包含胆固醇吸收抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供一种包含胆固醇吸收抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，所述药物组合物包含胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、药学上可接受的填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂及可选的重量吸收增进剂。本发明的药物组合物中各活性药物组分溶出快，体外释放效果优良。本发明还提供了所述药物组合物的制备方法和制药用途。
【专利说明】包含胆固醇吸收抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及制药【技术领域】，具体而言，本发明涉及一种包含胆固醇吸收抑制剂和 HMG-CoA还原酶抑制剂的复方制剂及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]多年以来，心血管疾病是我国中老年人主要的致死原因之一，其主要表现为脑卒中和冠心病死亡。而血脂异常是脑卒中和冠心病发病的危险因素之一。我国对人群血脂的研究结果表明:70年代我国人群血胆固醇平均值远低于西欧各国；80~90年代我国人群血胆固醇平均值虽低于西欧各国但又明显的升高；近年以来，我国人群血胆固醇平均值逐渐升高。因此，降血脂药物的研究对心血管疾病防治有重要意义。
[0003]现已知胆固醇吸收抑制剂如依折麦布被用来作为降胆固醇药，以治疗和预防动脉粥样硬化。不同于其他降胆固醇的化合物，如HMG-CoA还原酶抑制剂，依折麦布不抑制胆固醇在肝脏合成或增加胆汁酸的排泄，但可以降低血液中的胆固醇，抑制肝脏和小肠对胆固醇的吸收。因此，这样的机制与HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀钙是相辅相成的。因此目前各国相继开展了对包含胆固醇吸收抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的降血脂药物组合的研究，如先灵葆雅公司及默克公司已经对组合物的临床有效性进行了深入的研究。
[0004]提供此类复方制剂需要克服的一个技术问题是，如何能够使该两种药物都能得到良好的溶出和释放。目前本领域还存在对于这种新型复方制剂的需求。
【发明内容】
[0005]针对上述技术问题，在一方面，本发明提供了一种药物制剂，具体而言，其为含有胆固醇吸收抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合物，可以用于调节血脂和用于防止和治疗动脉粥样硬化病及有关的症状和疾病。
[0006]另一方面，本发明提供了`所述药物组合物的制备方法。
[0007]又一方面，本发明还提供了所述药物组合物在制备用于调节血脂以及防止和治疗动脉粥样硬化及有关症状和疾病的药物中的用途。
[0008]本发明的技术方案如下:
[0009]—方面，本发明提供一种包含胆固醇吸收抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、及药学上可接受的填充剂、黏合剂、崩解剂及润滑剂；
[0010]优选地，所述药物组合物还包含重量吸收增进剂。
[0011]其中优选地，所述胆固醇吸收抑制剂为依折麦布；所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀钙。
[0012]优选地，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、预胶化淀粉、淀粉、糖粉、糊精中的一种或多种，优选为乳糖和/或碳酸钙；[0013]所述黏合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、淀粉浆、明胶、聚乙二醇、蔗糖中的一种或多种，优选为聚维酮；
[0014]所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉中的一种或多种，优选为交联羧甲基纤维素钠；
[0015]所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠(镁)中的一种或多种，优选为硬脂酸镁；
[0016]所述重量吸收增进剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯和泊洛沙姆中的一种或多种，优选为十二烷基硫酸纳。
[0017]具体而言，本发明的药物组合物包含依折麦布、阿托伐他汀钙、碳酸钙、乳糖、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁；优选还包含十二烷基硫酸钠；
[0018]进一步优选地，所述药物组合物还可包含羟丙基纤维素、预胶化淀粉。
