用于治疗癌症的三级环状胺alk激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供某些新的取代环胺化合物或盐。这类化合物或盐是间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂。本发明还涉及含有这些化合物作为活性成分的药物制剂。本发明还包括使用这些化合物和它们的制剂来治疗和抑制包括非小细胞肺癌(NSCLC)，神经母细胞瘤，和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，肝癌和其它由ALK活性水平升高所引起疾病的方法。
【专利说明】用于治疗癌症的三级环状胺ALK激酶抑制剂
[0001] 发明的【技术领域】
[0002] 本发明涉及一系列新的被取代的环状胺类化合物及其制备方法，包含它们作为有 效成份的药物组合物及其在治疗肿瘤等疾病中的应用。
[0003] 发明背景
[0004] 间变性淋巴瘤激酶（ALK)是胰岛素受体家族的成员。在人类中，它是一种由ALK 基因编码的一种激酶。作为一种受体酪氨酸激酶，它是由一个胞外结构域，跨膜区和胞内酪 氨酸激酶域组成。ALK在脑和中枢神经系统的发展中起着重要的作用。然而，ALK在成人中 的功能尚不清楚。
[0005] 在人体内，异常的ALK信号传导同多种癌症的发病有关。这些异常的ALK信号活 性是由ALK基因重排（包括易位，放大扩增和突变）和ALK激酶过度表达造成的。ALK活性 异常最早在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)中发现。另外，ALK基因重排在炎症性肌纤维母细 胞瘤，神经母细胞瘤和非小细胞肺癌中被发现。
[0006] ALK基因易位会导致同激活配体无关的ALK激酶的无控性激活。这种ALK激酶的无 控性激活和其引起的下游信号会导致细胞增殖，存活和细胞周期的无控状态。已被证明在 非小细胞肺癌中的EML4-ALK易位导致了 ERK及STAT3信号转导通路的活化，从而引起细胞 的增殖。在EML4-ALK阳性肺癌的小鼠模型中，研究结果表明，ALK抑制剂会引起由ERK-BIM 和STATE3的信号转导阻断为诱因的癌细胞凋亡。
[0007] 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)是一种于1985年首次发现的先前未知的淋巴肿瘤。 ALCL已被证明主要是由两个涉及ALK的易位（NPM-ALK :60% -80% ;TPM3-ALK :12-18% ) 来引发。实验证明，NPM-ALK易位的致癌效应是通过STAT3的活化途径。在ALCL小鼠模型 上，已经证明，具有生物相容性的ALK抑制剂有抗肿瘤效果。
[0008] 神经母细胞瘤是第二个最常见的儿童恶性肿瘤。现已发现，在所有神经母细胞瘤 中，8 %的病人有ALK激酶的激活点突变。而且，这些激活点突变的比例均匀地分布在不同 的临床阶段。然而，最常见的体细胞突变F1174L，是与MYCN原癌基因的扩增相关联。这两 种蛋白的功能组合为病因的癌症的病情会比单独由MYCN基因扩增引起的癌症要严重，这 是由在神经母细胞瘤的发展中的协同效应所造成。F1174L激活点突变在体内具有比第二种 最常见的活化突变，R1275Q，更有效的转化活性，这也ALK阳性肿瘤对市场上唯一的ALK抑 制剂，克里唑蒂尼，产生先天性和获得性抗药性的原因。在神经母细胞瘤的临床前模型上， ALK抑制剂，包括克里唑蒂尼被证明是有效的。
[0009] 克里唑蒂尼（Xalkori，辉瑞公司）为间变性淋巴瘤激酶（ALK)和R0S1激酶的抑 制剂。在2011年，在美国和其他一些国家，它被批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌 (NSCLC)。现在，正在进行它在间变性大细胞淋巴瘤，神经母细胞瘤，以及其它晚期实体肿瘤 在成人和儿童中的安全性和有效性的临床试验评价。尽管克里唑蒂尼对ALK阳性的非小细 胞肺癌出色的疗效。它也有很多副作用，包括严重的头晕，昏厥，心跳快或冲击；视力问题， 如视力模糊，眼睛的光敏反应，或看到闪烁光或"飞蚊";胸痛，干咳，咳嗽或有粘液，喘鸣，呼 吸急促的感觉，容易挫伤，不寻常的出血（鼻，口腔，阴道或直肠），紫色或红色的精确点，发 烧，寒战，全身酸痛，感冒症状，口腔和喉咙溃疡，或恶心，上腹部疼痛，瘙痒，食欲不振，尿色 深，大便陶土色，黄疸（皮肤或眼睛发黄）等。比较轻的副作用还包括：轻度头晕，疲倦的感 觉，恶心，呕吐，胃痛，食欲不振，腹泻，便秘，轻度皮疹或瘙痒；感冒的症状，如鼻塞，打喷嚏， 咽喉痛，麻木，或手或脚肿胀等。
[0010] 在这些副作用中，克里唑蒂尼对眼睛及视觉的副作用尤其让人担忧，因为它在眼 睛中的高浓度及ALK激酶在神经系统中高表达。
