组蛋白甲基转移酶抑制剂与化疗剂组合在治疗肿瘤中的用途
【专利摘要】本发明涉及一种用于治疗增殖性疾病的药物组合物以及含有化疗剂和组蛋白甲基转移酶抑制剂的药物组合物用于制备治疗增殖性疾病的药物的用途。本发明还涉及包含该类组合的药物组合以及用该类组合治疗包括恶性肿瘤在内的增殖性疾病或其它增殖性疾病的方法。
【专利说明】组蛋白甲基转移酶抑制剂与化疗剂组合在治疗肿瘤中的用途
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医药领域，具体而言，涉及一种用于治疗增殖性疾病的药物组合物以及含有化疗剂和组蛋白甲基转移酶抑制剂的药物组合物用于制备治疗增殖性疾病的药物的用途。
【背景技术】
[0002]组蛋白的翻译后修饰对于染色体结构和基因转录活性的调控有重要意义。这些修饰主要包括乙酰化、磷酸化、甲基化、ADP核糖基化和泛素化。
[0003]近年来，组蛋白甲基化的功能研究取得了很大的突破，特别是对于组蛋白H3的甲基化的研究，例如，组蛋白H3第9位赖氨酸(H3K9)的甲基化与基因的失活相关联(Science2001，293:1150 — 5);而组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)的甲基化与基因的激活相关联(Science2001，293:2453 — 5)。在组成型异染色体区域，K9甲基化的组蛋白H3可以募集异染色质蛋白HPl (Nature.2001,410:116 — 20);而H3K4的甲基化广泛分布在常染色质(Nat Genet.2002,30:73-6)，它可以阻止NuRD复合体结合组蛋白H3的氨基端，还可以抑制H3K9甲基化，从而保持基因的转录活性(GenesDev.2002, 16:479-89)。
[0004]组蛋白的甲基化由组蛋白甲基转移酶(HMTs)催化完成，利用S-腺苷甲硫氨酸SAM作为甲基供体，将甲基转移到赖氨酸侧链的N原子上。组蛋白赖氨酸甲基化常发位点为H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、H3K79及H4K20。这些位点可发生单甲基化、二甲基化或三甲基化。因甲基化位点和 甲基化程度的不同，组蛋白赖氨酸甲基化可以对转录起激活或抑制作用，从而参与异染色质形成、转录调控等多种生理过程。
[0005]HMTs分为几个大类:SUV39家族、SETl家族、SET2家族、RIZ家族和DOTl家族。SUV39家族包括4个成员:SUV39H1、SUV39H2、G9A和ESET，特异性地使组蛋白H3第9位赖
氨酸甲基化。
[0006]研究显示，组蛋白甲基转移酶的异常与肿瘤形成密切相关。研究发现，H3K9的高甲基化可介导许多结肠癌相关基因的沉默(Proc NatlAcad Sci USA.2004; 101:7398-403)。与正常组织比较，结直肠癌中SUV39H1表达显著增高(BMC Genomics.2006.25:90.),25%的结肠直肠肿瘤病人发现有SUV39H1高表达，并伴随有DNA甲基转移酶I (DNMTl)的升高(IntJ Cancer.2007;121:2192-2197)。研究发现H3K9的三甲基化与胃癌肿瘤的分期、淋巴血管的侵犯、癌症的复发、和差的生存率有密切正相关(Ann Surg Oncol.2008.15:1968-76.)。在肝癌病人中SUV39H1表达水平比起非癌肝组织中的SUV39H1表达水平要高(Hepatology.2012.do1:10.1002/hep.26083.)。
[0007]研究表明，某些组蛋白甲基转移酶调控的基因过表达可导致肿瘤的发生，而组蛋白甲基转移酶抑制剂(HMTI)具有肿瘤抑制作用，可用于肿瘤的治疗。毛壳素(Chaetocin)是特异性SUV39H1的抑制剂(Nat Chem Biol.2005Aug; I (3): 143-5)。大量研究显示，毛壳素可抑制肿瘤细胞的增殖生长，能显著抑制SCID小鼠异位移植人多发性骨髓瘤和人白血病肿瘤细胞的生长(Blood.2007; 109:2579-2588, Leukemia.2012;26:662-74),以及裸鼠异位移植人卵巢癌的生长(British Journal ofCancer.2012; 106:314-323)
[0008]目前，越来越多的临床现象表明，不同化疗剂和分子靶向抗癌药物组合使用时，可取得更好的肿瘤细胞增殖抑制作用。既有协同优点也存在相加优点，对于有效性和安全性均是如此。组合用药提高了疗效，而且减少各单药的用药剂量，因而可能减少药物的毒副作用，提高耐受性。
【发明内容】
[0009]因此，本发明的一个目的是提供一种用于治疗增殖性疾病的药物组合物。
[0010]本发明的另一个目的是提供含有化疗剂和组蛋白甲基转移酶抑制剂的药物组合物用于制备治疗增殖性疾病的药物的用途。
[0011]本发明的又一个目的是提供一种治疗增殖性疾病的方法。
[0012]根据第一个目的，本发明提供了一种用于治疗增殖性疾病的药物组合物，其包含:(a)治疗有效量的化疗剂jP(b)治疗有效量的组蛋白甲基转移酶抑制剂。
[0013]本发明中，术语“化疗剂”可以是一种或多种具有不同作用机理的抗癌化疗剂。本发明中，组合使用所述化疗剂与作为组蛋白甲基转移酶抑制剂的毛壳素，可以极大地改善癌症的治疗效果。一般而言，根据作用机理对化疗剂进行分类，其中大部分为各种肿瘤细胞增殖过程中的抗代谢药或者与肿瘤细胞DNA反应的药物，还有抑制酶(如拓扑异构酶I或拓扑异构酶II)的药物或者抗有丝分裂的药物。
[0014]本发明中，所述化疗剂尤其是指不是组蛋白甲基转移酶抑制剂或其衍生物的任何化疗剂。其包括但不限于:
[0015]1.抗代谢类抗肿瘤药；
[0016]2.拓扑异构酶I或拓扑异构酶II抑制剂；
[0017]3.抗微管药物；