[0019]以重量百分比计，本发明的药物组合物可包含0.8~10%重量的依折麦布，I~ 10%重量的阿托伐他汀钙，6.7~46.7%重量的碳酸钙，6.7~66.7%重量的乳糖，0~5% 重量的十二烷基硫酸钠，0.3~5%重量的聚维酮，2~10%重量的交联羧甲基纤维素钠，I~ 20%重量的微晶纤维素，和0.3~3%的硬脂酸镁。
[0020]优选地,所述药物组合物包含6.7~10%重量的阿托伐他汀钙。
[0021]优选地，所述药物组合物包含6~20%重量的微晶纤维素。
[0022]优选地,所述药物组合物包含0.1~5%重量的十二烷基硫酸钠。
[0023]此外，本发明的药物组合物为口服剂型，优选为片剂或胶囊剂的形式，更优选为片剂。
[0024]根据本发明的【具体实施方式】，所述药物组合物含有:10mg的依折麦布、IOmg的阿托伐他汀钙、60mg的碳酸钙、30mg的乳糖、IOmg的交联羧甲基纤维素钠、Img的十二烷基硫酸钠、Img的聚维酮、27.5mg的微晶纤维素和1.5mg的硬脂酸镁。
[0025]或者，所述药物组合物含有:10mg的依折麦布、20mg的阿托伐他汀钙、120mg的碳酸钙、60mg的乳糖、20mg的交联羧甲基纤维素钠、2mg的聚维酮、2mg的十二烷基硫酸钠、 55mg的微晶纤维素和3mg的硬脂酸镁。
[0026]或者,所述药物组合物含有:10mg的依折麦布、40mg的阿托伐他汀钙、240mg的碳酸钙、120mg的乳糖、40mg的交联羧甲基纤维素钠、4mg的聚维酮、4mg的十二烷基硫酸钠、 IlOmg的微晶纤维素和6mg的硬脂酸镁。
[0027]或者,所述药物组合物含有:10mg的依折麦布、80mg的阿托伐他汀钙、480mg的碳酸钙、240mg的乳糖、80mg的交联羧甲基纤维素钠、8mg的聚维酮、8mg的十二烷基硫酸钠、 220mg的微晶纤维素和12mg的硬脂酸镁。
[0028]另一方面，本发明提供该药物组合物的制备方法，包括以下步骤:
[0029](I)将依折麦布、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠置于湿法混合制粒机中混合均匀；
[0030](2)将聚维酮加入溶剂制成溶液，然后加入步骤⑴得到的混合物中制颗粒，干燥后整粒；以及
[0031](3)向步骤(2)得到的颗粒中加入阿托伐他汀钙、碳酸钙、微晶纤维素和硬脂酸镁，混合均匀；[0032]其中，步骤⑵中的溶剂优选为纯化水或乙醇水溶液。
[0033]或者，所述药物组合物的制备方法包括以下步骤:
[0034](I)将依折麦布、碳酸钙、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠置于湿法混合制粒机中混合均匀；
[0035](2)将聚维酮加入溶剂制成溶液，然后加入步骤(1)得到的混合物中制颗粒，干燥后整粒；以及
[0036](3)向步骤⑵得到的颗粒中加入阿托伐他汀钙和硬脂酸镁，混合均匀；
[0037]其中，步骤⑵中的溶剂优选为纯化水或乙醇水溶液。
[0038]再或者，所述药物组合物的制备方法包括以下步骤:
[0039](I)将依折麦布、乳糖、1/2处方量的微晶纤维素、1/2处方量的交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中混合均匀；将1/2处方量的聚维酮、十二烷基硫酸钠加入溶剂制成溶液，然后加入得到的混合物中制颗粒，干燥后整粒得颗粒I ;
[0040](2)将碳酸钙、1/2处方量的微晶纤维素置于湿法混合制粒机中混合均匀，将1/2 处方量的聚维酮加入溶剂制成溶液，然后加入得到的混合物中制颗粒，干燥整粒得颗粒2 ； 以及
[0041](3)将颗粒I和颗粒2加入阿托伐他汀钙、1/2处方的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合均匀；
[0042]其中，步骤⑴和⑵中的溶剂优选为纯化水或乙醇水溶液。
[0043]上述三种制备方法均可包括步骤(4):
[0044](4)将步骤(3)获得的混合物压片或装入胶囊。
[0045]又一方面，本发明提供所述药物组合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自高胆固醇血症、原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)和纯合子谷留醇血症(或植物留醇血症)冠心病中的一种或多种。
[0046]本发明的药物组合物组合了两种不同作用机理的降胆固醇药物，相比两种单组份药物同服，患者服用更方便。此外，对本发明制备的药物组合物与市售原研单方制剂进行了体外溶出曲线的比较，数据表明，本发明的药物组合物的各单组分溶出曲线与原研单组分制剂溶出曲线一致，且15min溶出度均大于85%，体外释放效果更优。
【专利附图】
【附图说明】
[0047]以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中:
