专利名称：激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
技术领域：
本说明书描述的是(氨基苯基氨基)嘧啶基苯甲酰胺类化合物的分子结构，及其合成方法，以及使用该类化合物抑制激酶的方法和对B细胞有关的疾病的治疗。
背景技术：
激酶的作用机理是从高能供体分子(如ATP)转移磷酸基团到特定的分子，这一过程称之为磷酸化。蛋白激酶通过磷酸化来改变特定蛋白的活性，从而控制并调节蛋白相关的信号传导和对细胞其他作用。由于蛋白激酶在细胞信号传导的重要作用，利用小分子化合物对于特定激酶的选择性，有助于深入了解细胞的信号传导过程。同时小分子化合物通过调节激酶的活性来控制 细胞的功能，使蛋白激酶在临床疾病的治疗中成为良好的药物靶点。布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton，s tyrosine kinase, Btk),是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员。Btk在造血细胞中(除T淋巴细胞和原生质细胞)起到了关键的信息传导作用，尤其是在自身免疫和炎性疾病发病机制中起重要作用的B细胞。Btk对许多重大的疑难疾病，例如类风湿性关节炎，淋巴瘤，和白血病显示了良好的临床疗效。Btk在B细胞的发育，分化，繁殖，激活和存活的过程中起到了关键作用。Btk对B细胞的作用是通过控制B细胞受体(B-cell receptor,BCR)信号传导通路得以实现的。Btk位于BCR的紧接下游。在BCR的刺激下，Btk将信号传导至下游，经过一系列的信号传导，最终导致细胞内的钙动员和蛋白激酶C的激活。X-相连丙种球蛋白血症(又称为布鲁顿综合症，XLA)是一种罕见的遗传疾病。这些XLA患者体内无法产生成熟的B细胞。正常的B细胞通过制造抗体(称为免疫球蛋白)用以抵抗外部的感染。因为缺乏B细胞和抗体，XLA患者会容易出现严重甚至致命的感染。进一步的研究发现，导致阻止B细胞发育的直接原因是Btk的基因突变。从而证实了 Btk在正常B细胞的发育和功能中发挥了极其重要的作用。Btk在B细胞有关的癌症中成为令人注目的药物靶点，尤其对B细胞淋巴瘤和白血病。细胞需要BCR的信号得以生长和繁殖。由于Btk是BCR信号通路中的不可缺少的主要成员。Btk抑制剂会阻断BCR信号并诱导癌细胞凋亡。目前有两个Btk抑制剂在美国进入临床治疗慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia, Cll)和小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma, SI I):PCI_32765 (临床二期)和 AVL-292 (临床一期)。(参见 SE Herman 等(2011),Blood 117(23):6287-96)。Btk 还与急性淋巴细胞白血病相关。急性淋巴细胞白血病是儿童中最常见的癌症，并在成年患者中有不良的预后。遗传分析发现在所有类型的白血病中，均显示BTK表达的缺陷。有缺陷的Btk对白血病细胞有保护作用，使其免受细胞凋亡。Btk还是自身免疫性疾病治疗的靶点。类风湿关节炎是一种慢性的自身免疫性疾病。Btk是B细胞的BCR信号和骨髓细胞的FC-Y信号的重要组成部分。Btk抑制剂预计将减少自身免疫性疾病的两个主要组成部分:由B细胞产生的致病性的自身抗体和髓细胞产生的促炎症细胞因子。在细胞实验中，证实了 Btk抑制剂可以有效地减少自身抗体和促炎症细胞因子。在胶原蛋白诱导患关节炎的老鼠中，Btk抑制剂减少了自身抗体在体内的水平，有效地控制了疾病。这些结果对于Btk在B细胞或骨髓细胞驱动的疾病过程中的功能有了新的认识，并提供了一个针对Btk治疗类风湿关节炎令人信服的理由。(参见LAHonigberg等(2010)，Proc Natl Acad Sci USA107(29):13075-80o JA Di Paolo等(2011)，Nat Chem Biol 7(1):41-50.)Btk在炎性疾病的作用已经通过大鼠嗜碱性自血病细胞(RBL-2H3)模型得到证明。RBL-2H3是研究肥大细胞炎性疾病的常见模型。肥大细胞富含嗜碱性颗粒，在免疫球蛋白E(IgE)-介导的过敏性反应起主导作用。小分子干扰核糖核酸(small interfering RNA,siRNA)和LFM-A13( —个有效的Btk抑制剂)，可通过降低Btk的活性来降低肥大细胞引起的炎性反应:经siRNA和LFM-A13处理的RBL-2H3肥大细胞中，所释放的促炎调停剂——组胺的含量减少了 20-25%。文献中还报道了 Btk在异种免疫性疾病和血栓栓塞疾病中作为治疗的靶点。因此，本发明的目的在于提供一类新的用于治疗自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、炎性疾病、癌症、或血栓栓塞疾病的化合物。
发明内容
在本发明的一个方面中，提供了一种式(I)的化合物，或其药用可接受的盐:
权利要求
1.一种式(1)的化合物，或其药用可接受的盐:
2.根据权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐，其中 W 选自 H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3, - (CO-NH)n_L_L3，和-(NH-CO)n-NH-L_L3，其中 L为键或亚乙烯基， L3为任选地被I或2个选自F，Cl，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的环丙基，苯基，萘基，异噁唑基或苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯基，η为整数I。
3.根据权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐，其中 X选自H，F，Cl，和甲基。
4.根据权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐，其中 R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S (O)2; L1和L2彼此独立地，相同地或不同地，选自C2_3烯基，和甲基-NHC (O)-乙烯基； 前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
5.根据权利要求1的化合物，或其药用可接受的盐，其中 W 选自 H，乙基，-(NH-CO)n-L-L3, - (CO-NH)n_L_L3，和-(NH-CO)n-NH-L_L3，其中 L为键或亚乙烯基， L3为任选地被I或2个选自F，Cl，氨基，甲氧基，和CF3的取代基取代的环丙基，苯基，萘基，异噁唑基或苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯基，η为整数1， X选自H，F，Cl，和甲基， R1和R2彼此独立地，相同地或不同地，选自H，C(O)和S (O)2; L1和L2彼此独立地， 相同地或不同地，选自C2_3烯基，和甲基-NHC (O)-乙烯基； 前提是当R1为H时，L1不存在，以及当R2为H时，L2不存在。
6.一种化合物，其选自:
7.一种药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物和药用可接受的赋形剂。
8.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗以下疾病或状况的药物中的用途:自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、炎性疾病、癌症、或血栓栓塞疾病。
全文摘要
本说明激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法描述的是(氨基苯基氨基)嘧啶基苯甲酰胺类化合物的分子结构，及其合成方法，以及使用该类化合物抑制激酶的方法和对B细胞有关的疾病的治疗。
文档编号A61P29/00GK103073508SQ201110327240
公开日2013年5月1日 申请日期2011年10月25日 优先权日2011年10月25日
发明者潘峥婴, 李锡涛 申请人:北京大学深圳研究生院