427028-27038(1999)]。用JAK3抑制剂靶向肥大细胞调控活体外肥大细胞的脱粒，并预防活体内IgE受体/抗原介导的过敏反应。新近研究描述JAK3的成功靶向，实现免疫抑制和同种异体移植物接受。这项研究证实，在投与JAK3的抑制剂后，水牛心脏同种异体移植物在维斯塔福斯(WistarFurth)接受者中依赖于剂量而存活，表明有可能在移植物抗宿主疾病中调节不需要的免疫反应[柯肯(Kirken)，移植学会会报(transpl.proc.)33:3268_3270(2001)]。已推断IL-4介导的STAT磷酸化是早期和晚期类风湿性关节炎(RA)所涉及的机理。RA滑膜和滑液中的促炎性细胞因子上调是所述疾病的特征。已经证实，IL-4介导的IL-4/STAT通路活化是通过杰纳斯激酶(JAK1和3)来介导，并且与IL-4相关的JAK激酶是在RA滑膜中表达[穆勒-拉德纳(Muller-Ladner)等人，免疫学杂志(J.Immunol.)1643894-3901(2000)]。家族性肌萎缩性侧索硬化(FALS)是一种致命的神经退化性病症，它影响大约10%的ALS患者。在用JAK3特异性抑制剂治疗后，FALS小鼠的存活率增加。这证实JAK3在FALS中起作用[赵(Trieu)等人，生物化学与生物物理学研究通讯26722~25(2000)]。信号转导子和转录活化因子(STAT)蛋白质尤其是由JAK家族激酶活化。新近研究的结果表明通过用特异性抑制剂靶向JAK家族激酶，有可能干预JAK/STAT信号传导通路，从而治疗白血病[苏布克(Sudbeck)等人，临床癌症研究(Clin.CancerRes.)51569-1582(1999)]。已展示，JAK3特异性化合物抑制表达JAK3的细胞系DAUDI、RAMOS、LCl；19、NALM-6、M0LT-3和HL-60的克隆源性生长。JAK3和TYK2的抑制会消除STAT3的酪氨酸磷酸化，并抑制蕈样真菌病(一种皮肤T细胞淋巴瘤形式)的细胞生长。根据另一实施例，本发明提供一种治疗患者的JAK3介导的疾病或病状或减轻其严重程度的方法，其包含向所述患者投与本发明组合物的步骤。如本文所用的术语“JAK3介导的疾病”意指已知JAK3激酶起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗一种或一种以上已知JAK3起作用的疾病或减轻其严重程度。明确地说，本发明涉及一种治疗选自以下的疾病或病状或减轻其严重程度的方法免疫反应，例如过敏或I型超敏反应、哮喘、自身免疫疾病(例如移植排斥反应、移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化症)；神经退化性病症，例如家族性肌萎缩性侧索硬化(FALS)；以及实体和血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤，其中所述方法包含向有需要的患者投与本发明组合物。根据本发明方法的化合物和组合物可使用有效治疗癌症、自身免疫病症、神经退化性病症或神经系统紊乱、精神分裂症、骨相关病症、肝病或心脏病或减轻其严重程度的任何量和任何投药途径来投与。所需要的确切量在不同个体之间有所变化，取决于个体的物种、年龄和全身情况、感染的严重程度、特定的药剂、其投药模式等。本发明化合物优选调配为单位剂型以便于投药和剂量均一。如本文所用的表述“单位剂型，，是指适用于有待治疗的患者的药剂的物理离散单位。然而，应了解本发明化合物和组合物的总日用量应由主治医生在可靠医学判断的范围内决定。针对任何特定的患者或生物体的具体有效剂量将取决于多种因素，包括所治疗的病症和此病症的严重程度；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用的具体化合物的投药时间、投药途径和排泄率；治疗的持续时间；与所用的具体化合物组合或同时使用的药物，和医学领域中熟知的类似因素。如本文所用的术语“患者”意指动物，优选是哺乳动物，且最优选是人类。医药学上可接受的本发明组合物可经口、经直肠、不经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以散剂、软膏或滴剂形式)、经颊(以经口或经鼻喷雾形式)等投与人类和其它动物，取决于所治疗的感染的严重程度。在某些实施例中，本发明化合物可以每天每公斤个体的体重约0.Olmg至约50mg并且优选为约Img至约25mg的剂量经口或不经肠投与，每天投与一次或一次以上，以获得所需治疗作用。供经口投药的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，所述液体剂型还可含有所属领域中通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3_丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂外，经口组合物还可以包括例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等佐剂。例如无菌可注射的水性或油性悬浮液等可注射制剂可以根据已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂也可以是无毒的不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如1，3_丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成甘油一酸酯或甘油二酸酯。此外，例如油酸等脂肪酸用于制备注射剂。可注射调配物可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或者通过并入杀菌剂来杀菌，呈无菌固体组合物形式，所述组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射的介质中。为延长本发明化合物的作用，常常需要减慢从皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可以使用水溶性差的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率接着取决于它的溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体大小和结晶形态。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油性媒剂中来延迟不经肠投与的化合物形式的吸收。可注射的储槽形式是通过在例如聚丙交酯-聚乙交酯等生物可降解的聚合物中形成化合物的微胶囊基质而制得。视化合物与聚合物的比率和所用的特定聚合物的性质而定，可控制化合物的释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储槽式可注射调配物也通过将化合物裹入与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备。供直肠或阴道投药的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，这些赋形剂或载剂在周围温度下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。供经口投药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种医药学上可接受的惰性赋形剂或载剂混合，所述赋形剂或载剂例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等填充剂或增量剂，b)例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶等粘合剂，c)例如甘油等保湿剂，d)例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠等崩解剂，e)例如石蜡等溶液阻滞剂，f)例如季铵化合物等吸收促进剂，g)例如十六醇和单硬脂酸甘油酯等湿润剂，h)例如高岭土和膨润土等吸附剂，和i)例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等润滑剂，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的状况下，剂型也可以包含缓冲剂。使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，类似类型的固体组合物也可以用作软质和硬质填充明胶胶囊中的填料。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒等固体剂型可用100例如肠溶衣和医药调配领域中熟知的其它包衣等包衣和外壳来制备。其可任选含有乳浊剂，并且还可以具有仅或优先在肠道的某一部分任选以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，类似类型的固体组合物也可以用作软质和硬质填充明胶胶囊中的填料。使用一种或一种以上如上所述的赋形剂，活性化合物还可以呈微囊封的形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒等固体剂型可用例如肠溶衣、释放控制包衣和医药调配领域中熟知的其它包衣等包衣和外壳来制备。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种例如蔗糖、乳糖或淀粉等惰性稀释剂混合。如在正常作业中，这些剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如制片润滑剂和其它制片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的状况下，剂型也可以包含缓冲剂。其可任选含有乳浊剂，并且还可以具有仅或优先在肠道的某一部分任选以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。供本发明化合物局部或经皮投药的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。活性组分在无菌条件下与医药学上可接受的载剂和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲液混合。眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖于本发明的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，这些经皮贴片的附加优势在于控制化合物传递至体内。这些剂型可通过将化合物溶解或分配于适当介质中而制得。还可以使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中蛋白激酶的活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。根据另一实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3或其突变体的活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆地抑制生物样品中ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3或其突变体的活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。如本文所用的术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查物质或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。抑制生物样品中蛋白激酶或者选自ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3的蛋白激酶或其突变体的活性适用于达成所属领域的技术人员已知的多个目的。这些目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物标本储存和生物分析。本发明的另一实施例涉及一种抑制患者中蛋白激酶的活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据另一实施例，本发明涉及一种抑制患者中ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3中一者或一者以上或其突变体的活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及一种不可逆地抑制患者中ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3中一者或一者以上或其突变体的活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者中由ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶和/或JAK3中一者或一者以上或其突变体介导的病症的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或其医药学上可接受的组合物的步骤。这些病症详细描述于本文中。视待治疗的特定病状或疾病而定，通常投与以便治疗此病状的其它治疗剂也可以存在于本发明组合物中。如本文所用，将通常投与以便治疗特定疾病或病状的其它治疗剂称为“适合于所治疗的疾病或病状”。举例来说，本发明化合物或其医药学上可接受的组合物与化学治疗剂组合投与以治疗增生性疾病和癌症。已知的化学治疗剂的实例尤其包括(但不限于)阿霉素(Adriamycin)、地塞米松(dexamethasone)、长春新碱(vincristine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、氣尿啼口定(fluorouracil)、拓扑替康(topotecan)、紫杉醇(taxol)、干扰素(interferon)、钼衍生物、紫杉烷(taxane)(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel))、长春花生物碱(例如长春碱(vinblastine))、蒽环类(anthracyclines)(例如多柔比星(doxorubicin))、表鬼臼毒素(印ipodophyllotoxin)(例如依托泊苷(etoposide))、顺钼(cisplatin)、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素(rapamycin))、甲氨蝶呤(methotrexate)、放线菌素D(actinomycinD)、海兔毒素10(dolastatin10)、秋水仙碱(colchicine)、吐根碱(emetine)、三甲曲沙(trimetrexate)、氯苯氨唆(metoprine)、环抱素(cyclosporine)、柔红霉素(daunorubicin)、替尼泊苷(teniposide)、两性霉素(amphotericin)、烷基化剂(例如苯丁酸氮芥(chlorambucil))、5_氟尿嘧啶、喜树碱(campthothecin)、顺钼、甲硝哒唑(metronidazole)和格列卫。在其它实施例中，本发明化合物与例如阿瓦斯汀(Avastin)或维克替比(VECTIBIX)等生物药剂组合投与。在某些实施例中，本发明化合物或其医药学上可接受的组合物与选自以下任一者或一者以上的抗增生剂或化学治疗剂组合投与阿巴瑞克(Abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿地白介素(Aldesleukin)、阿伦单抗(Alemtuzumab)、阿利维A酸(Alitretinoin)、别嘌呤醇(Allopurinol)、六甲蜜胺(Altretamine)、氨磷汀(Amifostine)、阿那曲唑(Anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶(Asparaginase)、阿扎胞苷(Azacitidine)、活卡介苗(BCGLive)、贝伐单抗(Bevacuzimab)、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁(Bexarotene)、博来霉素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、二甲睾酮(Calusterone)、卡培他滨(Capecitabine)、喜树碱(Camptothecin)、卡钼(Carboplatin)、卡莫司汀(Carmustine)、塞内昔布(Celecoxib)、西妥昔单抗(Cetuximab)、苯丁酸氮芥、克拉屈滨(Cladribine)、克罗拉滨(Clofarabine)、环磷酰胺、阿糖胞苷(Cytarabine)、放线菌素D、α达贝泊汀(Darkpoetinalfa)、柔红霉素、地尼白介素(Denileukin)、右雷佐生(Dexrazoxane)、多烯紫杉醇(Docetaxel)、多柔比星(中性)、盐酸多柔比星(Doxorubicinhydrochloride)、丙酸屈他雄Sf(DromostanolonePropionate)、表柔比星(Epirubicin)、α依{白夕丁(Epoetinalfa)、埃罗替尼(Erlotinib)、雌莫司汀(Estramustine)、磷酸依托泊苷(EtoposidePhosphate)、依托泊苷、依西美坦(Exemestane)、非格司亭(Filgrastim)、氟尿苷氟达拉滨(floxuridinefludarabine)、氟维司群(Fulvestrant)、吉非替尼(Gefitinib)、吉西他滨(Gemcitabine)、吉妥单抗(Gemtuzumab)、乙酸戈舍瑞林(GoserelinAcetate)、乙酸组氨瑞林(HistrelinAcetate)、羟基脲(Hydroxyurea)、替伊莫单抗(Ibritumomab)、伊达比星(Idarubicin)、异环磷酰铵(Ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(ImatinibMesylate)、干扰素α-2a(InterferonAlfa_2a)、干扰素α-2b、伊立替康(Irinotecan)、来那度胺(Lenalidomide)、来曲唑(Letrozole)、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(LeuprolideAcetate)、左旋咪唑(Levamisole)、洛莫司汀(Lomustine)、乙酸甲地孕酮(MegestrolAcetate)、美法仑(Melphalan)、巯基嘌呤(Mercaptopurine)、6_MP、美司钠(Mesna)、甲氨蝶呤、甲氧沙林(Methoxsalen)、丝裂霉素C(MitomycinC)、米托坦(Mitotane)、米托惠酉昆(Mitoxantrone)、诺龙(Nandrolone)、奈拉滨(Nelarabine)、诺非单抗(Nofetumomab)、奥普瑞白介素(Oprelvekin)、奥沙利钼(Oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、帕利芬敏(Palifermin)、帕米膦酸盐(Pamidronate)、培加酶(Pegademase)、培门冬_(Pegaspargase)>^Zi^II^#(Pegfilgrastim)、曲·二内(PemetrexedDisodium)、喷司他丁(Pentostatin)、喊泊漠烧(Pipobroman)、普卡霄素(Plicamycin)、口卜盼姆纳(PorfimerSodium)、丙卡巴餅(Procarbazine)、查纳克林(Quinacrine)、拉布立酶(Rasburicase)、利妥昔单抗(Rituximab)、沙格司亭(Sargramostim)、索拉非尼(Sorafenib)、链脲霉素(Str印tozocin)、顺丁烯二酸舒尼替尼(SunitinibMaleate)、滑石、他莫昔芬(Tamoxifen)、替莫唑胺(Temozolomide)、替尼泊苷、VM-26、睾内酯(Testolactone)、硫鸟嘌呤(Thioguanine)、6_TG、噻替派(Thiotepa)、拓扑替康、托瑞米芬(Toremifene)、托西莫单抗(Tositumomab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、维A酸(Tretinoin)、ATRA、乌拉莫司汀(UracilMustard)、戊柔比星(Valrubicin)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨(Vinorelbine)、唑来膦酸盐(Zoledronate)或唑来膦酸(Zoledronicacid)0本发明抑制剂也可以组合的其它药剂的实例包括(但不限于)例如安理申(Aricept)和埃克斯隆(Excelon)等治疗阿尔茨海默氏病的药剂；例如左旋多巴(L-DOPA)/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihex印hendyl)和金刚烷胺(amantadine)等治疗帕金森氏病的药剂；例如β干扰素(例如阿沃尼斯(Avonex)和利比(Rebif))、克帕松(Copaxone)和米托蒽醌等治疗多发性硬化症(MS)的药剂；例如舒喘宁(albuterol)和欣流(Singulair)等治疗哮喘的药剂；例如再普乐(zyprexa)、维思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)等治疗精神分裂症的药剂；例如皮质类固醇(corticosteroid)、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺和柳氮磺吡啶(sulfasalazine)等消炎剂；例如环孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素、霉酚酸酯(mycophenolatemofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶等免疫调节和免疫抑制剂；例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗似帕金森氏病药剂等神经营养因子；例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂和斯达汀(statin)等治疗心血管疾病的药剂；例如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂等治疗肝病的药剂；例如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子等治疗血液病症的药剂；和例如Y球蛋白等治疗免疫缺陷病症的药剂。在某些实施例中，本发明化合物或其医药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投与。那些其它的药剂可以作为多次给药方案的一部分，与含有本发明化合物的组合物分开投与。或者，那些药剂可以作为单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混合在单一组合物中。如果两种活性剂作为多次给药方案的一部分投与，那么其可以同时、依序或彼此间隔一段时间(通常彼此间隔在5小时内)提供。