[0048]图1显示了实施例1的可行性原辅料范围的筛选结果，其中图1A和图1B分别为处方I和处方2的依折麦布溶出曲线。
[0049]图2显示了实施例2的较优选原辅料范围的筛选结果，其中图2A至图2J为各处方的依折麦布溶出曲线，并且图2A:处方3 ;图2B:处方4 ;图2C:处方5 ;图2D:处方6 ;图 2E:处方7 ;图2F:处方10 ;图2G:处方11 ;图2H:处方12 ;图21:处方13 ;图2J:处方16。
[0050]图3显示了实施例3的制备方法筛选结果，其中图3A至图3D分别为采用制备方法I至4获得的药物组合物的阿托伐他汀钙溶出曲线。
[0051]图4显示了实施例4的本发明药物组合物与原研单组分制剂的溶出效果的比较结果，其中图4A为本发明药物的依折麦布溶出曲线，图4B为本发明药物的阿托伐他汀钙溶出曲线，4C为市售益适纯《溶出曲线，图4D为市售立普妥*溶出曲线。
【具体实施方式】
[0052]以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
[0053]下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
[0054]溶出曲线的测定方法:
[0055]依折麦布:照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以十二烷基硫酸钠-醋酸钠缓冲液(PH4.5) 500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，取溶液适量，过滤，稀释一倍，采用紫外分光光度法测定233nm波长处的吸光值。另取对照品稀释至同浓度，同法测定吸光度，计算出每片的溶出量。
[0056]阿托伐他汀钙:照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以水 900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，取溶液适量，过滤，加水稀释制成每Iml含阿托伐他汀钙10 ii g的溶液，作为供试品溶液，采用紫外分光光度法测定244nm波长处的吸光值。另取对照品稀释至同浓度，同法测定吸光度，计算出每片的溶出量。
[0057]实施例1可行性原辅料范围的筛选和确定
[0058]将依折麦布IOmg与阿托伐他汀钙IOmg规格的片剂制备成较大的片剂，考察可行性原辅料范围。
[0059]根据市售原研产品的辅料种类，基本确定辅料为:碳酸钙、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、硬脂酸镁。因主药几乎不溶于水，因此主要筛选指标为溶出度。筛选不同比例的辅料对溶出度的影响。具体处方见表1。
[0060]表1.可行性原辅料范围的筛选处方(1000片/单位:g)·[0061]
【权利要求】
1.一种包含胆固醇吸收抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，其特征在于， 所述药物组合物包含胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、药学上可接受的填充剂、 崩解剂、黏合剂、润滑剂；优选地，所述药物组合物还包含重量吸收增进剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述胆固醇吸收抑制剂为依折麦布；所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀钙；优选地，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、预胶化淀粉、淀粉、糖粉、糊精中的一种或多种，优选为乳糖和/或碳酸钙；所述黏合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、 甲基纤维素、淀粉浆、明胶、聚乙二醇、蔗糖中的一种或多种，优选为聚维酮；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉中的一种或多种，优选为交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠(镁)中的一种或多种，优选为硬脂酸镁；所述重量吸收增进剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯和泊洛沙姆中的一种或多种，优选为十 烷基硫酸纳。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含依折麦布、阿托伐他汀钙、碳酸钙、乳糖、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁；优选还包含十二烷基硫酸钠；进一步优选地，所述药物组合物还包含羟丙基纤维素、预胶化淀粉。