[0018]4.钼类金属化合物；
[0019]5.抗生素类抗肿瘤药；
[0020]6.靶向降低蛋白或脂质激酶活性的化合物。
[0021 ] 本发明中，优选地，所述抗代谢类抗肿瘤药包括但不限于5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨(Gemcitabine)等细胞周期特异性抗代谢类药物。吉西他滨可以例如以其市售的形式(如以GEMZAR?的形式)施用。
[0022]本发明中，优选地，所述拓扑异构酶I抑制剂包括但不限于喜树碱(CPT)。
[0023]本发明中，优选地，所述拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于蒽环类抗生素，如阿酶素(Doxorubicin)等。
[0024]本发明中，优选地，所述抗微管药物是指抑制微管解聚药物，包括但不限于紫杉烷类药物，例如，紫杉醇等。紫杉醇可以例如以其市售的形式(如以TAX0L?的形式)施用。
[0025]本发明中，优选地,所述钼类金属化合物包括但不限于奥沙利钼(Oxaliplatin)。奥沙利钼可以例如以其市售的形式(如以EL0XATIN?的形式)施用。
[0026] 本发明中，优选地，所述靶向降低蛋白或脂质激酶活性的化合物是指蛋白酪氨酸和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，包括但不限于索拉非尼(Sorafenib)、吉非替尼(Gefitinib, Iressa)等。例如，祀向于/降低或抑制抑制RAF-UB-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，血管内皮生长因子家族受体酪氨酸激酶(VEGFR)，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，胰岛素样生长因子I受体(IGF-1R)，TrK受体酪氨酸激酶家族，表皮生长因子家族受体酪氨酸激酶(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)等多种受体的酪氨酸激酶活性的抑制剂。
[0027]抗代谢药，包括胸苷产生抑制剂，如5-氟尿嘧啶。
[0028]因此，本发明中，优选地，所述化疗剂选自DNA拓扑异构酶I抑制剂；DNA拓扑异构酶II抑制剂；抗微管药物；钼类金属化合物；抗代谢类抗肿瘤药；抗生素类抗肿瘤药；靶向降低蛋白或脂质激酶活性的化合物；和其可药用的盐或其可药用的前体药物。更优选地，所述化疗剂包括血管内皮生长因子抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂。例如，所述化疗剂可以选自吉西他滨、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素、喜树碱(CPT)、奥沙利钼、吉非替尼(Gefitinib，Iressa)、紫杉醇和索拉非尼(Sorafenib)。
[0029]本发明中，优选地，所述组蛋白甲基转移酶抑制剂是下式(I)所示的化合物:
[0030]
【权利要求】
1.一种用于治疗增殖性疾病的药物组合物，其包含:(a)治疗有效量的化疗剂jP(b)治疗有效量的组蛋白甲基转移酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化疗剂选自DNA拓扑异构酶I抑制剂；DNA拓扑异构酶II抑制剂；抗微管药物；钼类金属化合物；抗代谢类抗肿瘤药；抗生素类抗肿瘤药；靶向降低蛋白或脂质激酶活性的化合物；和其可药用的盐或其可药用的前体药物，优选地，所述化疗剂选自吉西他滨、5-氟尿嘧啶、阿霉素、喜树碱、奥沙利钼、吉非替尼、紫杉醇和索拉非尼。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组蛋白甲基转移酶抑制剂是下式(I)所示的化合物:
4.根据权利要求1所述的药物组合物，进一步包括可药用载体。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述增殖性疾病为恶性肿瘤，优选地，所述增殖性疾病是肿瘤疾病或癌症和/或其任何转移病灶，更优选地，所述增殖性疾病选自胰腺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌和慢性髓细胞白血病。
6.含有化疗剂和组蛋白甲基转移酶抑制剂的药物组合物用于制备治疗增殖性疾病的药物的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述化疗剂选自DNA拓扑异构酶I抑制剂；DNA拓扑异构酶II抑制剂；抗微管药物；钼类金属化合物；抗代谢类抗肿瘤药；抗生素类抗肿瘤药；靶向降低蛋白或脂质激酶活性的化合物；和其可药用的盐或其可药用的前体药物。
8.根据权利要求6所述的用途，其中，所述化疗剂选自吉西他滨、5-氟尿嘧啶、阿霉素、喜树碱、奥沙利钼、吉非替尼、紫杉醇和索拉非尼。
9.根据权利要求6所 述的用途，其中，所述组蛋白甲基转移酶抑制剂是下式(I)所示的化合物:
10.根据权利要求6所述的用途，其中，所述增殖性疾病为恶性肿瘤，优选地，所述增殖性疾病是肿瘤疾病或癌症和/或其任何转移病灶，更优选地，所述增殖性疾病选自胰腺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌和慢性髓细胞白血病。
【文档编号】A61K31/4985GK103961709SQ201310046675
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年2月5日 优先权日:2013年2月5日
【发明者】沈竞康, 彭红丽, 孟韬 申请人:中国科学院上海药物研究所