如本文所用的术语“组合”和相关术语是指本发明治疗剂同时或依序投药。举例来说，本发明化合物可以与另一种治疗剂以分开的单位剂型同时或依序投与，或者以单一单位剂型一起投与。因此，本发明提供包含式I化合物、另一种治疗剂和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。可与载剂物质组合产生单一剂型的本发明化合物与另一种治疗剂(在包含如上所述的另一种治疗剂的那些组合物中)的量都将视所治疗的主体和特定的投药模式而变化。优选地，本发明组合物应经调配，以便每天可投与每公斤体重0.Ol-IOOmg之间的本发明物质的剂量。在包含另一种治疗剂的组合物中，所述另一种治疗剂和本发明化合物可起协同作用。因此，这些组合物中另一种治疗剂的量将小于仅仅利用此治疗剂的单一疗法中所需的量。在这些组合物中，每天可投与每公斤体重0.01-l，000yg之间的另一种治疗剂的剂量。本发明组合物中所含的另一种治疗剂的量将不超过包含此治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常所投与的量。本发明组合物中另一种治疗剂的量优选将在包含此药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常所含的量的约50%至100%的范围内。本发明化合物或其医药组合物也可以并入组合物中，以涂布例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管等植入式医疗装置。举例来说，已使用血管支架来解决再狭窄(损伤后血管壁再狭窄)。然而，使用支架或其它植入式装置的患者存在血块形成或血小板活化的风险。这些不需要的作用可通过用包含激酶抑制剂的医药学上可接受的组合物预先涂布此装置来预防或减轻。经本发明化合物涂布的植入式装置是本发明的另一实施例。范例如下文实例中所描绘，在某些例示性实施例中，根据以下一般程序制备化合物。应了解，虽然一般方法描绘某些本发明化合物的合成，但以下一般方法和所属领域的技术人员已知的其它方法可适用于如本文所述的所有化合物和这些化合物中每一者的子类和种类。实例1方案Ia合成式ΙΙ-a化合物ClN环A-NH2,DIEAClEtOH^cn-BuOH160-800CH5N'R1Il^(R、Cln-BuOH,120-1500C合成(6-氯-嘧啶-4-基)-(3_溴-苯基)_胺在80°C下，将4，6_二氯嘧啶(5g，10433.6mmol)、3-溴苯胺(5.8g，33.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(5.2g，40.2mmol)于乙醇(40mL)中的溶液加热16小时。反应混合物冷却至周围温度，加入二乙醚(35mL)，同时搅拌混合物。产物沉淀，过滤，用水洗涤并干燥，得到5.9g浅色固体(产率是62%)。MS(m/z)=MH+=284，286，288。合成3-[6-(3-溴苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-苯胺在密封管中，将(6_氯-嘧啶-4-基)-(3-溴-苯基)-胺(300mg，1.Immol)和苯-1，3-二胺(300mg，2.75mmol)于3mLn-BuOH中的混合物加热到150°C并维持16小时。通过真空蒸发去除溶剂，并且通过使用EtOAc/DCM溶剂系统的硅胶快速色谱法来纯化粗产物，得到255mg呈黄色固体状的标题化合物(产率是65%)。MS(m/z)=MH+=356，358。以实质上类似于方案Ia和以上实例中所述的方式制备以下化合物(a)从3-溴苯胺和苯-1，4-二胺得到4_[6_(3_溴苯基氨基)-嘧啶_4_基氨基]苯胺MS(m/z)=MH+=356，358。(b)从3-氯-4-氟苯胺和苯-1，3-二胺得到3-[6_(3_氯_4_氟苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]苯胺(Ie-4)。MS(m/z)=MH+=330，332。(c)从3-甲基苯胺和苯-1，3-二胺得到3-[6_(3_甲基苯基氨基)-嘧啶_4_基氨基]苯胺(Ie-5)。MS(m/z):MH+=292。(d)从3-氯-4_(3-氟苯基)甲氧基苯胺和苯-1，3-二胺得到3_{6-[3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}苯胺(IK-6)。MS(m/z)MH+=436，438。(e)从3-溴苯胺和3_乙炔基苯胺得到N4_(3_溴苯基)_Ν6_(3_乙炔基苯基)嘧啶-4，6-二胺(1-12)。MS(M+H+)365,367；1HNMR(400MHz,d6-DMS0)δ9.73(s,1H),9.60(s,1H)，8.67(s，1H)，7.95(t,1H)，7.76(s,1H)，7.50(d,1H)，7.46(d,1H)，7.55(t,1H)，7.40(t,1H)，7.20(d,1H)，7.10(d,1H)，6.30(s,1H)，4.25(s,1H)ppm。(f)从3-乙炔基苯胺得到N4，N6-双(3-乙炔基苯基)嘧啶-4,6-二胺(I-Il)。MS(M+H+)311,312；1HNMR(400MHz,d6-DMS0)δ9.24(s,2H),8.32(s,1H),7.78(s,2H),7.52(d，2H)，7·25(t，2H)，7·02(d，2H)，6·13(s，1H)，4·12(s，2H)ppm。(g)从4-苯氧基苯胺和2，6-二氨基吡啶得到2-[6-(4_苯氧基苯基)-氨基嘧啶-4-基]氨基-6-氨基吡啶(Ik-II)MS(m/z):MH+=372，371。(h)从4-苯氧基苯胺和1，4-二氨基苯得到4-[6-(4_苯氧基苯基)氨基-嘧啶-4-基]氨基-氨基苯(IK-14)MS(m/z)=MH+=370实例2方案2a合成3-(6-单取代或二取代的氨基)卩密卩定-4-)_安的顺序A虽然以上方案2a和以下的后续方案中描绘BOC保护基，但所属领域的技术人员应认识到，其它的胺保护基也可用于制备本发明化合物。因此，涵盖多种胺保护基。合成3-(6_氯嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯将4，6_二氯嘧啶(1.5g，10mmol)、3-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(2.lg,IOmmol)和三乙胺(2.2g,20mmol)混合于乙醇(20mL)中，在80°C下加热16小时。反应混合物冷却至室温，并在真空中去除溶剂。将胶状粗产物与20mLDCM混合并在室温下搅拌，得到灰白色固体，过滤并在真空下干燥(1.6g，5mmol)。MS(m/z):MH+=321，323。合成3-(6_[N-甲基-N-苯基氨基]嘧啶_4_基氨基)苯基-氨基甲酸叔丁酯在密封管中，将3-(6_氯嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.6g，5mmol)与N-甲基苯胺(1.07g，IOmrnol)的混合物在120°C下加热2小时。反应混合物冷却至室温，与ImLINNaOH和5mLDCM混合，搅拌30分钟，过滤产物并在真空下干燥，得到固体产物。MS(m/z)=MH+=392。合成3-[6-(N-甲基-N-苯基氨基)-嘧啶_4_基氨基]苯胺(Ικ_8)将3_(6_[N-甲基-N-苯基氨基]嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.17g，3mmol)与TFA(50%的DCM溶液，IOmL)的混合物在室温下搅拌4小时。在真空下去除反应溶剂。将粗产物与ImL2NNaOH和5mLEtOAc混合，搅拌30分钟，过滤，并在真空下干燥，得到0.65g标题化合物，其为灰白色固体(75%)。(Ie-8)MS(m/z)=MH+=292。以实质上类似于方案2a中所述的方式制备以下化合物(a)从4-苯氧基苯胺得到3-[6-(4-苯氧基苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]苯胺。(Ie-7)MS(m/z):MH+=370。(b)从3-氯-4-(2-吡啶基)甲氧基苯胺得到3-{[6_(3_氯_4_(2_吡啶基)甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]苯胺。(IK-9)MS(m/z)=MH+=419，421。(c)从3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺得到3-[6_(3_氯_4_{3_氟苄氧基}苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]-苯胺。(Ie-6)MS(m/z):M+=436，438。(d)从苯胺得到3-[6-(苯基氨基)-嘧啶-4-基]氨基苯胺。(IK-15)MS(m/z)=MH+=278。方案2b合成3-(6-单取代或二取代的氨基卩密卩定-4-g)Mg-安的顺序B合成3-[6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-嘧啶-4-基-氨基]-苯胺(Ικ_17)。将4_溴-2-氟苯胺(701mg，3.69mmol)、二异丙基乙胺(0.70mL,4.03mmol)和4，6-二氯嘧啶(500mg,3.36mmol)于EtOH(IOmL)中的溶液在85°C油浴中加热5天。对残留物进行快速色谱法(2%MeOH/CHCl3)，得到380mg呈浅黄色固体状的N_(4_溴-2-氟苯基)-6_氯嘧啶-4-胺(37%)οMS(m/z):304，302。将N-(4-溴-2-氟苯基)-6-氯嘧啶-4-胺(0.37g,1.22mmol)和3-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(0.28g，1.35mmol)于n_BuOH(4mL)中的悬浮液在120-130°C的油浴中加热6小时。冷却并浓缩反应混合物，得到0.68g棕色泡沫状物。进行快速色谱法，得到0.16g呈白色固体状的3-(6-[4-溴-2-氟苯基]氨基嘧啶-4-基)氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(28%)。MS(m/z):_)476，474。将3-(6-[4-溴-2-氟苯基]氨基嘧啶-4-基)氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.32mmol)溶解于4MHCl的二噁烷(5mL)溶液中。数分钟后，白色固体开始沉淀。使混合物静置3小时并通过旋转蒸发加以浓缩。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，并对混合物进行数分钟声波处理。通过过滤来收集固体，用水(5mL)洗涤，并在真空下干燥过夜，得到0.12g呈白色粉末状的3-[6-(4_溴-2-氟苯基氨基)_嘧啶-4-基-氨基]-苯胺(Ie-17)(100%)οMS(m/z)(M+H)376，374。方案2c合成3-(6-单取代或二取代的氨基嘧啶-4-基)氨基-N上经取代的苯胺合成N-3_(6-氯嘧啶-4-基氨基)苯基_N_甲基氨基甲酸叔丁酯在队下，在0°C下，向3-(6_氯嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(2.OOOg,6.235mmol)于IOmLTHF中的搅拌溶液中逐滴加入1.OM双(三甲基甲硅烷基)胺化锂的叔丁基甲基醚(6.23mL，6.23mmol)溶液。在0°C下搅拌淡黄色溶液30分钟，接着加入碘甲烷(0.43mL，6.892mmOl，l.1当量)。使溶液缓慢升温至室温过夜，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和KH2PO4溶液之间。用盐水溶液洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4),过滤，在真空中浓缩并进行色谱法(硅胶，2%MeOH的CH2Cl2溶液)，得到0.904g呈灰白色固体状的N-3-(6-氯嘧啶-4-基氨基)苯基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。MS(m/z)M+1=335/337(100/44%)，1HNMR(CDCl3)δ8.48(s,1H)，7.49(bs,1H)，7.38(m,1H)，7.24(m,1H)，6.91(m,1H)，6.71(bs，1H)，6.30(s,1H)，3.48(s,3H)，1.53(s,9H)。合成N-3-[6-(3-氯-4-氟苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]苯基-N-甲基胺(Int-C)用三氟乙酸(5mL)处理N-3-(6-氯嘧啶-4-基氨基)苯基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.486g，1.095mmol)于25mLCH2Cl2中的溶液。在N2下在室温下搅拌溶液2小时，浓缩并分配于CHCl3与10%NH4OH水溶液之间。用盐水溶液洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到0.630g呈黄色油状的N-3-[6-(3-氯-4-氟苯基氨基)-嘧啶_4_基氨基]苯基-N-甲基胺(Int-C)。MS(m/z)344/346(M+1,100/68%)。TLC(SiO2,10%MeOH的CHCl3溶液)=Rf0.44。实例3方案3a合成3-(6-单取代或二取代的M某嘧啶-4-某)M某-苯胺的顺序B其中L'为如本文中定义的L的子集，使得Y-L'C(0)Cl可形成所提供的化合物，其中R1为-L-Y，其中L的末端亚甲基单元经-NHC(O)-置换。合成N-{3-[6-(3-溴苯基氨基)_嘧啶_4_基氨基]-苯基}_2_丙烯酰胺(1_1)在室温下搅拌3-[6-(3-溴苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]苯胺(250mg，0.7mmol)和三乙胺(180mg,1.75mmol)于5mLTHF中的溶液。向反应混合物中加入丙烯酰氯(80mg，0.9mmol)并在室温下搅拌1小时。通过真空蒸发去除溶剂，并通过使用EtOAc/DCM溶剂系统的硅胶快速色谱法来纯化粗产物，得到115mg呈浅色固体状的标题化合物(产率是40%)。MS(m/z)=MH+=410,412ο1HNMR(DMSO):10.15(s，1Η)，9.36(s，1Η)，9.28(s，1Η)，8.34(s，1Η)，8.02(s，1Η)，8·00(s,1H),7.51-7.ll(m，5H)，6.47(dd,1H,J1=10.IHz,J2=17.0Ηζ)，6·27(dd,1Η,J1=1.9Hz,J2=17.OHz)，6·20(s,1Η)，5·76(dd,1Η,J1=10.IHz,J2=1.9Hz)ppm。以实质上类似于方案3a中所述的方式制备以下化合物(a)从4-[6-(3_溴苯基氨基)_嘧啶_4_基氨基]苯胺和丙烯酰氯得到N-{4-[6-(3-溴苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]苯基}-2-丙烯酰胺(1-93)。MS(m/z)=MH+=410,412ο1HNMR(DMSO):10·10(s,1H)，9·33(s,1H)，9·17(s,1Η)，8·30(s,1Η)，8·02(s,1Η)，7.62(m,2Η)，7.46(m,3Η)，7.22(t,1H,J=8.OHz)，7.10(d,1H,J=8.OHz)，6.43(dd,1H,J1=10.OHz,J2=17.0Hz)，6.24(d,1Η,J=17.OHz)，6.13(s,1Η)，5.73(d,1H,J=10.OHz)ppm0(b)从3-[6_(3-溴苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]苯胺和丙酰氯得到N-{3-[6-(3-溴苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]苯基}_丙酰胺(IK-3)。MS(m/z)=MH+=412，414。1HNMR(DMSO):9.78(s，1H)，9.28(s，1H)，9.16(s，1H)，8.26(s，1H)，7.96(s，1H)，7.76(s，1H)，7.43(d,1H,J=8.2Hz)，7.20(m,2H)，7.05(m,3H)，6.12(s,1H)，2.27(q,2H,J=7.6Hz)，1.03(t,3H,J=7.6Hz)ppm。(c)从3-[6-(3_溴苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]苯胺和(E)_2_丁烯酰氯得到(E)-N-{3-[6-(3-溴苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-2_丁烯酰胺(I_8)。MS(m/ζ):M+H+=424，426。1HNMR(DMSo):9·87(s，1H)，9.29(s，1H)，9.18(s，1H)，8.27(s，1H)，7.96(s，1H)，7.82(s,1H)，7.44(d,1H,J=8.2Hz)7.20(m,4H)，7.05(dd,1H,J1=1.OHz,J2=7.8Hz)，6.75(m,1H)，6.15(m,2H)，1.81(d,3H,J=7.8Hz)ppm。(d)从3-[6-(3-氯-4-氟苯基氨基)-嘧啶_4_基氨基]苯胺(Ικ_4)和丙烯酰氯得到N-{3-[6-(3-氯-4-氟苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]苯基}-2-丙烯酰胺(I_2)。MS(m/z)MH+=384，386。1HNMR(DMSO)9.29(s,1H)，9.20(s,1H)，8.27(s,1H)，7.93(m,1H)，7.86(s,1H)，7.41(m,1H)，7.25(m,5H)，6.42(dd,1H,J1=10.1Hz,J2=17.OHz)，6.22(dd,1H,J1=1.9Hz,J2=17.0Hz),6.09(d,IHjJ1=0.7Hz)，5.69(dd,IHjJ1=10.IHzjJ2=1.9Hz)ppm。(e)从3-[6-(3_甲基苯基氨基)_嘧啶_4_基氨基]苯胺和丙烯酰氯得到N-{3-[6-(3-甲基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]苯基)-2_丙烯酰胺(1-4)。MS(m/z)M+H+=346。iHNMR(DMSO)9.11(s，1H)，9.00(s，1H)，8.21(s，1H)，7.86(d，1H，J=1.7Hz)，7.31-7.05(m,7H),6.74(d,1H,J=7.6Hz),6.41(dd,1H,J1=10.OHz,J2=17.OHz)，6.20(dd,1Η,J1=2.OHzjJ2=17.OHz)，6.14(s,1Η)，5.69(dd,1Η,J1=10.IHzjJ2=2.OHz)，2.23(s,3Η)ppm。(f)从3-{6-[3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯基氨基]-嘧啶_4_基氨基}苯胺(Ie-6)和丙烯酰氯得到N-{3-[6-(3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基苯基氨基)_嘧啶_4_基氨基]苯基}-2-丙烯酰胺(11-6)。MS(m/z):M+H+=490，492。1HNMR(DMSO):9.13(s，lH)，9.07(s，1H)，8.22(s,1H)，7.85(d,1H,J=L5Hz)，7.40-7.10(m,10H)，6.41(dd,1H,J1=10.0Hz,J2=17.OHz)，6.20(dd,1H,J1=2.OHz,J2=17.OHz)，6.05(s,1H)，5.70(dd,1H,J,=10.1Hz,J2=2.OHz),5.14(s，2H)ppm。(g)从4-苯氧基苯胺得到3-[6-(4-苯氧基苯基氨基)-嘧啶_4_基氨基]苯胺(Ie-7)和丙烯酰氯得到N-{3-[6-(4-苯氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]苯基}_2丙烯酰胺(1-13)。MS(m/z):MH+=424。1HNMR(DMSO):9·14(s，1H)，9·10(s，1H)，8·22(s，1H)，7.89(s，1H)，7·52(d，2H，J=9.OHz)，7·35-6.92(m,11Η)，6·42(dd,1Η,J1=10.IHz,J2=16.9Ηζ)，6.22(dd,1Η,J1=1.9Hz,J2=16.9Ηζ)，6.12(s,1Η)，5.70(dd,1Η,J1=1.9Hz,J2=10.lHz)ppm。(h)从3-[6-(N-甲基-N-苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]苯胺(Ικ_8)和丙烯酰氯得到N-{3-[6-(N-甲基-N-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]苯基}-2丙烯酰胺(1-15)灰白色固体；70mg;20%;MS(m/z)=MH+=346O1HNMR(DMSO)10.02(s，1H)，9·00(s，1H)，8·25(s，1H)，7.85(s，1H)，7.45-7.12(m,6H)，6.45(dd,1H)，6.20(d,1H)，5.70(m,1H)，3.35(s,3H)ppm。(i)从3-{[6-(3-氯-4-(2_吡啶基)甲氧基苯基氨基)-嘧啶_4_基氨基]苯胺(Ie-9)和丙烯酰氯得到N-(3-(6-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)苯基)-2-丙烯酰胺(1-16)。MS(m/z):MH+=473，475(31)。1HNMR(DMSO):10.10(s，1H)，9·17(s，1Η)，9·08(s，1Η)，8·55(m,1Η)，8·24(s，1Η)，7·92-7.73(m，4H)，7·57(d,1Η)，7.38-7.06(m,5Η)，6.45(dd,1H)，6.23(dd,1H)，6.08(s,1H)，5.72(dd,1H)，5.20(s,2H)ppm。(j)从3-[6-(3-氯-4-氟苯基氨基)-嘧啶_4_基氨基]苯胺(Ικ_4)和1_氰基环丙烷羰基氯得到N-[3-(6-{3-氯-4-氟苯基氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯基-1-氰基环丙烷甲酰胺(1-47)。MS(m/z):M+1=423/425，HNMR(DMS0_d6)δ10.04(s,1Η),9.18(s,1Η),9.12(s，1Η)，8.27(d,1Η)，7.88(s,1Η)，7.8(s，1H)，7.47-7.16(m,9H)，6.74(b,1H)，6.28(d,1H),6.l(s,1H)，5.19(s,2H)，3.05(s,2H)，2.18(s,6H)。(k)从3-[6-(3-氯-4-氟苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]苯胺(Ικ_4)和氯乙酰氯得到2-氯-N-{3-[6-(3-氯-4-氟苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺(1_49)。MS(ES+)(M+l)+=406(100%)，(Μ+3)+=408(75%)。1H-WR(DMS0_d6，δ10.31(s,1H)，9·37(s，1Η)，9·30(s，1Η)，8·33(s，1Η)，8·00(m,1Η)，7·87(s,1Η)，7·47-7.24(m,5Η)，6.15(s，1Η)，4·26(s，2H)。