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含0.8~10%重量的依折麦布，I~10%重量的阿托伐他汀钙，6.7~46.7%重量的碳酸钙， 6.7~66.7%重量的乳糖，0~5%重量的十二烷基硫酸钠，0.3~5%重量的聚维酮，2~10% 重量的交联羧甲基纤维素钠，I~20%重量的微晶纤维素，和0.3~3%的硬脂酸镁；优选地，所述药物组合物包含6.7~10%重量的阿托伐他汀钙；优选地，所述药物组合物包含6~20%重量的微晶纤维素；优选地，所述药物组合物包含0.1~5%重量的十二烷基硫酸钠。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服剂型，优选为片剂或胶囊剂的形式，更优选为片剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有:10mg的依折麦布、IOmg的阿托伐他汀钙、30mg的碳酸钙、60mg的乳糖、IOmg的交联羧甲基纤维素钠、Img的十二烷基硫酸钠、Img的聚维酮、26.5mg的微晶纤维素和1.5mg的硬脂酸镁；或者，所述药物组合物含有:10mg的依折麦布、20mg的阿托伐他汀钙、60mg的碳酸钙、 120mg的乳糖、20mg的交联羧甲基纤维素钠、2mg的聚维酮、2mg的十二烷基硫酸钠、53mg的微晶纤维素和3mg的硬脂酸镁；或者，所述药物组合物含有:10mg的依折麦布、40mg的阿托伐他汀钙、120mg的碳酸钙、 240mg的乳糖、40mg的交联羧甲基纤维素钠、4mg的聚维酮、4mg的十二烷基硫酸钠、106mg的微晶纤维素和6mg的硬脂酸镁；或者，所述药物组合物含有:10mg的依折麦布、80mg的阿托伐他汀钙、240mg的碳酸钙、 480mg的乳糖、80mg的交联羧甲基纤维素钠、8mg的聚维酮、8mg的十二烷基硫酸钠、212mg的微晶纤维素和12mg的硬脂酸镁。
7.根据权利要求1至6中任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤:(1)将依折麦布、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠置于湿法混合制粒机中混合均匀；(2)将聚维酮加入溶剂制成溶液，然后加入步骤(1)得到的混合物中制颗粒，干燥后整粒；以及(3)向步骤(2)得到的颗粒中加入阿托伐他汀钙、碳酸钙、微晶纤维素和硬脂酸镁，混合均匀；其中，步骤(2 )中的溶剂优选为纯化水或乙醇水溶液。
8.根据权利要求1至6中任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤:(1)将依折麦布、碳酸钙、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠置于湿法混合制粒机中混合均匀；(2)将聚维酮加入溶剂制成溶液，然后加入步骤(1)得到的混合物中制颗粒，干燥后整粒；以及(3)向步骤(2)得到的颗粒中加入阿托伐他汀钙和硬脂酸镁，混合均匀；其中，步骤(2 )中的溶剂优选为纯化水或乙醇水溶液。
9.根据权利要求1至6中任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤:(1)将依折麦布、乳糖、 1/2处方量的微晶纤维素、1/2处方量的交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中混合均匀；将1/2处方量的聚维酮、十二烷基硫酸钠加入溶剂制成溶液，然后加入得到的混合物中制颗粒，干燥后整粒得颗粒I ;(2)将碳酸钙、1/2处方量的微晶纤维素置于湿法混合制粒机中混合均匀，将1/2处方量的聚维酮加入溶剂制成溶液，然后加入得到的混合物中制颗粒，干燥整粒得颗粒2 ;以及(3)将颗粒1和颗粒2加入阿托伐他汀钙、1/2处方的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁， 混合均匀；其中，步骤(1)和(2)中的溶剂优选为纯化水或乙醇水溶液。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤(4):(4)将步骤(3)获得的混合物压片或装入胶囊。
11.根据权利要求1至6中任一项所述药物组合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途,所述疾病选自高胆固醇血症、原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症和纯合子谷留醇血症冠心病中的一种或多种。
【文档编号】A61K31/40GK103566373SQ201210252115
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月19日 优先权日:2012年7月19日
【发明者】佟兵, 于杨, 曹晓东, 白玉, 赵红, 佟杰 申请人:北京普惠康投资有限公司, 佟兵