[0011] 美国食品药物管理局的审查报告指出，"在克里唑蒂尼的临床试验中，159例患者 (62% )出现了视力障碍，包括视觉障碍，视力模糊，闪光幻觉，玻璃体漂浮物，畏光，复视"。 审查报告还指出，"在人类临床试验中，克里唑蒂尼在患者眼睛中的高浓度和长半衰期可能 是造成它对眼睛的毒性和视障的原因"。克里唑蒂尼在眼睛中的浓度是非常高的，估计消除 的半衰期（tl/2)为576小时，明显长于它在血液中的半衰期（42小时）。它的Cmax比例为 8. 9 : 1 (眼：血液）而AUC比例为278 : 1 (眼：血液）。所以，发明在眼睛中低浓度的新 型ALK化合物是非常可取的。
【专利附图】
【附图说明】：
[0012] 图1 :化合物18对肿瘤抑制作用：肿瘤体积及接瘤天数
[0013] 图2 :化合物18在4小时和8小时在肿瘤，血液，脑，及眼的分布，其中各对比栏中， 左侧为4小时，右侧为8小时
[0014] 发明的内容
[0015] 本发明涉及的治疗或抑制癌症的方法，包括，但并不限于非小细胞肺癌（NSCLC)， 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)，肝癌（HCC)和神经母细胞瘤，包括给所述患者施用有效剂量 由通式（I)或（II)表达的化合物，或它们的药学上可接受的盐。
【权利要求】
1.由通式⑴和（II)表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。
其中： Ar选自通式（III):
式中，Αρ A2, A3, A4和A5各自独立地是C或者N(无取代基连接）； Ml是一个饱和的或不饱和的C1-C8碳链，芳环或杂环。这些碳链，芳环和杂环的碳或氮 原子上的氢原子可任选被烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，氨基，CN，酰氨基或卤素所取代； 其中，Ml可以同Q或R6形成3-8元饱和的或不饱和的芳环或杂环； M2和M3为式（IV)或（V)表示的基团：
其中，Q是C0或S02 ; 其中，Rp R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1(l，Rn，R12, R13, R14 和 Y 可独立表示氢，氘，氨基， 卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，（C2-C6)烯基，（C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，（C1-C6) 烧基，（C1-C6)烧氧基，（C3-C10)环烧基，其中的烧基，烧氧基或环烧基上可进一步任选被： 氢，氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，（C1-C6)烷基，（C1-C6)烷氧基所取代； 其中上述烷基、环烷基、芳环或杂环上的取代基团可任选自：氢，氘，卤素，氨基，羟基， 羧基，硝基，氰基，（C2-C6)烯基，（C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，（C1-C6)烷基，（取 代的C1-C6)烧氧基，（C3C10)环烧基，其中的烧基，烧氧基或环烧基可进一步任选被氢!，氣， 卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，（C1-C6)烷基，（C1-C6)烷氧基所取代； 其中，R6还可以是芳环或杂环； 其中，R6还可以同Q或Ml形成3-8元饱和的或不饱和的芳环或杂环； 这些芳环或杂环的碳或氮原子上的氢原子可任选被烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基， 氨基，CN，酰氨基，卤素所取代； 式中，X2, X3, XjPX5各自独立地是C，N，0, S ;当为C或者N时，其上可被氢，氣，卤 素，氨基，羟基，硝基，氰基，（C1-C6)烷基，（C1-C6)烷氧基所取代。
2. 如权利要求1所述的化合物，其优选为通式（VI)和（VII)表示的化合物，它们的对 映体和非对映体或其可药用的盐。
式中，Ar，R6, R8, X2, X3, X4, X5和Y的定义如权利要求1所述。
3. 如权利要求1-2任一所述的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。 其中：Ar为取代的苯基或吡啶，优选为取代的苯基。
4. 如权利要求1-3任一所述的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。 其中：，