(1)从3-[6-(3-氯-4-氟苯基)氨基嘧啶_4_基]氨基苯胺(Ικ_4)和2_氯丙酰氯得到2-氯-N-[3-(6-{3-氯-4-氟苯基}氨基嘧啶-4-基)氨基苯基]丙酰胺(1_50)。MS(ES+)(M+l)+=420(100%),(Μ+3)+=422(75%)1H-WR(DMS0_d6，δ10.32(s,1H),9.37(s，1Η)，9·28(s，1Η)，8·33(s,1Η)，8·00-7.98(m,1Η)，7·87(s,1Η)，7·47-7.26(m，5H)，6.14(s，1Η)，4·69(四重峰，1Η)，1·61(d,3H)。(m)从3-[6-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶_4_基氨基]苯胺(Ικ_4)和1_三氟甲基环丙烷羰基氯得到N-[3-(6-{3-氯-4-氟苯基}氨基嘧啶-4-基)氨基苯基]-1-三氟甲基环丙烧甲酰胺(1-51)。MS(ES)(m/z)466/468[M+1,100/45%]1H匪R(DMS0_d6)δ9.61(m,1H)，9.07-9.18(m,2H)，8.14(m,1H)，7.63-7.8(m,2H)，7.03-7.21(m,5H)，5.94(bs,1H)，1.12-1.27(m，4H)。(η)从Ν-3-[6_(3-氯_4_氟苯基氨基)-嘧啶_4_基氨基]苯基_Ν_甲基胺(Int-D)和丙烯酰氯得到Ν-3-[6-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基]氨基苯基-N-甲基-2-丙烯酰胺(1-53)。MS(m/z)398/400(M+1,100/63%)1HNMR(DMS0_d6)δ10.32(s，1Η),9.21(s,1Η)，8.33(s,1Η)，7.99(bs,1H)，7.25-7.68(m,5H)，7.06(bs,1H)，6.41-6.47(m,1H)，6.26-6.29(m,1H)，5.71-5.80(m,2H)。(ο)从3-[6-(4_溴-2-氟苯基)氨基嘧啶_4_基]氨基苯胺(Ικ_17)和丙烯酰氯得到Ν-3-[6-(4-溴-2-氟苯基氨基)嘧啶-4-基]氨基苯基]-2-丙烯酰胺(1-55)。MS(Μ+Η+)430,428o1HNMR(d6-DMS0)δ10.13(s,1Η),9.25(s,1Η),9.02(s,1Η),8.26(s,1Η)，7·91(m，2H)，7·57(d,J=IlHz,1Η)，7·45-7.15(m，4H)，6·46(dd,J=12禾口IOHz,1Η)，6.26(d,J=12Hz,1Η)，6·23(s,1Η)，5.75(d,J=IOHz,1Η)。(ρ)从2-[6_(4-苯氧基苯基)氨基-嘧啶-4-基]氨基_6_氨基吡啶(Ik-II)和丙烯酰氯得到Ν-6-[6-(4-苯氧基苯基)氨基-嘧啶-4-基)]氨基吡啶-2-基丙烯酰胺(1-63)1H匪R(DMS0-d6)δppm5.75(d,J=10.20Hz,1H),6.29(d,J=17.04Ηζ，1Η)，6.62(dd,J=10.08和16.92Hz，1H)，6.96-7.00(m,4H)，7.07-7.11(m,1H)，7.18(bd，J=3.28Hz,1H)，7·33-7.38(m，3H)，7·62-7.69(m，4H)，8·29(s，1H)，9·13(s，1H)，9·66(s,1Η)，10.15(s,1Η)；MS:m/z425.3(M+1)。(q)从2-[6-(3-甲基苯氧基)_嘧啶_4_基]氨基_6_氨基吡啶(Ικ_12)和丙烯酰氯得到Ν-6-[6-(3-甲基苯氧基)_嘧啶-4-基)]氨基吡啶-2-基丙烯酰胺(1-65)咕NMR(CDCl3)δppm2.40(s,3H),5.86(d,J=9.44Hz，1H)，6.49-6.61(m，2H)，6.83(bs,1H)，6.95-7.05(m,3H),7.15(d,J=7.48Hz，1H)，7.34(t，J=15.08Hz,2H),7.54(bd,J=5.56Hz,1H),8.78(s,1H),10.78(s,1H)；LCMS:m/z348·8(Μ+1)。(r)从2-[6-(4_苯氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]氨基_6_氨基吡啶(Ικ_13)和丙烯酰氯得到Ν-6-[6-(4-苯氧基苯氧基)-嘧啶-4-基)]氨基吡啶_2_基}丙烯酰胺(1-66)1HNMR(MeOD)δppm5.92(dd,J=11.60，Hz,1H),6.50-6.54(m,2H),6.75-7.28(m,10H),7.37-7.41(m，2H)，7·91(t,J=16.08Hz,1H)，8·63(s,1H)；LCMS:m/z426(M+l)。(s)从3-[6_(苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]苯胺(Ικ-15)丙烯酰氯得到Ν-3-[6-(苯基氨基)-嘧啶-4-基]氨基苯基丙烯酰胺(HT)1HNMR(DMS0-d6)δppm5.72(dd,J=2.04和10.04Hz,1H)，6·19(s，1H)，6·25(dd,J=2禾口16.92Hz,1H)，6·46(dd,J=10.04和16.88Hz,1Η),6.96(t,J=7.36Hz，1Η)，7.19-7.31(m，4Η)，7.54(d，J=7.68Ηζ，2Η)，7·91(s,1H)，8·26(s，1H)，9·13(s，1H)，9·18(s，1Η)，10.11(s,1H)；MS:m/z332.8(M+l)。实锣Ij4方案4a合成N-3-(6-单取代或二取代的M某卩密啶-4-某)M某-N卜.经单取代或未经取代的苯基-4-经取代的氨基-2-丁烯酰胺的顺序A方案4b合成N-3-(6-单取代或二取代的M某卩密啶-4-某)M某-N卜.经单取代或未经取代的苯基-4-经取代的氨基-2-丁烯酰胺的顺序B合成(E)-N-(3-(6-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-嘧啶_4_基氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(1-19)。将3-{[6-(3_氯-4-(2-吡啶基)甲氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]苯胺(Ικ-9)溶解于N-甲基吡咯烷酮(1.2mL)中，并经10分钟逐滴加入(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯盐酸盐于乙腈中的冰冷溶液中。在冰浴中搅拌反应物2小时。向混合物中加入碳酸氢钠，达到9以上的pH值。用Et0Ac(3X25mL)萃取所形成的油状物。一部分物质不可溶，搁置一旁。干燥(MgSO4)有机层，过滤且蒸发，形成暗红色油状物。如TLC=SiO2CHCl3:Me0H/NH40H(81)191所示，两种油状物都含有大量产物。合并这些油状物，并通过硅胶快速柱色谱(25X300mm)纯化，其中首先用8/15%甲醇/氢氧化铵洗脱来去除非极性杂质，接着用8/110%甲醇/氢氧化铵洗脱得到59mg产物。通过第二硅胶快速柱色谱(25X250mm)，用8/110%甲醇/氢氧化铵洗脱，来进一步纯化样品，得到标题化合物(16.3mg，0.03mmol，产率是6.4%)。MS(ES+)530(Μ+)552,(M+Na)；1HNMR(DMS0-d6,500MHz)δ(ppm)10.04(s，1H)，9·19(s，1Η)，9·14(s，1Η)，8·60(s，1Η)，8·27(s，1Η)，7.88(s，2H)，7·57(s,1H)，7.36(d,1H,J=7.4Hz)，7.29(d,2H,J=7.8Hz)，7.22(d,2H,J=7.9Hz)，7.18(m,2H)，6.74(m,1H)，6.30(d,1H,J=15Hz)6.10(s，1H)，5.24(s，2H)，3.06(s，2H)，2.18(s，6H)ppm；HPLC:tE=5.15min,97.5%(YMC-PackODS-A4.6X100mm，80%水/20%乙腈至5%水/95%乙腈，历经5.5分钟，保持9分钟)。合成(E)-N-3-(6_[3-甲基苯基]氨基嘧啶_4_基)氨基苯基_4_溴_2_丁烯酰胺(Int-D)向在氮气氛围下在0°C下的4-溴-丁-2-烯酸(0.72g)、和三乙胺(0.61mL，4.38mmol)于5mLTHF中的搅拌溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.56mL，4.32mmol)。搅拌混合物15分钟，接着逐滴加入N-(3-氨基-苯基)-N'-3-甲基苯基氨基-嘧啶-4，6-二胺(1.015g，3.483mmOl)于50mLTHF中的溶液。使反应物升温至室温过夜。接着浓缩样品，分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。用盐水溶液洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。用二乙醚洗涤所得棕色泡沫状固体并真空干燥，得到0.960g呈砖棕色固体状的粗(E)-N-3-(6-[3-甲基苯基]氨基嘧啶-4-基)氨基苯基-4-溴-2-丁烯酰胺(Int-D)。MS(m/z)(M+1)438/440(71/75%)。合成(E)-N-3-(6-[3_甲基苯基]氨基嘧啶_4_基)氨基苯基_4_(甲基-丙_2_炔基)氨基-2-丁烯酰胺(1-58)在队下，在0°C下，向N-[3-(6-{3-甲基苯基}氨基-嘧啶-4-基氨基)-4-溴-2-丁烯酰胺(Int-D)(0.492g，1.122mmol)和三乙胺(0.20mL,1.44mmol)于IOmLTHF中的搅拌溶液中加入(通过注射器)N_甲基-炔丙胺(0.llmL，1.173mmol)。使溶液升温至室温过夜，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。用盐水溶液洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4),过滤并浓缩。对残留物进行色谱法(硅胶，10%MeOH的CHCl3溶液)，得到0.110g(E)-N_3-(6-[3-甲基苯基]氨基嘧啶_4_基)氨基苯基-4-(甲基-丙-2-炔基)氨基-2-丁烯酰胺(1-58)。MS(APCI)m/z427(M+1，100%)。1HNMR(DMSO-Cl6)δ10.06(s,1H),9.07(s,1H),9.17(s,1H),8.27(s,1H),7.90(s，1Η)，7.16-7.36(m,6H)，6.70-6.73(m,1H)，6.79(d,1H)，6.20(s,1H)，6.32(d,1H)，3.30-3.49(m)，3.14-3.27(m,3H)，2.18-2.39(m,7H,在δ2.25[3Η]和δ2.29[3Η]处含有单峰)。合成(Ε)-Ν-3-(6_[3-甲基苯基]氨基嘧啶_4_基)氨基苯基_4_哌嗪基_2_丁烯酰胺(1-57)在队下，在0°C下，向N-[3-(6-{3-甲基苯基}氨基-嘧啶_4_基氨基)-4_溴-2-丁烯酰胺(Int-D)(2.15g，4.91mmol)和三乙胺(0.86mL，6.17mmol)于IOmLTHF中的搅拌溶液中逐滴加入I-Boc-哌嗪(0.92g，4.91mmol)于IOmLTHF中的溶液。使溶液升温至室温过夜，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。用盐水溶液洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到2.76g呈胶状棕色固体状的4-{3-[3-(6-{3-甲基苯基}氨基-嘧啶-4-基氨基)_苯基氨甲酰基]-烯丙基}_哌嗪-1-甲酸叔丁酯。将此物质溶解于IOOmLCH2Cl2中。加入20mL三氟乙酸并在N2下在室温下搅拌混合物2小时。在真空中浓缩混合物，用饱和NaHCO3溶液碱化并用EtOAc(2X100ml)萃取。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。对残留物进行色谱法(硅胶，5%MeOH的CHCl3溶液[500mL]，接着1%NH4OH-IO%MeOH的CHCl3溶液)，得到0.404g(E)-N-3-(6-[3-甲基苯基]氨基嘧啶-4-基)氨基苯基-4-哌嗪基-2-丁烯酰胺。(I-57)MS(m/z):444(M+1，100%)ο1HNMR(DMS0-d6)δ10.03(s,1H)，9·17(s，1Η)，9·07(s,1Η)，8·27(s,1Η)，7·90(s,1Η)，7.17-7.36(m,6Η)，6.79-6.80(d,1Η)，6.72-6.75(m,1Η)，6.29(d,1H)，6.20(s,1H)，3.08-3.39(m,含有水和约3H)，2.70-2.72(m,4H)，2.30-2.42(m,4H)，2.29(s,3H。以实质上类似于上文方案4a中所述的方式制备以下化合物(a)从3-(6-[3_氯-4_{3-氟苄氧基}]苯基氨基-嘧啶_4_基)氨基苯胺(IE-6)和4-二甲基氨基-2-丁烯酰氯得到(E)-N-3-([6-(3-氯-4-{3-氟苄氧基}苯基氨基)_嘧啶-4-基)氨基苯基-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(1-46)。MS(m/z)=M+=547，549(31)，H-WR(DMS0_d6)δ10.04(s，1H)，9·18(s，1Η)，9·12(s，1Η)，8·27(d,1Η)，7.88(s，1Η)，7.8(s，1H)，7.47-7.16(m,9H)，6.74(b,1H)，6.28(d,1H)，6.1(s，1H)，5.19(s,2H),3.05(s，2H)，2.18(s，6H)。(b)从3-[6-(3-甲基苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]苯胺(Ικ_5)和4_(二甲基氨基)-2_丁烯酰氯得到(Ε)-Ν-{3-[6-(3-甲基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]苯基}-4_二甲基氨基-2-丁烯酰胺(1-17)。MS(m/z)=MH+=403。(c)从3-[6-(3_氯-4-氟苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]苯胺(Ικ_4)和4_(二甲基氨基)-2-丁烯酰氯得到(E)-N-{3-[6-(3-氯-4-氟苯基氨基)_嘧啶_4_基氨基]苯基}-4-二甲基氨基-2-丁烯酰胺(1-18)。MS(M+H+)441，443；力NMR(400MHz,d6_DMS0)δ10.01(s，1Η)，9.30(s,1H)，9.20(s,1H)，8.28(s,1H)，7.95(dd,J=7和3Hz，1H)，7.86(s,lH)，7.41(m，lH)，7.35-7.10(m，3H)，6.69(dt，J=15禾口5Ηζ，1Η)，6·26(d,J=15Ηζ，1Η)，6.ll(s，lH)，3.02(d,J=5Ηζ，2Η)，2·14(s，6H)ppm。(d)从N-3-[6_(3-氯-4-氟苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]苯基-N-甲基胺(Int-C)和4-二甲基氨基-2-丁烯酰氯得到(E)-N-(3-[6-(3-氯-4-氟苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]苯基-N-甲基_4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(I-48)MS(ES)(m/z)455/457(M+1,37/13%)和228(100%)。1HNMR(DMS0-d6)δ10.22(s,lH),9.20(s,1H),8.33(s，1H),7.99(bs,1H),7.25-7.68(m,5H),7.05(bs，1H),6.73-6.76(m,1H)，6.26-6.29(m,1H)，5.71(s，1H)，3.06(bs,2H)，1.99(s,6H)。(e)从3-[6-(4_苯氧基苯基氨基)-嘧啶-4-基]氨基苯胺(Ικ_7)和4_二甲基氨基-2-丁烯酰氯得到(Ε)-Ν-3-[6-(4-苯氧基苯基)氨基-嘧啶-4-基]氨基苯基-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(1-62)1HNMR(DMS0-d6)δppm2.19(s，6H)，3.07(d，J=5.36Hz，2H)，6.16(s，1H)，6.29(d,J=15.4Hz,1H)，6.68-6.75(m,1H)，6.95-6.98(m,4H)，7.06-7.10(m,1H)，7.20(dd,J=7.88和8.12Hz,1H)，7.24(d,J=8.32Hz,2H)，7.36(dd,J=7.52和7.84Ηζ，2Η)，7·55(d,J=8.76Ηζ，2Η)，7·90(s,1Η)，8·24(s，1Η)，9·15(d,J=8.84Ηζ,2Η),10.04(s,1Η)；LCMS:m/z481(M+1)。实彳列5方案5a合成N-{3-Γ6-(芳基氧基)-嘧啶-4-基氧基1_苯基丨_乙烯磺酰胺其中L'为如本文中定义的L的子集，使得Y-L'SO2Cl可形成所提供的化合物，其中R1为-L-Y，其中L的末端亚甲基单元经-NHSO2-置换。合成N-{3-[6-(3-氯_4_氟苯基氨基)_嘧啶_4_基氨基]苯基}_乙烯磺酰胺(1-3)在室温下搅拌3-[6-(3-氯-4-氟苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]苯胺(IK-4)(300mg,0.9mmol)和三乙胺(500mg，5mmol)于IOmLTHF中的溶液。向反应混合物中加入2-氯乙烷磺酰氯(360mg，2.25mmol)并在室温下继续搅拌1小时。通过使用EtOAc/庚烷溶剂系统的硅胶快速色谱法来纯化粗产物，得到35mg标题化合物，棕色固体(9%)。MS(m/z)=MH+=420，422。1HNMR(DMSO):9.92(s，1H)，9.29(s，1H)，9.21(s，1H)，8.26(s，1H)，7.92(m，1H)，7.40-7.22(m,4H)，7.14(m,1H)，6.20(m,2H)，6.05(m,3H)ppm.。以实质上类似于方案5a的方式制备以下化合物(a)从3-{6-[3_氯-4_(3-氟苯基)甲氧基苯基氨基]-嘧啶_4_基氨基}苯胺(Ικ-6)得到Ν-{3-[6-(3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基-苯基氨基)-嘧啶_4_基氨基]苯基}-乙烯磺酰胺(1-7)。MS(m/z):M+H+=526，528(21)。MS(m/z):M+H+=490，492(21)。1HNMR(DMSO):9.91(s，lH)，9.16(s，1H)，9.07(S，1H)，8.22(S，1H)，7.73(S，1H)，7.40-7.10(m,9H)，6.70(m,2H),6.12(d,1H,J=17.OHz)，6.02(m,2H)，5.14(s,2H)ppm。(b)从3-[6-(3_甲基苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]苯胺(Ικ_5)得到Ν-{3-[6-(3-甲基苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]苯基}_乙烯磺酰胺(11-5)。MS(m/z)M+H+=382。1HNMR(DMSO)9.90(s,1H)，9.12(s,1H)，9.00(s,1H)，8.21(s，1H)，7.37(d,1H,J=L7Hz)，7.26(m,3H)，7.13(m,2H)，6.70(m,3H)，6.13(m,2H)，6.00(d,1H,J=10.OHz)，2.24(s，3H)ppm。实例6方案6a合成Na-酰化6-(6-单取代或二取代的氨基嘧啶-4-基)氨基-2-氨基吡啶合成N-(6-氯-嘧啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺在密封小瓶中，将2，6_二氨基吡啶(1.530g,14.020mmol)和4,6-二氯嘧啶(2.610g,17.519mmol)于15mL正丁醇中的混合物在100°C下加热72小时。冷却深棕色样品，浓缩以去除大部分正丁醇，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。形成乳液，通过硅藻土垫过滤样品并分离各层。用饱和KH2PO4和盐水溶液洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到棕色油状固体。将样品悬浮于50mLCH2Cl2中，冷却并过滤，得到1.017g呈黄橙色固体状的N-(6-氯-嘧啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺。MS(ES)(m/z)222/224(M+1,100/63%)TLC(Si02，50%EtOAc的己烷溶液):Rf0.33。合成N-(6_氨基-吡啶-2-基)-N'_(3_氯_4_氟苯基)-嘧啶_4，6_二胺(Int-E)在密封小瓶中，将N-(6-氯-嘧啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(1.OOOg,4.512mmol)和3-氯-4-氟苯胺(1.380mmol)于IOmL正丁醇中的混合物在120°C下加热24小时。冷却样品，浓缩以去除大部分正丁醇，接着用EtOAc和饱和NaHCO3溶液稀释。在室温下搅拌样品30分钟并过滤。用新鲜EtOAc和水洗涤固体并真空干燥，得到1.063g呈棕褐色固体状的N-(6-氨基-吡啶-2-基)-N'-(3-氯-4-氟苯基)-嘧啶-4，6-二胺(Int-E)。MS(ES)(m/z)331/333(M+1,100/65%)TLC(SiO2，10%MeOH的CHCl3溶液):Rf0.25。合成(E)-N-[6-(3-氯_4_氟苯基氨基)嘧啶_4_基氨基吡啶_2_基]_4_(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(1-52)在队下，在0°C下，向4-二甲基氨基-丁-2-烯酸盐酸盐(0.500g，3.019mmol)于15mL含5滴DMF的THF中的搅拌悬浮液中逐滴加入(通过注射器)草酰氯(0.28mL,3.210mmol)。立即开始形成气体。在0°C下搅拌样品约30分钟，在室温下搅拌约2小时，再冷却至0°C，接着通过逐滴加入N-(6-氨基-吡啶-2-基)-N‘-(3-氯-4-氟-苯基)-嘧啶-4，6_二胺(Int-E)(0.500g,1.512mmol)于15mLTHF和3mLNMP中的溶液来处理。移除冰浴，在室温下搅拌样品2小时，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。用盐水溶液洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4),过滤并浓缩，得到黄色固体。将固体悬浮于EtOAc(约25mL)中，在室温下搅拌约12小时，过滤并真空干燥，得到0.459g呈淡黄色固体状的(E)-N-[6-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基氨基吡啶-2-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(1-52)(69%)。MS(m/z)442/444(M+1,100/37%)1H匪R(DMS0_d6)δ10.19(s,1H),9.78(s,1H),9.43(s,1H)，8.36(s，1H)，8.05-8.07(m,1H)，7.54-7.72(m,4H)，7.32-7.35(m,1H)，7.10(bs,1H)，6.79-6.82(m,1H)，6.54-6.57(m,1H)，3.14(bs,2H)，2.23(bs,6H)。