专利名称：一类酞嗪酮衍生物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物医药领域，特别涉及一类具有式(I)结构的酞嗪酮衍生物及其在抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性的应用，该酶也称聚(ADP-核糖)合成酶和聚ADP-核糖基转移酶，普遍被称为PARP。
背景技术：
多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose)polymerase, PARP]是存在于真核细胞内具有催化多聚腺苷二磷酸(多聚ADP)核糖基化的蛋白酶，多聚ADP核糖基化反应是细胞内进行的翻译后修饰，该修饰作用于许多蛋白，涉及到染色体的稳定，DNA损伤修复，基因转录，细胞的增长，死亡和凋亡等方面，在生理病理方面与炎症，肿瘤，衰老等疾病密切相关。
PARP在DNA修复和细胞凋亡中发挥着至关重要的作用。PARP的缺失使细胞对DNA损伤因子易感，可能参与肿瘤的发生、发展。体外和体内研究表明抑制PARP能降低细胞修复功能，增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果，这预示着PARP抑制剂有可能作为肿瘤化疗和放疗的增敏剂。在正常情况下，细胞可通过碱基切复或同源重组来修复DNA损伤。PARP和BRCA分别是碱基切除修复和同源重组修复的主要参与酶。在多数卵巢癌和三阴性乳腺癌病人中，BRCA的两个亚型BRCA-I和BRCA-2往往发生突变而失去修复DNA损伤的能力，细胞修复主要通过PARP酶参与的碱基切补修复实现损伤修复，若阻断PARP修复DNA损伤的功能，将引起癌细胞的凋亡，使癌症得到有效治疗。2005年Bryantm和Frameij2]分别报道了单独使用PARP抑制剂对具有BRCA突变的乳腺癌有显著抑制作用，PARP抑制剂可能存在单独用于治疗某些肿瘤的可能，这引起了医药公司和学术界的广泛关注，针对PARP抑制剂的研究也达到了空前规模(Bryant, H. E.等，Nature, 434,913-917 (2005) ；Farmer, H.等，Nature, 434,917-921(2005))。但是，在治疗领域中，仍需要PARP抑制剂。这些化合物可用于对患有癌症的受试者进行治疗并且可进一步扩大这些受试者可获得的治疗范围。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上提供一种结构如式(I)所示的酞嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.结构如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐
2.根据权利要求I所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中， L 选自
3.根据权利要求I所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中， L 选自 _(CH2)n-、-CH = CH-、-CH =
4.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
5.药物组合物，包含权利要求I至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
6.权利要求I至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制PARP活性的药物中的用途。
7.权利要求I至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗因PARP活性抑制而改善的疾病。
8.根据权利要求7中的用途，其中所述因PARP活性抑制而改善的疾病包括局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病。
9.权利要求I至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用作癌症治疗的辅助手段或者用于强化放射治疗或化学治疗剂对肿瘤细胞的抑制和/或杀灭。
10.根据权利要求9中的用途，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
全文摘要
本发明涉及一类酞嗪酮衍生物及其在抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性的应用，其具有式(I)结构。本发明的结构如式(I)所示的化合物对聚(ADP-核糖)聚合酶的半数抑制浓度普遍在10-7mol.L-1以下。该系列化合物可用于肿瘤、局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病的预防和治疗。式(I)
文档编号A61K31/5377GK102633732SQ20121005942
公开日2012年8月15日 申请日期2012年3月8日 优先权日2012年3月8日
发明者丛欣, 刘肇彧, 袁云霞, 赵勇, 辛敏行, 金秋, 陈吉 申请人:江苏先声药物研究有限公司