勺吡唑基，优选为
更优选为
〇
5. 如权利要求1-4任一所述的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐， 其中所述的化合物由下列结构式（VIII)或（IX)表示：
其中：Ar，R6, R8, Q，Ml和Y的定义如权利要求1所述；
6. 如权利要求5所述的化合物，其中Y优选为氨基，Ar优选为取代的苯基，其中苯基上 取代基各自独立地为氢，氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，（C2-C6)烯基，（C2-C6)炔 基，三氟甲基，三氟甲氧基，（C1-C6)烷基，（C1-C6)烷氧基或（C3-C10)环烷基，其中的烷基， 烷氧基或环烷基上的取代基团可进一步任选被下列基团所取代：氢，氘，卤素，氨基，羟基， 羧基，硝基，氰基，（C1-C6)烷基，（C1-C6)烷氧基。
7. 如权利要求1-6任一所述的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。 其中所述的化合物由下列结构式（X)或（XI)所表达：
其中：Ar，R6, R8和Y的定义如权利要求1所述； 其中：R6优选为甲胺基或^^^基； 其中：R8优选为甲基； 其中：Y优选为氨基； 其中：Ar优选为取代的苯基,其中苯基上取代基各自独立地为氢，氣，氨基，卤素，轻 基，羧基，硝基，氰基，（C2-C6)烯基，（C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，（C1-C6)烷基， (C1-C6)烧氧基，（C3-C10)环烧基，其中的烧基，烧氧基或坏烧基上的取代基团可任选被下 列基团所取代：氢，氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，（C1-C6)烷基，（C1-C6)烷氧基。
8.由下列结构式表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐
9. 一种药物组合物，它包括一种惰性载体和权利要求1-8中的化合物，优选权利要求8 的化合物。
10. -种用于治疗或抑制癌症或其他疾病的方法，所述方法包括给需要的患者有效剂 量的如权利要求1-8中的化合物或权利要求9的组合物，所述癌症或其他疾病包括，但不限 于，非小细胞UNG肺癌（NSCLC)，间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)，神经母细胞瘤，以及其他抑制 ALK激酶活性对病人有益处的疾病。
11. 如权利要求10所述的方法，其中所述癌症优选为肝癌。
12. 如权利要求11所述的方法，其中所述肝癌优选为亚洲患者的肝癌。
13. 如权利要求10所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌（NSCLC)。
14. 如权利要求10所述的方法，其中所述癌症为间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)。
15. 如权利要求10所述的方法，其中所述癌症为神经母细胞瘤。
16. -种抑制在患者体内ALK活性的方法。包括给予所述患者有效剂量的如权利要求 1-7中的化合物。
17. -种药物，它包括一种惰性载体和权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其可 药用的盐作为活性成分，优选权利要求8的化合物。
18. 权利要求1-8的化合物在制备治疗癌症或其他疾病的药物中的用途，其中所述癌 症或其他疾病包括，但不限于，非小细胞UNG肺癌（NSCLC)，间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)，神 经母细胞瘤，以及其他抑制ALK激酶活性对病人有益处的疾病。
19. 如权利要求18所述的用途，其中癌症为肝癌。
20. 如权利要求19所述的用途，其中所述肝癌优选为亚洲患者的肝癌。
21. 如权利要求18所述的用途，其中所述癌症为非小细胞肺癌（NSCLC)。
22. 如权利要求18所述的方法，其中所述癌症为间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)。
23. 如权利要求18所述的方法，其中所述癌症为神经母细胞瘤。
【文档编号】A61P35/00GK104059054SQ201310087381
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2013年3月19日 优先权日:2013年3月19日
【发明者】何伟 申请人:浙江导明医药科技有限公司