实例7方案7a合成N-酰化3-(6-单取代或二取代的氨基嘧啶-4-基)氨基经单取代的苯胺合成N-(5_氨基-2-甲基苯基)-N'_(3_氯_4_氟苯基)-嘧啶-4，6_二胺(Int-F)将4-(3-氯-4-氟苯基)~6~氯嘧啶-4-基胺(IE-4)(1.2g，4.6mmol)、2_甲基_5_硝基苯胺(0.85g，5.5mmol)和ImL浓盐酸于IOmL正丁醇中的混合物在120°C下加热16小时。在搅拌下，向反应混合物中加入5mLEtOAc0过滤所沉淀的淡黄色产物并在真空下干燥，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-N'-(2-甲基-5-硝基苯基)嘧啶-4，6-二胺。MS(APCI)(m/z):374/376(Μ+1)。将N-(3-氯-4-氟苯基)-N'-(2-甲基-5-硝基苯基)嘧啶-4，6-二胺(0.55g,1.5mmol)和铁粉(35目，0.5g，5当量)于5mLHOAc和2mLMeOH中的混合物回流加热2小时。在真空中去除溶剂，并将深色残留物与150mLCH2Cl2和15mL饱和K2CO3溶液混合，且在室温下搅拌30分钟。干燥有机层(MgSO4),浓缩，接着通过快速色谱法(硅胶，Me0H/NH40H/CH2Cl2)来纯化，得到0.115g呈浅色固体状的N_(5_氨基-2-甲基苯基)-N'-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-4，6-二胺。(Int-F)MS(m/z)344/346(M+1)。以实质上类似于上文所述的方式，从4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-氯嘧啶和2_甲氧基-5-硝基苯胺得到N-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-N'-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-4，6_二胺。(Int-G)MS(m/z):360/362(M+1)。合成(E)-N-[3-(6-{3-氯-4-氟苯基}氨基-嘧啶_4_基氨基)_4_甲基苯基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(1-54)以类似于方案4a中所述的方式，合并N-(5-氨基-2-甲基苯基)-N'-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-4，6-二胺(Int-F)与4-二甲基氨基-2-丁烯酰氯，得到(E)-N-[3-(6-{3-氯-4-氟苯基}氨基-嘧啶_4_基氨基)-4-甲基苯基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(1-54)。MS(m/z)455/457(M+1,100/39%)01HNMR(DMS0-d6)δ11.02(bs,1H)，10.66(bs,1H)，9·92(bs,1H)，9·39(bs,1Η)，7·92-7.94(m,1Η)，7.75(bs,1Η)，7.27-7.56(m,4Η)，6.80(m,1H)，6.54(d,1H)，5.89(bs,1H)，3.92(bs,2H)，2.75(bs,6H)，2.17(bs,3H)。以实质上类似于针对合成(1-54)所述的方式，从N-(5_氨基-2-甲氧基苯基)-N'-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶_4，6-二胺(Int-G)和4-二甲基氨基-2-丁烯酰氯得到(E)-N-[3-(6-[3-氯-4-氟苯基)-氨基嘧啶-4-基氨基-4-甲氧基苯基]_4_(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(1-59)。MS(m/z)471/473(M+1,100/41%)1H匪R(DMS0_d6)δ9.97(s,1H),9.28(s，1Η)，8.46(s,1Η)，8.26(s,1H)，7.93-7.98(m,2H)，7.44-7.51(m,2H)，7.30-7.33(m,1H)，7.02(d,1H)，6.69-6.72(m,1H)，6.26(d,1H)，6.03(s,1H)，3.80(s,3H)，3.05(m,2H)，2.17(s，6H)。实例8合成2-[6-(3-甲基苯氧基)_嘧啶-4-基]氨基_6_氨基吡啶(Ικ_12)在密封小瓶中，将2，6_二氨基吡啶(1.530g,14.020mmol)和4，6-二氯嘧啶(2.610g，17.519mmol)于15mL正丁醇中的混合物在100°C下加热72小时。冷却深棕色样品并在减压下浓缩以去除大部分正丁醇。接着，残留物分配于EtOAc与饱和NaHC03溶液之间。形成乳液，通过硅藻土垫过滤样品并分离各层。用饱和KH2PO4和盐水溶液洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4),过滤并浓缩，得到棕色油状固体。将样品悬浮于约50mLCH2Cl2*，冷却且过滤，得到1.017g呈黄橙色固体状的N-(6-氯-嘧啶-4-基)-吡啶-2,6-二胺(36%)0MS:m/z222/224(M+l,100/63%)。向N-(6-氯-嘧啶-4-基)-吡啶-2,6-二胺(IOOmg,0.45mmol)于DMF(ImL)中的溶液中加入3-甲基苯酚(88mg,0.8mmol)和无水K2CO3(93mg，0.6mmol)。在145°C下加热反应混合物16小时。接着冷却，并在减压下去除DMF，得到黄色胶状残留物。将残留物溶解于EtOAc(20mL)中，依序用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤，接着在减压下浓缩，得到黄色胶状物，通过柱色谱法(SiO2,60-120，EtOAc/己烷，5/5)进一步纯化，得到IOOmg呈浅黄色固体状的2-[6_(3_甲基苯氧基)-嘧啶-4-基]氨基-6-氨基吡啶(Ie-12)。MS:m/z294(M+H)以实质上类似于上述程序的方式制备以下化合物(a)从4-苯氧基苯酚和2，6_二氨基吡啶得到2-[6-(4_苯氧基苯氧基)_嘧啶-4-基]氨基-6-氨基吡啶(IK-13)MS(m/z)=MH+=372。(b)从4-硝基苯酚和1，3_二氨基苯得到3-[6-(4-硝基苯氧基)_嘧啶_4_基]氨基-氨基苯(Ie-16)MS(m/z)=MH+=324实例9合成N-3-[6_(3-乙炔基苯基氨基)-嘧啶-4-基]氨基苯基_2_丙烯酰胺(1-68)在N2下，向Ik-I(150mg,0.42mmol)于无水DMF(4.OmL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(14.7mg,0.021mmol)、CuI(3.9mg,0.02Immo1)、PPh3(22.07mg,0.08mmol)禾口二乙胺(94.8mg，6.3mmol)。再用N2冲洗反应混合物10分钟，加入三甲基甲硅烷基乙炔(45.5mg,0.46mmol)，接着使其经受120°C微波照射达30分钟。冷却混合物，用5mL水稀释，通过硅藻土过滤，并用EtOAc(2XIOmL)萃取。依序用水、盐水洗涤合并的EtOAc萃取物，并经Na2SO4干燥。在减压下浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法(Si02，Me0H/CHCl3，l/99)来纯化，得到IOOmg棕色固体。在室温下，在氮气氛围下，将此物质于2mL含有无水K2CO3(73.9mg,0.53mmol)的无水甲醇中的溶液搅拌16小时。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液，得到残留物，通过柱色谱法(SiO2,230-400，MeOH/CHCl3,1/99)进一步纯化，得到70mg浅棕色固体。在0°C下，向此物质于NMP(1.OmL)中的搅拌溶液中加入丙烯酰氯(105mg，1.16mmol)，并在0°C下搅拌反应混合物1小时。接着用水淬灭反应混合物，用10%NaHC03溶液碱化并用EtOAc萃取。依序用水和盐水洗涤合并的EtOAc萃取物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过制备型HPLC进一步纯化所得残留物，得到8mg呈灰白色固体状的N-3-[6-(3-乙炔基苯基)氨基嘧啶-4-基]氨基-苯基-2-丙烯酰胺(1-68)。1HNMR(DMS0-d6)δppm4.15(s，1H)，5.73-5.76(m,1H)，6.19(s,1H)，6.25(dd,J=1.96和17.00Hz,2H)，6.46(dd,J=10.2和16.96Hz,1H)，7.05(d,J=7.64Hz,1H)，7.21-7.33(m，3H)，7.54(d,J=7.96Hz,1H)，7·81(s，1Η)，7·91(s,1H)，8·32(s,1Η)，9·28(d,J=11.08Ηζ，2Η)，10.13(s，1Η)；MS:m/ζ356.8(M+l)。实例10合成^3-[6-(4-[4-[[4-氯-3_(三氟甲基)苯基]氨基]_羰基]氨基)苯氧基嘧啶-4-基]氨基苯基氯乙酰胺(1-69)步骤1在队氛围下，向3-[6-(4_硝基苯氧基)_嘧啶-4-基]氨基-氨基苯(Ie-16)(650mg,2.Olmmol)于THF(IOmL)中的溶液中加入Et3N(305mg，3.Olmmol)和(Boc)20(525mg，2.4mmol)。进一步在60°C下加热反应混合物16小时。冷却至室温并在真空下去除溶剂后，获得残留物。将残留物溶解于EtOAc(IOmL)中。依序用水(5mL)和盐水(2mL)洗涤EtOAc萃取物，经Na2SO4干燥。在减压下浓缩，接着通过柱色谱法(SiO2,60-120，CHC13/Me0H,9/l)纯化，得到400mg呈黄色固体状的Boc衍生物。步骤2在N2氛围下，将来自步骤1的物质溶解于MeOH(8mL)中并加入10%Pd/C(40mg)。在帕尔装置(Parrapparatus)中使反应混合物氢化(H2，3Kg，室温，16小时)。通过硅藻土⑧过滤反应混合物并在减压下去除溶剂，得到250mg呈黄色固体状的胺。步骤3向来自步骤2的物质中加入4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯的甲苯溶液，此溶液是通过在氮气氛围下在OOTHlOmL甲苯中的24mg4-氯-3-三氟甲基苯胺与0.08mL20%光气的甲苯溶液反应，接着加入Et3N(0.07mL)并在110°C下维持16小时而制得。将胺与异氰酸酯的反应混合物在110°C下进一步加热4小时，接着用水(mL)淬灭并用Et0Ac(2X20mL)萃取。用水(5mL)、盐水(2mL)洗涤EtOAc萃取物并经Na2SO4干燥。过滤，接着在真空下浓缩，得到残留物，通过柱色谱法(SiO2,230-400，己烷/EtOAc，9/1)纯化，得到20mg呈黄色固体状的Boc/脲中间物。步骤4在N2氛围下，于0°C下，向45mg此中间物于CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入TFA(0.OlmL)。在室温下搅拌反应混合物4小时，依序用10%NaHCO3溶液(ImL)和盐水(ImL)洗涤并经Na2SO4干燥。在减压下浓缩，得到25mg呈微褐色固体状的胺/脲中间物。步骤5在N2氛围下，在0°C下，向来自步骤4的胺/脲中间物(45mg，0.05mmol)于THF(2mL)和Et3N(10mg，0.Immo1)中的溶液中加入氯乙酰氯(55mg，0.Immo1)。使反应混合物达到室温并搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，并且残留物分配于EtOAc(4mL)与水(ImL)之间。分离EtOAc层，用盐水(2mL)洗涤并经Na2SO4干燥。过滤，接着在减压下浓缩，得到残留物，通过柱色谱法(Si02，230-400，CHCl3/Me0H,9/l)进一步纯化，得到呈浅黄色固体状的N-3-[6-(4-[4-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]苯基]氨基-嘧啶-4-基]氨基苯基氯乙酰胺(1-69)。1HNMR(MeOD)δppm4.19(s,2H),6.61(s，1H)，7.13(d,J=6.92Hz,2H)，7.14-7.23(m,3H)，7.50-7.55(m,3H)，7.63-7.66(m,1H)，7.95(s，1H)，8.00(s,1H)，8.30(s,1H)；MS:m/z593(M+1)。实例11合成(E)-N-3-(6_[3-甲基苯基氨基]-嘧啶_4_基)氨基苯基_4_(4_乙酰基哌嗪-1基)-2-丁烯酰胺(1-60)在队下，在0°C下，向(E)-N-3-(6_[3-甲基苯基]氨基嘧啶-4-基)氨基苯基-4-哌嗪基-2-丁烯酰胺(1-57)(0.291g，0.655mmol)和三乙胺(0.14mL,1.004mmol)于IOmLTHF中的搅拌溶液中加入(通过注射器)乙酰氯(0.05mL，0.70mmol)。使样品升温至室温过夜，浓缩，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。用盐水溶液洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并进行色谱法(硅胶，1%NH4OH-IO%MeOH的CHCl3溶液)，得到0.0705g(E)-N-3-(6-[3-甲基苯基]氨基嘧啶_4_基)氨基苯基-4-(4-乙酰基哌118嗪-1基)-2-丁烯酰胺(1-60)，白色固体。1HNMR(DMS0-d6δ2.00(s,3H),2.29(s,3H),2.35-2.41(m，4H)，3·15-3.16(m，2H)，3·31-3.46(m,含有水和约4H)，6·19(s，1H)，6·32(d,1H)，6·73-6.80(m，2H)，7·16-7.35(m，6H)，7·90(s,1Η)，8·27(s,1Η)，9·07(s,1Η)，9·17(s，1Η)和10.05(s,1Η)；MS:m/z486(M+l,100%)实例12合成(E)-N-(3-[6_(3-氯-4-氟苯基氨基)_嘧啶-4-基氨基]苯基_N_甲基-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺(1-61)向在氮气氛围下在0°C下的4-溴-丁-2-烯酸(0.28g)、和三乙胺(0.25mL)于3mLTHF中的搅拌溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.22mL)。搅拌混合物15分钟，接着逐滴加入3_[6-(3-氯-4-氟苯基)氨基嘧啶-4-基]氨基苯胺(Ικ-4)(0.46g)于5OmLTHF中的溶液。使反应物升温至室温过夜。浓缩样品，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。用盐水溶液洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4),过滤并浓缩。用二乙醚洗涤所得棕色泡沫状固体并真空干燥，得到0.378g(E)-N-3-(6-[3-氯-4-氟苯基氨基]嘧啶_4_基氨基苯基-4-溴-2-丁烯酰胺(Int-E)。MS(m/z)480,478,476(25/100/80%)。在N2下，于0°C下，向Int_E(0.378g,0.794mmol)和三乙胺(0.28mL,2.Olmmol)于IOmLTHF中的搅拌溶液中整份加入二甲基-d6-胺盐酸盐(0.070g,0.799mmol)。使样品升温至室温过夜，接着分配于EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。用盐水溶液洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。对残留物进行色谱法(硅胶，1%NH4OH-IO%MeOH的CHCl3溶液)，得到0.0582g(E)-N-(3-[6-(3-氯-4-氟苯基氨基)“嘧啶-4-基]氨基苯基-4-(二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺(1-61)(16%),棕褐色固体。1HWR(DMS0-d6)δ3.05-3.07(m，2H)，6.16(s，1H)，6·29-6.32(m，1H)，6.72-6.75(m,1H)，7.21-7.47(m,5H)，7.90(s,1H)，7.92-8.01(m,1H)，8.32(s,1H)，9.26(s,1H),9.36(s,1H)和10.06(s，lH)；MS:m/z447/449(M+l,100/49%)实例13以实质上类似于上文方案4a中所述的方式制备1-80从4-[6-(4-苯氧基苯基)氨基-嘧啶-4-基]氨基-氨基苯(Ικ_14)和丙烯酰氯得到Ν-4-[6-(4-苯氧基苯基)氨基-嘧啶-4-基]氨基苯基丙烯酰胺(1-80)，灰白色固体。1H匪R(DMS0-d6)δppm5.73(dd,J=1.6和10.OHz，1H),6.08(d,J=5.6Hz,1H)，6·24(dd,J=2和16.8Hz,1H),6.43(dd,J=10和16.8Hz，1H)，6.95-6.70(m，4H)，7.09(t，J=7.6Hz,1H)，7·35-7.39(m，2H)，7·45-7.49(m，2H)，7·55-7.61(m，4H)，8·23(s，1H)，9·08(s,1Η)，9·1(s，1Η)，10.1(s，1Η)；LCMS:m/e423.8(Μ+)。实例14方案14a合成N-6-(6-(苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)吡啶_2_基)丙烯酰胺(1_72)步骤-1在压力管中，将N2-(6-氯嘧啶-4-基)吡啶_2，6-二胺⑴(0.25g，1.Immo1)和苯胺(2)(0.16g,1.7mmol)于n_Bu0H(25mL)中的溶液在120°C下加热12小时。冷却反应混合物，溶解于甲醇(IOmL)中并在减压下浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯(35mL)中并依序用10%碳酸氢钠溶液(20mL)、水(20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤。乙酸乙酯萃取物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到残留物，用二乙醚湿磨，得到呈灰白色固体状的N4-(6-氨基吡啶-2-基)-N6-苯基嘧啶-4,6-二胺(3)(260mg,83%)。步骤-2在0°C下，向3(0.2g,0.7mmol)于NMP(IOmL)中的搅拌溶液中逐滴加入丙烯酰氯(0.097g，lmmol)。在相同温度下搅拌反应混合物20分钟，接着升温至室温并维持1.5小时。用10%碳酸氢钠溶液(4mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2X35mL)萃取。用水(20mL)、饱和盐水(20mL)洗涤合并的乙酸乙酯层，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2,60-120，石油醚/EtOAc:90/10)进一步纯化残留物，得到呈棕色固体状的N-6-(6-(苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(1-72)。1HNMR(DMSO-CI6)δppm5.80(dd,J=1.84禾口10.12Hz,1H)，6·31(dd,J=1·8禾口16.96Hz,1H)，6·64(dd,J=10.08和16.88Hz,1Η)，6·96(t,J=7.32Hz,1Η)，7.15-7.20(m,1Η)，7.28(t,J=7.52Hz,2Η)，7·34(s，1Η)，7·60-7.70(m，4H)，8·30(s，1Η)，9·08(s,1Η)，9·66(s，1Η)，10.06(s,1Η)；LCMS:m/e332.6(Μ+)。实例15方案15a合成(E)-4-(二甲基氨基)-N-(6-(6-(苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)吡啶_2_基)丁-2-烯酰胺(1-73)在N2下，向乙腈(20mL)和DMF(0.05mL)的搅拌溶液中加入N，N-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(0.47g，2.8mmol)。10分钟后，此溶液冷却至0_5°C。加入草酰氯(0.44g，3.5mmol)并使反应混合物在0-5°C下维持30分钟。使其升温至室温并继续搅拌2小时。接着加热至40°C并维持5分钟，再次达到室温且搅拌10分钟，得到浅绿色的二甲基氨基巴豆酰氯溶液，原样用于下一步骤。在N2氛围下，在0°C下，向N4-(6-氨基吡啶-2-基)-N6-苯基嘧啶-4，6-二胺(0.2g，0.7mmol)于NMP(IOmL)中的搅拌溶液中逐滴加入二甲基氨基巴豆酰氯溶液。使反应混合物在此温度下维持30分钟，并升温至室温且搅拌2小时。用碳酸氢钠溶液(ImL)淬灭混合物，并用EtOAc(2X35mL)萃取。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(Si02，60-120，用4-6%甲醇的氯仿溶液洗脱产物)纯化残留物，得到呈微黄色固体状的(E)-4-(二甲基氨基)-N-(6-(6-(苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺(1-73)。1HNMR(DMS0-d6)δppm2.24(s，6H)，3·13(d,J=5.76Ηζ，2Η)，6·56(d,J=15.52Hz,1H)，6·80(d,J=15.36Hz,1H)，6·95(t,J=7.36Hz,1Η)，7.11(t，J=L16Hz,1Η)，7.29(t,J=7.56Ηζ，2Η)，7·58(s,lH)，7.65-7.7(m，4H)，8.31(d，J=2.44Hz,1Η),9.23(s,1Η),9.68(s,1Η),10.16(s,1Η)；LCMS:m/e390.3(M+l)。实例16方案16a合成(E)-4-(二甲基氨基)-N-(6-(6_(4_苯氧基苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺(1-64)根据实例15a中的程序，通过使含有DMF(1滴)的CH3CN(4mL)中的二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(0.36g，2.16mmol)与草酰氯(0.34g，2.70mmol)反应，制得二甲基氨基巴豆酰氯溶液。在0°C下，向N4-(6-氨基吡啶-2-基)-N6-4-苯氧基苯基嘧啶-4，6-二胺(Ik-H)(0.2g,0.54mmol)于NMP(8mL)中的搅拌溶液中逐滴加入此酰基氯。在0°C下搅拌反应物1小时，用EtOAc(5mL)稀释，并用10%NaHCO3(2mL)、水(2mL)和盐水(2mL)洗涤。经Na2SO4干燥，接着在减压下浓缩，得到残留物，通过柱色谱法(Si02，60-120，氯仿/甲醇，9/1)进一步纯化，得到呈黄色固体状的(E)-4-(二甲基氨基)-N-(6-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺(1-64)。1HNMR(DMS0_d6)δppm:2·18(s，6H)，3·05(d,J=5.2Hz，2H)，6·48(d,J=15.2Hz,1H)，6·79(d,J=6和15.6Hz,1H)，6.96-6.99(m，4H)，7·07-7.15(m，2H)，7·36(t,J=7.6Ηζ，2Η)，7·42(s,1Η)，7·64-7.7(m,4Η)，8.30(s，1Η)，9.12(s,1Η)，9.69(s,1Η)，10.07(s,1H)；LCMS:m/e482.4(M+l)。实例17方案17a合成(E)-4_(二甲基氨基)-N-(6-(6_(3-甲基苯氧基)嘧啶_4_基氨基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺(1-74)步骤1向N2-(6-氯嘧啶-4-基)吡啶-2,6-二胺(100mg，0.45mmol)于DMF(ImL)中的溶液中加入3-甲基苯酚(88mg，0.8mmol)和无水K2CO3(93mg，0.6mmol)。在145°C下加热反应混合物16小时。接着冷却，并在减压下去除DMF，得到黄色胶状残留物。将残留物溶解于EtOAc(20mL)中，并用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤且经Na2SO4干燥。过滤，接着在减压下浓缩，得到黄色胶状物，通过柱色谱法(SiO2,60-120，EtOAc/己烷，5/5)进一步纯化，得到呈浅黄色固体状的N2-(6-(3-甲基苯氧基)嘧啶-4-基)吡啶_2，6-二胺(IK-12)(100mg,75%)o步骤2在0°C下，向IK_12(75mg，0.25謹ol)于NMP(2mL)中的溶液中加入二甲基氨基巴豆酰氯(168mg，1.02mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，接着用NaHCO3溶液(2mL)淬灭。用Et0Ac(3X5mL)萃取混合物，并用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤合并的EtOAc萃取物且经Na2SO4干燥。在减压下浓缩，得到黄色油状物，通过柱色谱法(Si02，60-120，氯仿/甲醇，9/1)进一步纯化，得到呈浅棕色固体状的(E)-4-(二甲基氨基)-N-(6-(6-(3-甲基苯氧基)嘧啶-4-基氨基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺(1-74)。1HNMR(CD3OD)δppm2.35(s,6H)，2.38(s，3H)，3.25(dd,J=1.2和6·6Hz,2H)，6.40(d,J=13.16Hz,1H)，6.92-7.01(m,3H),7.12(t，J=8.12Ηζ，2Η)，7·34(t,J=7.84Hz,1H)，7.54(s，1H)，7.69(t,J=6.24Hz,1H),7.79(d,J=8Hz,1H),8.30(s,1H)；LCMS:m/e404.8(Μ+)。实例18方案18a合成N-(3-(6-(3-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺(1_75)步骤1使4，6_二氯嘧啶(0.5g，3.3mmol)、3-苯氧基苯胺(0.75g，4mmol)和DIPEA(0.65g,5mmol)于正丁醇(5mL)中的溶液经受微波照射(110°C，30分钟)。冷却反应混合物，在减压下浓缩，并将残留物溶解于EtOAc(IOmL)中。用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤此溶液，并经Na2SO4干燥。在减压下浓缩，得到残留物，通过柱色谱法(SiO2,60-120，己烷/乙酸乙酯，8/2)纯化，得到呈灰白色固体状的6-氯-N-(3-苯氧基苯基)嘧啶-4-胺(0.56g,56%)。步骤2使6-氯-N-(3-苯氧基苯基)嘧啶-4-胺(0.25g，0.8mmol)、1，3-二氨基苯(0.36g，3.3mmol)、正丁醇(IOmL)和浓盐酸(61mg，1.6mmol)的溶液经受微波照射(160°C，15分钟)。冷却反应混合物，在减压下浓缩，并将残留物溶解于EtOAc(IOmL)中。用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤EtOAc溶液，并经Na2SO4干燥。在减压下浓缩，得到残留物，通过柱色谱法(Si02，60-120，己烷/乙酸乙酯，6/4)纯化，得到呈棕色固体状的N4-(3-氨基苯基)-N6-(3-苯氧基苯基)嘧啶_4，6-二胺(0.lg，32%)。步骤3在0°C下，向N4-(3-氨基苯基)-N6-(3-苯氧基苯基)嘧啶-4，6_二胺(40mg，0.lmmol),Et3N(0.03mL,0.2mmol)和NMP(0.4mL)于CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中加入丙烯酰氯(6)(29mg，0.3mmol)。使反应混合物达到室温并在此温度下搅拌3小时。用10%NaHCO3溶液(2mL)、水(2mL)、盐水(2mL)洗涤并经Na2SO4干燥。过滤，接着在减压下浓缩，得到残留物，通过柱色谱法(SiO2,230-400，氯仿/甲醇，9/1)纯化，得到呈浅棕色固体状的N-(3-(6-(3-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺(1-75)。力NMR(DMS0-d6)δppm5.73(dd,J=1.72和IOHz,1Η)，6·18(s，1Η)，6·24(dd,J=1.92和17Hz,1Η)，6.45(dd,J=10.04和16.88Ηζ，1Η)，6·54-6.57(m，1Η)，7.01-7.05(m，2H)，7.11-7.15(dd,J=0.88和7.48Hz，1H)，7·19-7.32(s，4H)，7.35-7.41(m，4H)，7.89(s，1H)，8.26(s，1H)，9·2(s，1Η)，9.25(s,1Η)，10.26(s,1H)；LCMS:m/e423.8(M+l)。实例19方案19a根据方案19a，通过使中间物1与3_溴苯酚偶合，接着使中间物3与4进行硼酸偶合，得到中间物5，来制备化合物1-76。接着可以使用类似于实例6中的方案，用丙烯酰氯处理中间物5，得到化合物1-76。实例20方案20a根据方案20a，可以使用类似于实例6中的方案，通过用(E)_4_(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯处理中间物5，来制备化合物1-77。实例21方案21a合成N-甲基-N-(6-(6-(4_苯氧基苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)吡啶_2_基)丙烯酰胺(1-78)步骤1向2，6-二氨基吡啶(10g，91.63mmol)于无水THF(IOOmL)中的溶液中加入K2CO3(18.8g，136.23mmol)和CH3I(13g，91.63mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。加入水(IOmL)并用EtOAc(IOOmL)萃取混合物。干燥EtOAc层并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2,60-120，氯仿)进一步纯化残留物，得到呈棕色固体状的2-甲基氨基-6-氨基吡啶(1.Ig,10%)。步骤2将2-甲基氨基-6-氨基吡啶(0.5g，4.04mmol),4,6-二氯嘧啶(1.51g，10.13mmol),DIPEA(1.5g，12.17mmol)于正丁醇(5mL)中的混合物在120°C下加热16小时。冷却反应混合物，在减压下浓缩，并将残留物溶解于二氯甲烷(25mL)中。用NaHCO3溶液(2mL)、水(2mL)和盐水(2mL)洗涤二氯甲烷溶液，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2,60-120，石油醚/乙酸乙酯，6/4)纯化残留物，得到呈黄色固体状的N2-(6-氯嘧啶-4-基)-N6-甲基吡啶-2，6，二胺(0.3g，33%)。步骤3使N2-(6-氯嘧啶-4-基)-N6-甲基吡啶_2，6，二胺(0.3g1.27mmol)、4_苯氧基苯胺(0.28g，1.52mmol)和浓盐酸(2滴)于正丁醇(2mL)中的溶液经受微波照射(120°C，1小时)。冷却反应混合物，在减压下浓缩，并用CH2Cl2(5mL)稀释残留物。用NaHCO3(2mL)、水(2mL)和盐水(2mL)洗涤二氯甲烷溶液，并经Na2SO4干燥。过滤，接着在减压下浓缩，得到残留物，通过柱色谱法(SiO2,60-120，氯仿/甲醇，9/1)纯化，得到呈浅棕色固体状的N4-(6-(甲基氨基)吡啶-2-基)-N6-(4-苯氧基苯基)嘧啶_4，6-二胺(0.2g，41%)。步骤4在0°C下，向N4-(6-(甲基氨基)吡啶-2-基)-N6-(4-苯氧基苯基)嘧啶_4，6_二胺(0.07g，0.18mmol)于NMP(ImL)中的溶液中加入丙烯酰氯(0.032g，0.36mmol)，并在室温下搅拌反应混合物1小时。用二氯甲烷(2mL)稀释反应混合物，用NaHCO3(ImL)^K(ImL)和盐水(ImL)洗涤。二氯甲烷溶液经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2,60-120，氯仿/甲醇，9/1)纯化残留物，得到呈黄色固体状的N-甲基-N-(6-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(1-78)。1HNMR(DMS0-d6)δppm3.22(s，3H)，5.60(dd,J=2.56和9.76Hz,1H)，6.12-6.16(m,2H)，6.79(d,J=7.56Hz,1H),6.96(d,J=8.64Hz,5H),7.09(t,J=7.32Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.33-7.37(m，4H)，7.45(d,J=8.2Hz，2H)，7.32(t,J=7.8Hz,1H)，8.24(s，1H)；LCMS:m/e439.3(M+1)。合成(E)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(6_(6_(4_苯氧基苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺(1-79)在氮气氛围下，在0°C下，向二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(0.120g,0.72mmol)于CH3CNd.4mL)中的溶液中加入DMF(1滴)，接着加入草酰氯(0.07mL，0.91mmol)。在此温度下搅拌反应物30分钟且接着在室温下搅拌2小时。在0°C下，向N4-(6-(甲基氨基)吡啶-2-基)-N6-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4，6-二胺(0.07g,0.18mmol)于NMP(2.8mL)中的搅拌溶液中逐滴加入此酰基氯。在0°C下搅拌反应物1小时，用Et0Ac(5mL)稀释，并用10%NaHCO3(2mL)、水(2mL)和盐水(2mL)洗涤。经Na2SO4干燥，接着在减压下浓缩，得到残留物，通过柱色谱法(SiO2,60-120，氯仿/甲醇，9/1)进一步纯化，得到呈黄色固体状的(E)-4-(二甲基氨基)-N-甲基-N-(6-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)吡唆-2-基)丁-2-烯酰胺(1-79)。1HNMR(DMSO-Cl6)δppm2.05(s,6H),2.91(d,J=6Hz,2H)，3·27(s，3H)，6·08(d,J=15.2Hz,1Η)，6·65(dd,J=5·6和14.8Hz,1Η)，6·82(d,J=7.6Hz,1H),6.97-7.00(m,4H),7.10(t,J=7.2Hz,1H)，7.20(s,1H)，7.35-7.39(m,2H)，7.46(d,J=8Hz,1H)，7·53(d,J=8.8Ηζ，2Η)，7·75(t,J=8Hz,1Η)，8·30(s,1Η)，9·30(s,1Η),9.95(s,1Η)；LCMS:m/e496(M+l)。实例23方案23a合成(E)-4-二甲基氨基)-N-(6-(6-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶_4_基氨基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺(1-82)在0°C下，向N2-(6-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶_4_基)吡啶_2，6_二胺(0.65g,1.75mmol)于NMP(IOmL)中的搅拌溶液中加入二甲基氨基巴豆酰氯(1.026g，7mmol)。使反应混合物达到室温并在室温下保持1小时。用二氯甲烷(IOmL)稀释，用NaHCO3溶液(2mL)和水(2mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤二氯甲烷溶液并在减压下浓缩，得到残留物，通过柱色谱法(Si02，60-120，氯仿/甲醇，9/1)纯化，得到呈灰白色固体状的(E)-4-二甲基氨基)-N-(6-(6-(4-苯氧基苯氧基)嘧啶-4-基氨基)吡啶-2-基)丁烯酰胺(1-82)。1H匪R(DMS0-d6)δppm2.19(s，6H)，3·08(d,J=5.52Ηζ，2Η)，6·50(d,J=15.4Hz,1H)，6.77(td,J=5.92和15.4Hz,1H)，7.00-7.07(m,5H)，7.15(t,J=7.36Hz,1H)，7.21(dd,J=2.2和8·92Hz,2H)，7.41(t,J=7.52Hz,2H)，7.68(t,J=7.96Hz,1H)，7.77(d,J=7.96Hz,1H)，7·95(s,1H)，8·35(s,1H)，10.20(s,1H)，10.40(s,1H)；LCMS:m/e483(M+l)。实例24方案24a合成2-(羟基(3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)苯基)甲基)丙烯酰胺(1-84)步骤1在-60°C下，向N-甲氧基-N-甲基-3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)苯甲酰胺(0.75g,l.7mmol)于THF(IOmL)中的搅拌溶液中加入LAH(3.4mL，3.4mmol，THF中的IM溶液)。在_60°C下搅拌反应混合物1小时，用Na2SO4溶液(2mL)淬灭并用乙酸乙酯(IOmL)萃取。分离有机层并用水(2mL)和盐水溶液(2mL)洗涤，且经无水Na2SO4干燥。过滤，接着在减压下浓缩，得到残留物，通过柱色谱法(SiO2,60-120，氯仿/甲醇，9/1)纯化，得到呈微黄色固体状的3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯甲醛(0.6g，92%)。步骤2在室温下，向3-(6-(4_苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯甲醛(lOOmg，0.26mmol)和丙烯腈(36mg，0.52mmol)于1,4-二噁烷/H2O(0.5mL/0.5mL)中的搅拌溶液中加入DABCO(29mg，0.26mmol)。在室温下继续搅拌48小时，接着在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱法(SiO2,60-120，石油醚/乙酸乙酯，6/4)进一步纯化所得残留物，得到呈白色固体状的2-(羟基(3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)甲基)丙烯酰胺(1-84)。1HNMR(DMSO-Cl6)δppm5.33(s,1H),6.06(s,1H),6.20(s,1H),6.25(s,1H),6.80(s，1H)，6.88(s,1H)，6.95-7.05(m,4H)，7.09-7.13(m,2H)，7.16(bd,J=7.92Hz,1H)，7.32-7.39(m,5H)，7.47(s,1H)，8.31(s，1H)；LCMS:m/e436(M+1)。实例25方案25a合成l-(3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)吡咯烷基)丙-2-烯-1-酮(1-85)步骤1在压力管中加热4，5-二氯嘧啶(0.6g，4.02mmol)、3-氨基-Boc-吡咯烷(0.5g,2.6mmol)和DIPEA(1.73g，13.3mmol)于正丁醇(5.OmL)中的溶液(120°C，12小时)。冷却，用水(IOml)淬灭，并用EtOAc(2X25mL)萃取。用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤合并的EtOAc萃取物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的3-(6-氯嘧啶-4-基氨基)吡127咯烷"I"甲酸叔丁酯(0.4g,50%)。步骤2向3-(6-氯嘧啶4-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.6mmol)和4_苯氧基苯胺(0.309g，1.6mmol)于乙醇(4mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(0.ImL)，并在100°C下加热反应混合物36小时。冷却反应混合物，在减压下去除乙醇，并将残留物溶解于乙酸乙酯(IOmL)中。用NaHCO3溶液(2mL)、盐水(2mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2,60-120，氯仿/甲醇，9/1)进一步纯化残留物，得到呈白色固体状的3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，42.8%)。步骤3在0°C下，向3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)吡咯烷甲酸叔丁酯(0.Ig,0.2mmol)于无水CH2Cl2(2.OmL)中的搅拌溶液中加入CF3COOH(2mL,20体积)，并使反应混合物在此温度下保持30分钟。使其达到室温并在此温度下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物并用水(2mL)淬灭残留物，用NaHCO3溶液碱化，且用乙酸乙酯(2X8mL)萃取。用水(2mL)和盐水(2mL)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈浅棕色固体状的N4-(4-苯氧基苯基)-N6-(吡咯烷-3-基)嘧啶-4，6-二胺(0.025g，32.4%)。步骤4在_60°C下，向N4-(4-苯氧基苯基)-N6-(吡咯烷-3-基)嘧啶_4，6_二胺(0.13g，0.3mmol)于THF(1.5mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.07g，0.5mmol)和丙烯酰氯(THF中的IM溶液，0.3mL,0.3mmol)，并在-60°C下搅拌反应混合物5分钟。通过加入水来淬灭反应混合物并用EtOAc(2X5mL)萃取。用盐水(3mL)洗涤合并的EtOAc萃取物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2,230-400，氯仿/甲醇98/2)纯化所得残留物，得到呈浅绿色固体状的1-(3-(6-(4_苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(1-85)。1HNMR(DMS0_d6)δppm1.83-1.86和1.90-1.94(m,1H)，2.07-3.0和2.16-2.20(m,1H)，3.38-3.86(m,4H)，4.2-4.75和4.35-4.5(bs,1H)，5.65(dt，J=2和10Ηζ，1Η)，5·78(d,J=3.6Ηζ，1Η)，6·11和6.15(dd,J=2.4和7.OHz以及dd，J=2.4和7.2Hz,1H)，6·51-6.64(m，总共1H)，6·93-7.00(m，4H)，7·07-7.18(m，2H)，7·36(t,J=8Hz,2H)，7·51(d,J=8Hz，2H)，8·12(s，1H)，8·93(s,1H)；LCMS:m/e401.8(M+1)。实例26方案26a合成1-(3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶基)丙_2_烯_1酮(1-86)步骤1在压力管中加热4，6-二氯嘧啶(0.lg，0.671mmol)、3-氨基-Boc-哌啶(0.16g,0.80mmol)和DIPEA(0.086g，6.71mmol)于正丁醇(5.OmL)中的溶液(120°C，12小时)。冷却溶液，用水(2mL)淬灭并用Et0Ac(2X15mL)萃取。用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤合并的EtOAc萃取物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到3-(6-氯嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，在高真空下干燥并在无进一步纯化的情况下原样用于下一步骤。步骤2在队氛围下，于100°C下加热3-(6_氯嘧啶-4-基氨基)哌啶甲酸叔丁酯(0.15g，0.48mmol)、4_苯氧基苯胺(0.089g，0.48mmol)、Pd(OAc)2(0.010g，0.048mmol)、BINAP(0.014g,0.024mmol)和Cs2CO3(0.39g,1.2mmol)于脱气甲苯(用N2冲洗甲苯15分钟)中的溶液12小时。冷却反应混合物，用EtOAc(20mL)稀释，并用水(4mL)和盐水盐水(2mL)洗涤且经Na2SO4干燥。通过柱色谱法(SiO2,230-400，氯仿/甲醇99/1)纯化所得粗产物，得到呈浅黄色固体状的3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg,40.9%)0步骤3在0°C下，向3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)哌啶甲酸叔丁酯129(110mg，0.238mmol)于无水CH2Cl2(1.OmL)中的搅拌溶液中加入CF3COOH(0.5mL，5体积)，并使反应混合物在此温度下保持30分钟。使其达到室温并在此温度下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物并用水(2mL)淬灭残留物，用NaHCO3溶液碱化，且用乙酸乙酯(2X8mL)萃取。用水(2mL)、盐水(2mL)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体状的N4-(4-苯氧基苯基)-N6-(哌啶-3-基)嘧啶-4，6-二胺(0.07g，81%)。步骤4在0°C下，向N4-(4-苯氧基苯基)-N6-(哌啶-3-基)嘧啶_4，6_二胺(0.025g，0.069mmol)于NMP(0.5mL)中的搅拌溶液中加入丙烯酰氯(0.007g,0.083mmol)，并在0°C下搅拌反应混合物5分钟。通过加入10%NaHCO3溶液来淬灭反应混合物并用EtOAc(2X5mL)萃取。用水(3mL)和盐水(3mL)洗涤合并的EtOAc萃取物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2,230-400，氯仿/甲醇98/2)纯化所得残留物，得到呈灰白色固体状的1-(3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1酮(1-86)。1HNMR(MeOD)δppm1.5-1.75(m，2H)，1.80-2.00(m,1H)，2.0-2.20(m,1H),2.70-2.90(m,1H)，2.90-3.05(m,1H)，3.80-4.00(m,2H)，4.30-4.45(m,1H)，5.65和5.75(分别是d，J=10.8Hz禾口d，J=10.8Hz，总共1H)，5·81(d,J=10.8Hz,1H)，6·14禾口6.18(分别是d,J=17.2Hz和d，J=19.2Hz,总共1H)，6·60-6.70和6.70-6.85(m,总共1H)，6·97-7.00(m,4H),7.04(t,J=7.6Hz，1H)，7.32-7.38(m，4H)，8.04和8.07(s,总共1H)；LCMS:m/e416.1(M+l)。实例27方案27a合成3-甲基-l-(3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)苯基)丁-2-烯-1-酮(1-87)步骤1向4，6-二氯嘧啶(0.5g，3.7mmol)于正丁醇(IOmL)中的搅拌溶液中加入3_氨基苯甲酸甲酯(0.498g，3.7mmol)和DIPEA(0.65g，5.Ommol)，并在110°C下加热反应混合物12小时。冷却并在减压下去除过量正丁醇。用Et0Ac(2X30mL)萃取残留物，且用水(5mL)、盐水(2.5mL)洗涤合并的EtOAc萃取物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物与石油醚(30mL)一起搅拌30分钟，通过倾析来去除石油醚并在高真空下干燥所得固体，得到呈浅棕色固体状的3-(6-氯嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯(0.3g，34%)。步骤2向3-(6_氯嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯(1.0g，3.8mmOl)和4_苯氧基苯胺(0.703g,3.8mmol)于乙醇(5mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(0.22mL)，并在100°C下加热反应混合物48小时。冷却反应混合物，在减压下去除乙醇，并将残留物溶解于乙酸乙酯(50mL)中。用NaHCO3溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(Si02，60-120，氯仿/甲醇，9/1)纯化残留物，得到呈灰白色固体状的3-(6-(4_苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯(lg，66%)。步骤3向3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯(0.3g，0.72mmol)于甲醇/THF(2/2，4mL)中的搅拌溶液中加入Li0H(0.122g，2.9mmol)^H20(4mL)溶液，并在室温下搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩。用水(2mL)稀释残留物并用二氯甲烷(5mL)萃取。分离水层并用1.5NHCl酸化(pH值为约5_6)，得到白色沉淀，通过过滤来收集并在真空下干燥，得到呈白色固体状的3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸(0.2g69%)。步骤4向3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸(0.05g，0.12mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入MeNH-OMe.HCl(0.0084g，0.12mmol)、EDCI.HCl(0.0361g,0.18mmol)、HOBT(0.0084g,0.062mmol)和DIPEA(0.023g，0.18mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时并用水淬灭。通过过滤分离出白色固体，并在真空下干燥，得到呈白色固体状的N-甲氧基-N-甲基-3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺(0.025g,44.5%)。步骤5在0°C下，向N-甲氧基-N-甲基-3-(6-(4_苯氧基苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)苯甲酰胺(50mg，0.llmmol)于THF(0.5mL)中的搅拌溶液中加入溴化2-甲基丙烯基镁(1.ImL,0.55mmol,THF中0.5M)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。用饱和NH4Cl溶液(0.5mL)淬灭并用EtOAc(3X2mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到白色固体，通过柱色谱法(SiO2,60-120，氯仿/甲醇，9/1)进一步纯化，得到呈灰白色固体状的3-甲基-l-(3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶4-基氨基)苯基)丁-2-烯-1-酮(1-87)。1HNMR(CDCl3)δppm2.01(s,3H),2.20(s,3H),6.14(s,1H),6.71(s，lH)，6.95(s，lH)，6.99-7.02(m，5H)，7.11(t，J=7.36Hz，1H)，7.26-7.28(m，2H)，1317.34(t,J=7.56Hz，2H)，7.40-7.53(m，2H)，7.65(d,J=7Hz,1H)，7.86(s,1H),8.32(s,1H)；LCMS:m/e437.2(M+1)。实例28方案28a合成1-(3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)苯基)丁_2_炔酮(1-88)在0°C下，向N-甲氧基-N-甲基-3-(6-(4_苯氧基苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)苯甲酰胺(50mg，0.llmmol)于THF(0.5mL)中的搅拌溶液中加入溴化1_丁炔基镁的THF溶液(1.ImL,1.Immol)。使反应混合物达到室温并在室温下搅拌30分钟。用饱和NH4Cl溶液(0.5mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(2X3mL)萃取。用盐水洗涤合并的EtOAc层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到白色固体，通过柱色谱法(Si02，60-120，氯仿/甲醇，9/1)进一步纯化，得到呈微黄色固体状的1-(3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丁-2-炔-1-酮(1-88)。1HNMR(DMSO-Cl6)δppm2.22(s,3H),6.16(s,1H),6.97(d,J=8.6Hz,2H)，7.01(d，J=8.8Hz,2H)，7.1(t，J=7.2Hz，1H)，7.35-7.39(m,2H)，7.48(t,J=8Hz,1H)，7·56(d,J=8.8Hz，2H)，7·66(d,J=7.2Hz,1H)，7.95(d,J=7.6Hz,1H)，8.32(s，1H)，8.39(s,1H)，9.22(s,1H)，9.47(s,1H)；LCMS:m/e421.1(M+l)。实例29方案29a合成(E，Z)-l-(3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)苯基)丁-2-烯-1-酮(1-89)在0°C下，向N-甲氧基-N-甲基-3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺(50mg，0.llmmol)于THF(0.5mL)中的搅拌溶液中加入溴化丙烯基镁的THF溶液(2.2mL,1.ImL,THF中的0.5M溶液)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。用饱和NH4Cl溶液(0.5mL)淬灭并用EtOAc(2X3mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到白色固体，通过柱色谱法(SiO2,60-120，氯仿/甲醇，9/1)进一步纯化，得到呈浅黄色固体状的(E，Z)-l-(3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丁-2-烯-1-酮(1-89)。1HNMR(DMSO-Cl6)δppm1.98(dd,J=1.6和6.8Hz，3H)和2.13(dd,J=1.6禾口7.2Ηζ，3Η)，6·10-6.13(m，lH)，6.75-6.90(m，1H)，6.90-7.13(m,7H)，7.25-7.27(m,1H)，7.32-7.34(m,2H)，7.34-7.50(m,2H)，7.63-7.65(m,1H)，7.86-7.88(m,1H)，8.32(s,1H)；LCMS:m/e423(M+1)。合成2-甲基-l-(3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)苯基)丙-2-烯-1-酮(1-83)在0°C下，向N-甲氧基-N-甲基-3-(6-(4_苯氧基苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)苯甲酰胺(0.150g,0.340mmol)中加入溴化2-甲基丙烯基镁(6.8mL，3.4謹ol，THF中的0.5M溶液)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。用饱和NH4Cl溶液(0.5mL)淬灭并用EtOAc(2X3mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到白色固体，通过柱色谱法(SiO2,60-120，用2/98的甲醇/氯仿洗脱得到的产物)进一步纯化，得到呈白色固体状的2-甲基-1-(3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙-2-烯-1-酮(1-83)。1HNMR(DMSO-Cl6)6ppm1.99(s,3H),5.64(s,1H),6.03(s,1H)，6·14(s，1H)，6·96-7.02(m，4H)，7·10(t，J=7.6Hz,1Η),7.25(d,J=7·6Hz，1Η)，7.35-7.43(m，3H)，7.56(d,J=8.8Ηζ，2Η)，7.88(d,J=8Hz,1Η)，7.92(s,1Η)，8.29(s,1Η)，9·21(s，1Η)，9.38(s,1Η)；LCMS:423m/e(M+1)。实例31方案31a133合成N-(6-(6-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶_4_基氨基)吡啶_2_基)丙烯酰胺(1_90)步骤1向N2-(6-氯嘧啶-4-基)吡啶_2，6-二胺(200mg,0.90mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中加入3-甲氧基苯酚(112mg,0.90mmol)和无水K2CO3(186mg，1.353mmol)。在N2氛围下，于10(TC下加热反应混合物16小时。接着冷却并在减压下去除DMF，得到微黄色胶状残留物，将其溶解于EtOAc(IOmL)中。用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥且接着在减压下浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法(SiO2,60-120，己烷/EtOAc，5/5)进一步纯化，得到呈浅黄色固体状的N2-(6-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)吡啶-2，6-二胺(IlOmg,40.7%)。步骤2在N2氛围下，在-10°C下，向N2-(6-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶_4_基)吡啶_2，6_二胺(100mg，0.323mmol)于THF/NMP(lmL/0.5mL)中的搅拌溶液中加入丙烯酰氯(0.029g,0.3mmol)。在相同温度下继续搅拌2小时并在减压下浓缩反应混合物，得到残留物，通过柱色谱法(Si02，60-120，氯仿/甲醇)进一步纯化，得到呈浅黄色固体状的N-(6-(6-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(1-90)。1HNMR(DMS0-d6)δppm3.75(s，3H)，5.79(dd，J=1.8禾口10.08Hz,1H)，6·30(dd，J=1.8禾口16.96Hz,1H)，6·65(dd,J=10.12和16.96Hz,1Η)，6.74-6.76(m,2Η)，6.82(td,J=L529.24Hz,1H)，7.04(d,J=7.92Hz,1H)，7.33(t,J=8.28Hz,1H)，7.70(t,J=7.96Hz,1H)，7.76(d,J=8Hz,1H)，7.90(s，1H)，8.34(s,1H)，10.20(s,1H)，10.48(s,1H)；LCMS:m/e364(M+1)。实例32方案32a合成N-(6-(6-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶_4_基氨基)吡啶_2_基)丙烯酰胺(1_91)步骤1向N2-(6-氯嘧啶-4-基)吡啶-2，6-二胺(200mg，0.90mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中加入4-甲氧基苯酚(168mg，1.3mmol)和无水K2CO3(179mg,1.3mmol)。在N2氛围下，在10(TC下加热反应混合物16小时。接着冷却并在减压下去除DMF，得到微黄色胶状残留物，将其溶解于EtOAc(IOmL)中。用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤溶液，经Na2SO4干燥并且接着在减压下浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法(SiO2,60-120，己烷/EtOAc，5/5)进一步纯化此粗产物，得到呈浅黄色固体状的N2-(6-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基)吡啶-2，6-二胺(160mg,59.2%)步骤2在N2氛围下，在-10°C下，向N2-(6-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶_4_基)吡啶_2，6_二胺(150mg，0.474mmol)于THF/NMP(lmL/0.5mL)中的搅拌溶液中加入丙烯酰氯(64mg，0.712mmol)。在此温度下搅拌30分钟后，停止反应并且反应混合物缓慢加入NaHCO3溶液(IOmL)中。白色固体沉淀，通过过滤来分离此固体并将其溶解于乙酸乙酯(5mL)与Et3N(0.5mL)的混合物中。用水(2mL)和盐水(2mL)洗涤溶液。经Na2SO4干燥，接着过滤并在减压下浓缩，得到黄色固体。通过柱色谱法(SiO2,60-120，氯仿/甲醇，9/1)进一步纯化，得到呈灰白色固体状的N-(6-(6-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(1-91)。1H匪R(DMS0-d6)δppm3.76(s，3H)，5.79(dd,J=1.84和10.16Hz,1H)，6·30(dd,J=L84禾口17Hz,1H)，6·65(dd,J=10.12禾口16.92Hz,1H)，6·96-6.99(m，2H)，7·02(d,J=7.88Hz,1H)，7.09-7.13(m，2H)，7.69(t,J=7.96Hz,1H)，7.76(d,J=7.44Hz,1H)，7.86(s,1H),8.30(d,J=O.88Hz,1H)，10.17(s，1H)，10.17(s，1H)；LCMS:m/e364(M+l)。合成N-(3-(6-(4-苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙酰胺(Ik-IO)步骤1使3-(6-氯嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.6mmol)、4_苯氧基苯胺(346mg，1.8mmol)和浓盐酸(45mg，1.2mmol)于正丁醇(8mL)中的溶液经受微波照射(160°C，20分钟)。用NaHCO3溶液(2mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(2XIOmL)萃取。用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤合并的EtOAc萃取物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2,60-120，氯仿/甲醇，9/1)进一步纯化残留物，得到呈棕色固体状的N4-(3-氨基苯基)-N6-(4-苯氧基苯基)嘧啶_4，6-二胺(87mg，37.8%)。步骤2向丙酸(12mg，0.Immo1)于DMF(0.6mL)中的溶液中加入HATU(92mg，0.2mmol)，并在室温下搅拌反应混合物30分钟。向其中加入N4-(3-氨基苯基)-N6-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4,6-二胺(60mg，0.lmmol)，接着加入DIPEA(41mg,0.3mmol)，并在此温度下搅拌反应混合物16小时。在减压下浓缩。用CH2Cl2(5mL)稀释残留物并用NaHCO3溶液(2mL)、水(2mL)和盐水(2mL)洗涤。经Na2SO4干燥，接着在减压下浓缩，得到残留物，通过柱色谱法135(SiO2,230-400，氯仿/甲醇9/1)纯化，得到呈棕色固体状的N-(3_(6-(4_苯氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙酰胺(Ie-IO)ο1HNMR(DMS0-d6)δppm1.06(t,J=7.56Hz,3H)，2·30(q,J=7.48Ηζ，2Η)，6·13(s，1H)，6·94-6.99(m，4H)，7·08(t,J=7.36Hz,1H)，7.16-7.24(m,3H)，7.36(t，J=7.44Hz,2H)，7.54(d,J=8.88Hz,2H)，7.81(s，1H)，8.23(s,1H)，9.12(s，2H)，9·81(s，1Η)；LCMS:m/e426.3(M+l)。实例34方案34a合成(E)-N-(3-(6-(3-氯－4－氟苯氧基)嘧啶－4－基氨基)苯基)－4－(二甲基氨基)丁2－2－烯酰胺(1－92)步骤1将3-(6-氯嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.6g，5mm0l)、3-氯-4-氟苯酚(1.4g，IOmmol)和碳酸钾(1.4g，IOmmol)于15mLDMF中的溶液加热至120°C并维持16小时。将反应混合物混合于15mL水中，粗产物沉淀，过滤，通过使用MeOH/DCM溶剂系统的硅胶快速色谱法纯化，得到750mg呈灰白色固体状的N1-(6-(3-氯-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)苯-1，3-二胺(产率是45%)。MS(m/z)=MH+=331。步骤2在0°C下，将草酰氯(155mg，1.2mmol)逐滴加入4_N，N-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(200mg,1.2mmol)于5mLTHF中的混合物中。向此混合物中加入3滴DMF/THF溶液(由5滴DMF于ImLTHF中制得)。在室温下搅拌反应混合物2小时，接着冰浴冷却至0°C。在0°C下，将N1-(6-(3-氯-4-氟苯氧基)啼唆-4-基)苯-1，3-二胺(200mg，0.6mmol)于2mLNMP)中的溶液加入二甲基氨基巴豆酰氯溶液中，并搅拌所得混合物3小时。用3mL1NNaOH淬灭反应，并用Et0Ac(2X25mL)萃取。通过使用Me0H/NH40H/DCM溶剂系统的硅胶快速色谱法纯化粗产物混合物，得到呈浅色固体状的(E)-N-(3-(6-(3-氯-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基氨基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(1-92)。MS(m/z)=MH+=442,444(31)，H-WR(DMSO)δ10.08(s，1H)，9.67(s,1H)，8.36(s,1H),7.98(s，1H)，7.59(d,1H),7.57(t,1H)，7.53-7.24(m,4H)，6.29(b,1H)，6.23(s,1H)，3.51(d,2H)，2.21(s，6H)。实例35方案35a合成1-(3-(6-(3_氯-4-氟苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)吡咯烷基)丙-2-烯-1-酮(1-70)步骤1将3-(6-氯嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(354mg，1.18mmol)与3_氯-4-氟苯胺(3.03g,20.8mmol)的无溶剂(neat)混合物在140°C下加热21小时。冷却至周围温度后，用EtOAc稀释熔化物并搅拌混合物1小时。收集米色非晶形沉淀，用水洗涤并在50-60°C下在真空中干燥，得到292mgN4-(3-氯-4-氟苯基)-N6-(吡咯烷-3-基)嘧啶-4,6-二胺(80%)。MS(APCI)(M+1)=308，(M-I)=306。步骤2在氮气下，向N4-(3-氯-4-氟苯基)-N6-(吡咯烷_3_基)嘧啶-4，6_二胺(287mg,0.93mmol)和三乙胺(0.32ml,2.33mmol)于无水THF(5ml)中的溶液中加入丙烯酰氯(91μ1，1.12mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时并在减压下浓缩。通过闪蒸塔(硅胶60,230-400目，5%MeOH的EtOAc溶液至10%MeOH的EtOAc溶液)洗脱残留物，得到两种产物。发现极性较小的产物(19MeOHEtOAc中Rf=0.24)是二丙烯酸化类似物。极性较大的产物(19MeOHEtOAc中Rf=0.14)是1_(3-(6-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(1-70)。MS(APCI)(M+1).=362，(M-l)+=360=1H-NMRDMS0-d6)δ9.ll(s，lH)，8.14(s，1H)，7·92(d，1H)，7·38-7.23(m，3Η)，6.58-6.48(m,1H)，6.13-6.08(m,1H)，5.75(d,1H)5.63-5.59(m,1H)，3.64-3.59(m,2H)，2.17-1.81(m，6H)。合成1-(3-(6-(3_氯_4_氟苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)哌啶基)丙-2-烯-1-酮(1-71)步骤1N-(3-氯-4-氟苯基)-N'-哌啶_3_基嘧啶_4，6_二胺将3-(6-氯嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(295mg，0.94mmol)与3-氯-4-氟苯胺(2.83g，19.4mmol)的混合物在无溶剂下在140°C下加热19小时。冷却后，在EtOAc中搅拌熔化物并在室温下静置1小时。收集沉淀，用EtOAc洗涤并干燥，得到256mgN4-(3-氯-4-氟苯基)-N6-(哌啶-3-基)嘧啶_4，6_二胺(85%)，灰蓝紫色非晶形固体。MS(APCI)(Μ+1)+=322ο步骤2在氮气下，向N4-(3-氯-4-氟苯基)-N6-(哌啶_3_基)嘧啶-4,6-二胺(251mg，0.78mmol)和三乙胺(0.27ml，1.95mmol)于无水THF(7ml)中的溶液中加入丙烯酰氯(76yl，0.94mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时并在减压下浓缩。通过闪蒸塔(硅胶60，230-400目，使用5%MeOH的EtOAc溶液洗脱残留物，得到两种产物。发现极性较小的产物(19MeOHEtOAc中Rf=0.33)是二丙烯酸化类似物。极性较大的产物(19Me0HEtOAc中Rf=0.24)是1-(3-(6-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(1-71)。MS(APCI)(M+1)+=376，(M-l)+=374=1H-NMRDMS0_d6，δ9.15(brs,1H)，8.18(d,1H)，7.95(brs，1H)，7.43-7.20(m,2H)，7.03-6.48(m,3H)，6.26-5.97(m,2H)，5.86-5.51(m,3H)，3.90-3.66(m,2H)，1.98-1.66(m,2H)，1.59-1.12(m,2H)。实例37方案37a合成N-(6-(6-(2，3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯_6_基氧基)嘧啶_4_基氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(1-95)步骤1向2，3-二氢苯并[b][l，4]二氧杂环己二烯-6-甲醛(lg，6.09mmol)于CH2Cl2(16mL)中的搅拌溶液中加入m_CPBA(4.204g，24.36mmol)。在50°C下加热悬浮液2天，冷却到室温，用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用CH2Cl2(3XIOmL)萃取。在减压下浓缩合并的萃取物，接着将其溶解于含有NaOH的MeOH中。在室温下搅拌溶液2小时，用HCl酸化并用乙酸乙酯(3XIOmL)萃取。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物溶解于CH2Cl2中并过滤。DCM溶液经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈红棕色油性液体状的2，3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-醇(0.591g,63%)。步骤2将2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己二烯_6_醇(0.137g，0.90mmol)、Cs2CO3(0.734g,2.25mmol)、CuI(0.02g,10%w/w)和N2-(6-氯嘧啶_4_基)吡啶-2,6-二胺(0.29g,0.90mmol)于NMP(ImL)中的搅拌混合物在100°C下加热16小时。反应混合物冷却到室温，并缓慢加入软化水中。通过过滤来收集沉淀的固体并通过柱色谱法(SiO2,60-120，石油醚/乙酸乙酯，7/3)进一步纯化，得到呈黄色固体状的N2-(6-(2，3-二氢苯并[b][l，1384]二氧杂环己二烯-6-基氧基)嘧啶-4-基)吡啶-2，6-二胺(0.088g,29%)。步骤3在0°C下，向N2-(6-(2，3-二氢苯并[b][l，4]二氧杂环己二烯_6_基氧基)嘧啶-4-基)卩比啶-2,6-二胺(0.080g，0.23mmol)和碳酸钾(0.065g，0.47mmol)于NMP(0.8mL)中的搅拌溶液中加入丙烯酰氯(0.026g，0.29mmol)，并在0°C下搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物逐滴加入冷的10%NaHCO3搅拌溶液中并在0°C下搅拌30分钟。通过过滤分离出白色固体。用冷水和己烷洗涤固体并将其溶解于2mL甲醇/二氯甲烷(1/1)中。在减压下浓缩此溶液。将所得残留物悬浮于冷水(5mL)中，加入Et3N,并用乙酸乙酯(2X5mL)萃取。用水(2mL)和盐水(2mL)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体状的N-(6-(6-(2，3-二氢苯并[b][l，4]二氧杂环己二烯-6-基氧基)嘧啶-4-基氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(1-95)。1HNMR(DMS0-d6)δppm4.25(s，4H)，5·79(dd,J=1.84禾口10.08Hz,1H)，6·30(dd,J=1.84禾口16.96Hz,1H)，6.62-6.72(m，3H)，6·88(d,J=8.72Hz,1Η)，7.03(d,J=7.84Hz,1H)，7.69(t,J=7.96Hz,1H),7.70(d,J=7.84Hz,1H)，7.85(s,1H),8.32(d,J=0.4Hz,1H)，10.16(s，1H)，10.47(s,1H)；LCMS:m/e392。以下描述用以测量作为ErbBl(EGFR)、ErbB2、ErbB4、TEC、BTK、ITK,BMX和JAK3的抑制剂而提供的化合物的生物活性的分析。实例38使用杆状病毒(Baculovirus)和昆虫细胞克隆、表达和纯化EGFR-WT和EGFRC797S突变体()亚克隆EGFR-WT和突变激酶结构域将EGFR-WT激酶结构域的氨基酸696至1022(NM_005228、NP_005219.2)亚克隆到pFastHTa载体(英杰(Invitrogen)，加利福尼亚州(CA)卡尔斯巴德(Carlsbad))的NcoI和HindIII位点中。为制得EGFR突变蛋白质，使用斯杰快杰试剂盒(StratageneQuikChangekit)(斯杰，德克萨斯州(TX)锡达魁克(CedarCreek))，根据制造商的说明书，将位置797处的半胱氨酸转变为丝氨酸。(ii)表达通过蓝天生物技术(BlueSkyBiotech)的悬浮液转染方案(麻省(MA)伍斯特(Worcester))，在SF9细胞中产生Pl杆状病毒原液。每IOOml细胞悬浮液使用0.Iml病毒的病毒负荷量，在125mlSF21昆虫细胞的培养物(在SF900ISFM(英杰目录号10902-088)中生长，补充有10mg/L庆大霉素(gentamicin)(英杰，加利福尼亚州卡尔斯巴德，目录号15710-064))中进行表达分析。使用蓝天生物技术的感染动力学监测系统(麻省伍斯特)使表达最优化。(Hi)MiL使感染的昆虫细胞成团块。以每克湿细胞浆IOml的比率，将细胞团再悬浮于蓝天生物技术的裂解缓冲液(麻省伍斯特，IXWX;溶解缓冲液，其含有亮肽素、抑胃肽、PMSF、抑肽酶和EDTA的蛋白酶抑制剂混合液)中。通过声波处理使细胞裂解，并通过在GSA转子中以9，000RPM离心30分钟使裂解液澄清。将500μ1床体积的NiNTA树脂(凯杰(Qiagen)，加利福尼亚州巴伦西亚(Valencia))加入上清液中，并在恒定搅动下分批结合2小时。靠重力将此物质转移到空的2ml色谱柱中。用2ml洗涤缓冲液(蓝天生物技术，麻省伍斯特，IXWX、25mM咪唑)洗涤色谱柱。用IXWX+不同浓度的咪唑洗脱蛋白质洗脱l:75mM咪唑(2个洗脱份，1个柱体积)；洗脱2:150mM咪唑(2个洗脱份，1个柱体积)；洗脱3:300mM咪唑(2个洗脱份，1个柱体积)。所有的洗脱份都通过SDSpage，接着考马其J染色(Coomassiestaining)禾口西方印迹(WesternBlotting),使用抗5_his抗体(anti-penta-hisantibody)(凯杰，加利福尼亚州巴伦西亚)来分析。使用AcTEV蛋白酶试剂盒(英杰，加利福尼亚州卡尔斯巴德，目录号12575-015)，根据制造商的说明书，从一些纯化的蛋白质去除羧基端的6个组氨酸的“标签”。如上所述，所有样品(Tev切割前和Tev切割后)都通过SDSpage，接着考马斯染色和西方印迹来分析。实例39EGFR的质谱分析用10倍过量的化合物I-I培育EGFR野生型和EGFR突变体(C797S)达1小时和3小时。用10μ10.1%TFA稀释1μ1样品的等分试样(总体积是5_8μ1)，接着使用芥子酸作为脱附基质(50500.1%TFA乙腈中为10mg/ml)，经微量C4吸管尖(microC4ZipTipping)直接移至MALDI标靶上。完整的质量测量显示野生型的标称质量为约37557并且突变体略低，为37500。仅观测到野生型EGFR的反应性，其中一个新的峰出现在与质量为410Da的化合物I-I进行单一位点共价修饰一致的质量下。(参见图8)。突变EGFR(C797S)即使在3小时后也未展示显著反应性，证实相关的半胱氨酸Cys797经修饰。实例40评估针对EGFR(WT)和EGFR(T790M/L858R)活件酶的效力的欧尼亚(Omnia)分析方案以下方案描述连续读取激酶分析，用以测量化合物针对活性形式的EGFR(WT)和EGFR(T790M/L858R)酶的内在效力。此分析平台的机理最佳由供应商(英杰，加利福尼亚州卡尔斯巴德)在其网站上的以下URL下描述:http://www.invitrogen.com/content,cfm？paReid=11338或http//www.invitroRen.com/site/us/en/home/Products-and-Services/Applications/PruR-Piscoverv/TarRet-and-Lead-Identification-and-Validation/KinaseBioloRv/KB-Misc/Biochemical-Assavs/Omnia-Kinase-Assays,html。简单地说，在由20mMTris(pH7.5)、5mMMgCl2UmMEGTA、5mMβ-甘油磷酸酯、5%甘油(10Χ原液，ΚΒ002Α)和0.2mMDTT(DS001A)组成的IX激酶反应缓冲液中制备来自英杰的EGFR-WT(PV3872)和来自BPS生物科学(BPSBioscience)(加利福尼亚州圣地亚哥(SanDiego))的EGFR_T790M/L858R(40350)、1.13XATP(AS001A)和适当Tyr-Sox结合的肽底物(KCZ1001)的10X原液。在27°C下，在康宁(Corning)(#3574)384孔的白色非结合表面微量滴定板(康宁，纽约(NY))中，5μL各酶与0.5μL体积的50%DMSO和在50%DMSO中制备的连续稀释的化合物一起预先培育30分钟。通过加入45μLATP/Tyr-Sox肽底物混合物，开始激酶反应，并在来自伯腾(BioTek)(佛蒙特州(VT)威努斯基(Winooski))的斯能杰4(Synergy4)板式读数器中在λex360/λem485下每30-90秒进行监测，持续60分钟。在每个分析结束时，检查来自每个孔的进展曲线的线性反应动力学和拟合统计资料(R2、95%置信区间、绝对平方和)。从相对荧光单位对时间(分钟)的图中的斜率确定每个反应的起始速度(0分钟至约30分钟)，接着针对抵制剂浓度绘图，在来自格拉夫帕特软件(GraphPadSoftware)(加利福尼亚州圣地亚哥)的格拉夫帕特普瑞姆(GraphPadPrism)中由log[抑制剂]对反应的可变斜率模型估算IC5(I。EGFR-WT和EGFRT790M/L858R修饰的最优化试剂条件是[EGFR-WT]=5nM,[ATP]=15mM,[Y12_Sox]=5mM(ATPKMapp为约12mM)；且[EGFR-T790M/L858R]=3nM,[ATP]=50mM,[Y12_Sox]=5mM(ATPKMapp为约45mM)。实例41表7展示EGFR抑制分析中所选择的本发明化合物的活性。化合物编号对应于表5中的化合物编号。活性指定为“A”的化合物提供IC5tl^IOnM；活性指定为“B”的化合物提供IO-IOOnM的IC50；活性指定为“C”的化合物提供IO-IOOOnM的IC50；活性指定为“D”的化合物提供1000-10，OOOnM的IC5tl；且活性指定为“E”的化合物提供IC5tl彡10，OOOnM。表7.EGFR野生型和EGFR(突变C797S)的抑制资料实例42EGFR活性的细胞分析使用实质上类似于福莱(Fry)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)第95卷，第12022-12027页，1998中所述的方法，在A431人类表皮样癌细胞中分析化合物。明确地说，使A431人类表皮样癌细胞在6孔板中生长至90%汇合，接着在无血清的培养基中培育18小时。用ΙμΜ指定化合物处理双重复组的细胞达2、5、10、30或60分钟。用温的无血清培养基从细胞洗去化合物，培育2小时，再次洗涤，再培育2小时，再次洗涤，且接着再培育2小时，再次洗涤并再培育2小时，并且接着用lOOng/mlEGF刺激5分钟。如福莱等人所述，制备提取物。图1描绘化合物I-I的EGFR抑制活性。使用实质上类似于福莱等人中所述的方法，在A431人类表皮样癌细胞中分析化合物。明确地说，使A431人类表皮样癌细胞在6孔板中生长至90%汇合，接着在无血清培养基中培育18小时。接着用10、1、0.1、0.01或0.001μM测试化合物处理细胞1小时。接着用lOOng/mlEGF刺激细胞5分钟，并如福莱等人中所述制备提取物。将来自裂解液的20yg总蛋白质负荷在凝胶上，并针对EGFR磷酸化或p42/p44Erk磷酸化探测印迹。图3中描绘A431细胞中化合物1_16和1_17对EGFR磷酸化和p42/p44Erk磷酸化的剂量反应抑制。图4中描绘A431细胞中化合物1-19对EGFR磷酸化和p42/p44Erk磷酸化的剂量反应抑制。图5中描绘A431细胞中化合物I-I与其“可逆对照”化合物(Ικ-3)相比较，对EGFR磷酸化的剂量反应抑制。实例43EGFR活件的冲洗实验使Α431人类表皮样癌细胞在6孔板中生长至90%汇合，接着在无血清的培养基中培育18小时。用ΙμΜ指定化合物处理双重复组的细胞1小时。接着用lOOng/mlEGF刺激一组细胞5分钟，并如所述来制备提取物。用温的无化合物的培养基从另一组细胞洗去化合物，培育2小时，再次洗涤，再培育2小时，再次洗涤，接着再培育2小时，再次洗涤并再培育2小时，并且接着用EGF刺激。此实验的结果描绘于图6中，其中表明化合物I-I在“冲洗”后维持酶的抑制，而它的“可逆对照”化合物(IK-3)在实验中被洗掉，从而使酶活性再活化。实锣Ij44ErbB4的质谱分析ErbB4激酶结构域(阿普赛特(Upstate))与化合物一起培育90分钟，化合物I-I相对于蛋白质过量10倍。用ομ0.1%TFA稀释Ιμ样品的等分试样(总体积是4.24μ1)，接着使用芥子酸作为脱附基质(50500.1%TFA乙腈中为10mg/ml)，经微量C4吸管尖直接移至MALDI标靶上。为进行完整的蛋白质质量测量，仪器设为线性模式，对用以校正仪器(岛津阿斯玛TOF2(ShimadzuAximaTOF2))的肌红蛋白标准物使用16，952的脉冲提取设置。完整的ErbB4蛋白质出现在35850的MH+下，对应的芥子酸(基质)加合物出现在高约200Da处。化合物I-l(Mw*410Da)的化学计量合并产生一个新的质量峰，其高约410Da(MH+为36260)。如图7中所描绘，此与ErbB4经化合物1_1共价修饰一致。实例45ErbBUErbB2和/或ErbB4激酶抑制以实质上类似于英杰公司所述的方法(英杰公司，加利福尼亚(California，CA)卡尔斯巴德法拉第大街(FaradayAvenue)1600号；http//www.invitrogen.com/downloads/Z-LYTE_Brochure_1205.pdf)的方式，使用V-LYTE生物化学分析程序或类似的生物化学分析，分析作为ErbB1、ErbB2和/或ErbB4中一者或一者以上的抑制剂的本发明化合物。Z'-LYTE生物化学分析采用以荧光为基础的酶联格式并基于磷酸化和非磷酸化肽对蛋白质分裂的差示灵敏性。实例46表8展示ErbB抑制分析中所选的本发明化合物的活性。化合物编号对应于表5中的化合物编号。表8.ErbBl、ErbB2和/或ErbM的抑制资料TEC激酶的质谱分析在进行胰蛋白酶消化前，将TEC激酶(45pmol;英杰)与10倍过量的(1_13)(450pmol)一起培育3小时。在化合物培育后，使用碘乙酰胺作为烷基化剂。此外制备未加入(1-13)的对照样品(45pmol)。对于胰蛋白酶消化液，用15μ10.1%TFA稀释5μ1等分试样(7.5pmol)，接着使用α氰基_4_羟基肉桂酸作为基质(50500.1%TFA乙腈中为5mg/ml)，经微量C18吸管尖直接移至MALDI标靶上。如图11中所描绘，待修饰的预期肽(G￡LLNFLR)在1358.65的MH+下立即变得明显。这正是加合质量为423.17的化合物1-13加入935.51的肽质量中时所预期的质量。此肽在碘乙酰胺所修饰的对照样品中，在992.56的MH+下也是非常明显的。有趣的是，经碘乙酰胺修饰的肽在与化合物1-13反应的消化液中并不明显，说明反应完全。未有证据表明任何其它经修饰的肽。在谱图的低质量范围内，在424.20的MH+下观测到存在化合物1_13的证据。424.20峰的碎裂谱展示许多诊断碎片，这些碎片在经修饰的肽的PSD谱图中在1358.65下明显(参见图11)。为进一步确定经化合物1-13修饰的肽的存在，使1358.65的MH+下的肽经历PSD(MS/MS)分析。智人资料库的相关分析确定经1-13修饰的正确肽。仪器对于胰蛋白酶消化液，将仪器设为反射模式，脉冲提取设置为2200。使用激光生物实验室制备混合标准物(LaserBiolabsPepMixstandard)(1046.54、1296.69、1672.92,2093.09,2465.20)进行校正。对于CID/PSD分析，使用指针设定离子门定时(iongatetiming)且在高出约20%的激光功率下且He用作CID的碰撞气体，发生碎裂，由此来选择肽。使用针对曲线场反射(CurvedfieldReflectron)的P14R碎裂校正对碎片进行校正。实例48评估针对BTK的效力的欧尼亚分析方案以实质上类似于以上实例25中所述的方式，进行评估针对BTK的效力的欧尼亚分析方案，除了经修饰的BTK的最优化试剂条件如下[BTK]=5nM,[ATP]=40mM,[Y5_Sox]=IOmM(ATPKMapp为约36mM)。实例49表9展示BTK抑制分析中所选的本发明化合物的活性。化合物编号对应于表5中的化合物编号。活性指定为“A”的化合物提供IC5tl^IOnM；活性指定为“B”的化合物提供IO-IOOnM的IC50;活性指定为“C”的化合物提供IO-IOOOnM的IC50；活性指定为“D”的化合物提供1000-10，OOOnM的IC5tl；且活性指定为“E”的化合物提供IC5tl彡10，OOOnM。表9.BTK的抑制资料实例50BTK拉莫斯细胞分析在拉莫斯人类伯基特淋巴瘤细胞中分析化合物1-13和(1-52)。拉莫斯细胞生长在含悬浮液的T225烧瓶中，短暂离心(spindown)，再悬浮于50ml无血清培养基中并培育1小时。将化合物加入无血清培养基中的拉莫斯细胞中，达到1、0.1、0.01或Ο.ΟΟΙμΜ的最终浓度。将拉莫斯细胞与化合物一起培育1小时，再次洗涤并再悬浮于100μ1无血清培养基中。接着用Iyg山羊F(ab')2抗人类IgM刺激细胞，并在冰上培育10分钟以活化B细胞受体信号传导通路。10分钟后，用PBS洗涤细胞一次且接着用英杰细胞提取缓冲液在冰上使其裂解。将16μg来自裂解液的总蛋白质负荷于凝胶上，并针对BTK底物PLCγ2的磷酸化探测印迹。ΙμΜ的1-13展示拉莫斯细胞中BTK信号传导的85%抑制，且(1-52)展示50%抑制。1-13对BTK信号传导的其它剂量反应抑制描绘于图9中。表10提供拉莫斯细胞中所选化合物的抑制资料。化合物编号对应于表5中的化合物编号。活性指定为“Α”的化合物提供IC5tl^IOnM；活性指定为“B”的化合物提供IO-IOOnM的IC5tl；活性指定为“C”的化合物提供IO-IOOOnM的IC5tl；活性指定为“D”的化合物提供IC50彡1OOOnM。表10.BTK拉莫斯细胞的抑制资料实例51使用拉莫斯细胞针对BTK活性的冲洗实验在RPMI培养基+1%谷氨酰胺中，在37°C下使拉莫斯细胞血清饥饿达1小时。饥饿后，用IOOnM经无血清RPMI培养基稀释的化合物处理拉莫斯细胞1小时。进行化合物处理后，移出培养基并用无化合物的培养基洗涤细胞。随后，每2小时洗涤拉莫斯细胞并且再悬浮于无化合物的新鲜培养基中。在指定时间点收集细胞，用Iyg抗人类IgM(南方生物技术(SouthernBiotech)目录号2022-01)在冰上处理10分钟以诱发BCR信号传导，接着在PBS中洗涤。接着，拉莫斯细胞在补充有罗氏完全蛋白酶抑制剂片(Rochecompleteproteaseinhibitortablet)(罗氏11697498001)和磷酸酶抑制剂(罗氏04906837001)的细胞提取缓冲液(英杰FNN0011)中裂解，将18yg总蛋白质裂解液负载到每个泳道中。通过使用来自细胞信号传导技术(CellSignalingTechnologies)目录号3871的磷酸化特异性抗体进行西方印迹法，来测量Btk激酶底物(PLCγ2)的磷酸化，借此分析Btk激酶活性的抑制。图10描绘冲洗实验中化合物1-13在0小时、4小时、6小时和8小时时间点的结果。如图10中所示，化合物1-13维持BTK的抑制达8小时。表11提供拉莫斯冲洗分析中所选化合物的资料。表11.BTK冲洗资料实例52BTK的质谱分析以相对于蛋白质10倍过量的化合物1-63或1-66培育完整的BTK达1小时。用ομ10.TFA稀释样品的等分试样(2μ1)，接着使用芥子酸作为脱附基质(20800.1%TFA乙腈中为10mg/ml)，经微量C4吸管尖直接移至MALDI标靶上。质谱分析描绘图展示于图12和图13中。图12和13的顶图展示完整的BTK蛋白质(m/z81,169Da)的质谱描绘图。图12和13中的底图分别展示在BTK与化合物1-63(mw424.5)或化合物1-66(mw425.5)—起培育时的质谱描绘图。图12的底图中的质心质量(m/z81,593kDa)展示约424Da的正向移动，表明BTK经化合物1_63完全修饰。图13的底图中的质心质量(m/z81，593kDa)展示约407Da的正向移动，表明BTK经化合物1_66完全修饰。实例53i平形舌十牛H^lITKj散IS白个效力白々■原f,τΗ斤力#此实例描述如上文实例10中所述的连续读取激酶分析，其用以测量化合物针对活性形式的ITK酶的内在效力，除了经修饰的ITK的最优化试剂条件如下表12展示ITK抑制分析中所选的本发明化合物的活性。化合物编号对应于表5中的化合物编号。活性指定为“Α”的化合物提供IC5tl^IOnM；活性指定为“B”的化合物提供IO-IOOnM的IC50；活性指定为“C”的化合物提供IO-IOOOnM的IC50；活性指定为“D”的化合物提供1000-10，OOOnM的IC5tl；且活性指定为“Ε”的化合物提供IC5tl彡10，ΟΟΟηΜ。表12.ITK的抑制资料化合物编号ITK抑制1-10E1-13D1-14D1-15D1-63D1-64B1-65B1-66D1-78B1-79A1-81B1-88B1-89C1-90C153实例55iffeft-Mygf^M^^BMX激!Μ+效力的欧M亚分析方案此实例描述如上文实例10中所述的连续读取激酶分析，其用以测量化合物针对活性形式的BMX酶的内在效力，除了经修饰的BMX的最优化试剂条件如下[BMX]=2.5nM,[ATP]=100μΜ,[Y5_Sox]=7.5μM(ATPKMapp=107μΜ)。实例56表13展示BMX抑制分析中所选的本发明化合物的活性。化合物编号对应于表5中的化合物编号。活性指定为“Α”的化合物提供IC5tl^IOnM；活性指定为“B”的化合物提供IO-IOOnM的IC50；活性指定为“C”的化合物提供IO-IOOOnM的IC50；活性指定为“D”的化合物提供1000-10，OOOnM的IC5tl；且活性指定为“Ε”的化合物提供IC5tl彡10，ΟΟΟηΜ。表13.BMX的抑制资料实例57i平形舌十牛内其斤散IS(TAK3)白个效力白々■原f斤力#以实质上类似于以上实例25中所述的方式，进行评估针对JAK3的效力的欧尼亚分析方案，除了经修饰的JAK3的最优化试剂条件如下[JAK3]=5nM,[ATP]=5uM,[Y12_Sox]=5uM(ATPKMapp为约5uM)实例58表14展示JAK3抑制分析中所选的本发明化合物的活性。化合物编号对应于表5中的化合物编号。活性指定为“A”的化合物提供IC5(I^10nM；活性指定为“B”的化合物提供10-100nM的IC50；活性指定为“C”的化合物提供10-1000nM的IC50；活性指定为“D”的化合物提供1000-10，000nM的IC5(1；且活性指定为“E”的化合物提供IC5(1彡10，OOOnM。表14.TAK3的抑制资料虽然已描述多个本发明实施例，但很明显，基础实例可以改变以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解本发明的范围应由随附权利要求书界定，而非由通过实例说明的特定实施例界定。权利要求一种式I化合物，或其医药学上可接受的盐，其中环A为选自以下的任选取代的基团苯基、810元双环部分不饱和环或芳基环、具有14个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的56元单环杂芳基环、或具有15个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的810元双环杂芳基环；环B为苯基、具有13个独立地选自N、O或S的杂原子的56元杂芳基环、具有12个独立地选自N、O或S的杂原子的56元饱和杂环、或具有13个独立地选自N、O或S的杂原子的810元双环部分不饱和环或芳基环；R1为弹头基；Ry为氢、卤素、CN、低碳数烷基或低碳数卤烷基；G为CH或N；W为二价C13亚烷基链，其中W的一个亚甲基单元任选经NR2、N(R2)C(O)、C(O)N(R2)、N(R2)SO2、SO2N(R2)、O、C(O)、OC(O)、C(O)O、S、SO或SO2置换；R2为氢或任选取代的C16脂族基，或R2和环A上的取代基连同其插入原子一起形成46元饱和环，或R2和Ry连同其插入原子一起形成47元碳环；m为04；Rx各自独立地选自R、卤素、OR、CN、NO2、SO2R、SOR、C(O)R、CO2R、C(O)N(R)2、NRC(O)R、NRC(O)NR2、NRSO2R或N(R)2；或Rx和R1连同其插入原子一起形成具有03个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的57元饱和环、部分不饱和环或芳基环，其中所述环经弹头基和03个独立地选自氧代基、卤素、CN或C16脂族基的基团取代；且R基团各自独立地为氢，或选自以下的任选取代的基团C16脂族基、苯基、具有12个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的47元杂环、或具有14个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的56元单环杂芳基环。FPA00001160432100011.tif2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II其中W为-NR2-、-S-或-0-；R2为氢或任选取代的CV6脂族基，或R2和环A上的取代基连同其插入原子一起形成4-6元饱和环；且G为CH或N。3.根据权利要求2所述的化合物，其中环A是选自45.根据权利要求2所述的化合物，其中m为1、2、3或4。6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III或IV或其医药学上可接受的盐。7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I_i、I-ii或I-iii或其医药学上可接受的盐。8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式ΙΙ-i、ΙΙ-或Π-iii:或其医药学上可接受的盐。9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III-a-i、III-b-i.III-a-ii>III_b_ii、III-a-iii或III_b_iii或其医药学上可接受的盐。10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IV-a-i、IV-b-i、IV-a-ii.IV-b-ii、IV-a-iii或IV-b-iii或其医药学上可接受的盐。11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II-a-iV、II-b-iV、II-a-V、II-b-v、ΙΙ-a-vi或II_b_v或其医药学上可接受的盐。12.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-L-Y，其中L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经-NRC(0)-、-C(0)NR-,-N(R)SO2-^-SO2N(R)-、-S-、-S(0)-、_S02_、-OC(0)-、-C(0)0-、亚环丙基、-0-、-N(R)-或-C(0)-置换；Y为氢、任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基、或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环饱和环、部分不饱和环或芳基环，且其中所述环经1-4个Re基团取代；且Re各自独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2,卤素、CN、合适离去基或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的Cp6脂族基，其中Q为共价键或二价CV6饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-,-S-、-0-、-C(O)-,-OC(O)-,-C(0)0-、-SO-或-SO2-,-N(R)C(0)-、-C(0)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且Z为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基。13.根据权利要求12所述的化合物，其中L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(0)-、-NRC(0)-、-C(0)NR-、-N(R)SO2-,-SO2N(R)-、_S_、_S(0)_、-SO2-,-0C(O)-或-C(O)O-置换，且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-0-、-N(R)-或-C(O)-置换；且Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基。14.根据权利要求13所述的化合物，其中L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(0)-置换，且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-0-、-N(R)-或-C(O)-置换。15.根据权利要求13所述的化合物，其中L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个双键且L的至少一个亚甲基单元经-OC(O)-置换。16.根据权利要求12所述的化合物，其中L为-NRC(O)CH=CH_、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-,-CH2NRC(O)CH=CH-,-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-,-NRC(O)(C=N2)-,-NRC(O)(C=N2)C(O)-,-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(O)C(=CH2)CH2-^-CH2NRC(0)-、-CH2NRC(0)CH=CH-、-CH2CH2NRC(0)-或-CH2NRC(0)亚环丙基-；其中R为H或任选取代的CV6脂族基；且Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基。17.根据权利要求16所述的化合物，其中L为-NHC(O)CH=CH_、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-,-CH2NHC(O)CH=CH-,-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-,-NHC(O)(C=N2)-,-NHC(O)(C=N2)C(O)-,-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH_、-NHSO2CH=CHCH2-,-NHC(O)CH=CHCH2O-,-NHC(O)C(=CH2)CH2-,-CH2NHC(0)-、-CH2NHC(0)CH=CH_、-CH2CH2NHC(0)-或-CH2NHC(0)亚环丙基-。18.根据权利要求12所述的化合物，其中L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个次烷基双键且L的至少一个亚甲基单元经-C(0)-、-NRC(0)-、-C(0)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(0)-、-S02-、-0C(0)-或-C(0)0-置换，且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经亚环丙基、-0-、-N(R)-或-C(O)-置换。19.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-L-Y，其中L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L具有至少一个三键且L的一个或两个另外的亚甲基单元任选且独立地经-NRC(0)-、-C(0)NR-,-N(R)SO2-^-SO2N(R)-、-S-、-S(0)-、_S02_、-OC(0)-或-C(O)O-置换，Y为氢、任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基、或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环饱和环、部分不饱和环或芳基环，且其中所述环经1-4个Re基团取代；且Re各自独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2,卤素、CN、合适离去基或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的Cp6脂族基，其中Q为共价键或二价CV6饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-,-S-、-0-、-C(O)-,-OC(O)-,-C(0)0-、-SO-或-SO2-,-N(R)C(0)-、-C(0)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且Z为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基。20.根据权利要求19所述的化合物，其中Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的Cp6脂族基。21.根据权利要求20所述的化合物，其中L为-Cεc-、-CΞCCH2N(异丙基)-、_NHC(0)C=CCH2CH2-、-CH2-C=C-CH2-、-C=CCH2O-、-CH2C(0)C三C-、-C(0)C三C-或-CH2OC(=0)C=C-O22.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-L-Y，其中L为二价C2_8直链或支链烃链，其中L的一个亚甲基单元经亚环丙基置换且L的一个或两个另外的亚甲基单元独立地经-NRC(0)-、-C(0)NR-、-N(R)SO2-,-SO2N(R)-、-S-、-S(0)-、-SO2-,-OC(0)-或-C(0)0-置换；Y为氢、任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基、或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元单环或双环饱和环、部分不饱和环或芳基环，且其中所述环经1-4个Re基团取代；且Re各自独立地选自-Q-Z、氧代基、NO2,卤素、CN、合适离去基或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的Cp6脂族基，其中Q为共价键或二价CV6饱和或不饱和的直链或支链烃链，其中Q的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-,-S-、-0-、-C(O)-,-OC(O)-,-C(0)0-、-SO-或-SO2-,-N(R)C(0)-、-C(0)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置换；且Z为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6脂族基。23.根据权利要求22所述的化合物，其中Y为氢或任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的Cp6脂族基。24.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-L-Y，其中L为共价键、-C(0)-、-N(R)C(0)-或二价C"饱和或不饱和的直链或支链烃链；且Y是选自以下⑴至(χν)(i)经氧代基、卤素、NO2或CN取代的CV6烷基；()任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2_6烯基；或(iii)任选经氧代基、卤素、NO2或CN取代的C2_6炔基；或(iv)具有1个选自氧或氮的杂原子的饱和3-4元杂环，其中所述环经1-2个Re基团取代；或(ν)具有1-2个选自氧或氮的杂原子的饱和5-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代；或(Re)L2(R*)l-2(vi)^M-O-ZQ^其中R、Q、ζ各自；或(vii)饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个R6基团取代；或(viii)具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和3-6元单环，其中所述环经1-4个Re基团取代；或(ix)部分不饱和3-6元碳环，其中所述环经1-4个Re基团取代；(X)或(xi)具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和4-6元杂环，其中所述环经1-4个Re基团取代；或252627其中Re各自独立地选自卤素。28.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是选自2930313233343536.根据权利要求34或35中任一权利要求所述的方法，其中所述ErbBl、ErbB2或ErbB4中一者或一者以上或其突变体的活性不可逆地受到抑制。37.根据权利要求34、35或36中任一权利要求所述的方法，其中所述ErbBl、ErbB2或ErbB4中一者或一者以上或其突变体的活性通过共价修饰ErbBl的Cys797、ErbB2的Cys805或ErbB4的Cys803而不可逆地受到抑制。38.一种治疗有需要的患者中ErbBl、ErbB2、ErbB3或ErbB4介导的病症的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1至30中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求31所述的组合物的步骤。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述病症是选自乳癌、胶质母细胞瘤、肺癌、头颈部癌、结肠直肠癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、唾液腺癌、卵巢癌或胰腺癌的癌。40.根据权利要求38所述的方法，其中所述病症是选自神经纤维瘤病I型(NF1)、神经纤维瘤病II型(NF2)、施旺细胞肿瘤(Schwanncellneoplasm)(例如MPNST)或神经鞘瘤。41.一种抑制生物样品中一种或一种以上TEC-激酶或其突变体的活性的方法，其包含使所述生物样品与根据权利要求1至30中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求31所述的组合物接触的步骤。42.一种抑制患者中一种或一种以上TEC-激酶或其突变体的活性的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1至30中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求31所述的组合物的步骤。43.根据权利要求41或42中任一权利要求所述的方法，其中所述TEC-激酶或其突变体的活性不可逆地受到抑制。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述TEC-激酶是选自TEC、ITK或BMX中一者或一者以上。45.根据权利要求44所述的方法，其中所述TEC、ITK或BMX中一者或一者以上的活性通过共价修饰TEC的Cys449、ITK的Cys442或BMX的Cys496而不可逆地受到抑制。46.一种治疗有需要的患者中TEC-激酶介导的病症的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1至30中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求31所述的组合物的步马聚ο47.根据权利要求46所述的方法，其中所述病症是自身免疫病症、发炎性病症、增生性病症、过度增生性疾病、免疫介导的疾病、呼吸道疾病、骨和关节的疾病、皮肤病症、胃肠病、全身性疾病或同种异体移植排斥反应。48.一种抑制生物样品中BTK或其突变体的活性的方法，其包含使所述生物样品与根据权利要求1至30中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求31所述的组合物接触的步骤。49.一种抑制患者中BTK或其突变体的活性的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1至30中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求31所述的组合物的步骤。50.根据权利要求48或49中任一权利要求所述的方法，其中所述BTK或其突变体的活性不可逆地受到抑制。51.根据权利要求50所述的方法，其中所述BTK或其突变体的活性通过共价修饰BTK的Cys481而不可逆地受到抑制。52.一种治疗有需要的患者中BTK介导的病症的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1至30中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求31所述的组合物的步骤。53.根据权利要求52所述的方法，其中所述病症是自身免疫疾病、异种免疫疾病、发炎性疾病、癌症或血栓栓塞性病症。54.根据权利要求53所述的方法，其中所述病症是选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、B细胞慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma)、肠易激综合症、克罗恩氏病(Crohn‘sdisease)、狼疮或与肾移植有关的病症。55.一种抑制生物样品中JAK3或其突变体的活性的方法，其包含使所述生物样品与根据权利要求1至30中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求31所述的组合物接触的步骤。56.一种抑制患者中JAK3或其突变体的活性的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1至30中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求31所述的组合物的步骤。57.根据权利要求55或56中任一权利要求所述的方法，其中所述JAK3或其突变体的活性不可逆地受到抑制。58.根据权利要求57所述的方法，其中所述JAK3或其突变体的活性通过共价修饰JAK3的Cys909而不可逆地受到抑制。59.一种治疗有需要的患者中JAK3介导的病症的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1至30中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求31所述的组合物的步骤。60.根据权利要求59所述的方法，其中所述病症是选自自身免疫病症、发炎性病症、神经退化性病症或实体或血液恶性肿瘤。全文摘要本发明提供化合物、其医药学上可接受的组合物和其使用方法。文档编号A01N43/54GK101902911SQ200880121536公开日2010年12月1日申请日期2008年10月17日优先权日2007年10月19日发明者尤斯温德·辛格,拉塞尔·C·彼得,绍莫尔·高希,里奇兰德·W·特斯特,阿尔胡尔·F·克卢格申请人:阿维拉制药公司