Pi-3激酶抑制剂的剂量方案的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用式(I)的磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的剂量方案。更具体地，本发明涉及一种用式(I)的磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶)抑制剂化合物或其药学上可接受的盐以治疗增殖性疾病(例如癌症)患者的剂量方案。
【专利说明】PI-3激酶抑制剂的剂量方案
【技术领域】
[0001] 本发明涉及式（I)的磷脂酰肌醇3-激酶（PI-3激酶）抑制剂化合物或其药学上可 接受的盐的剂量方案。更具体地，本发明涉及用式（I)的磷脂酰肌醇3-激酶（PI-3激酶） 抑制剂化合物或其药学上可接受的盐以治疗增殖性疾病（例如癌症）患者的剂量方案。
【背景技术】
[0002] 磷脂酰肌醇3-激酶（PI-3激酶或PI3K)包括脂质和丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它 催化磷酸转移到肌醇脂的D-3'位以生成磷脂酰肌醇-3-磷酸（PIP)、磷脂酰肌醇-3, 4-二 磷酸（PIP2)和磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸（PIP3)，它们接着作为第二信使在信号级联放 大中通过使含有普列克底物蛋白-同源性、FYVE、Phox和其他磷脂结合区域的蛋白质停靠 在通常位于质膜的多种信号传导复合物中而发挥作用（Vanhaesebroeck等人，Annu. Rev. Biochem 70:535(2001) ;Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001))。在两种 1 类PI3K中，IA类PI3K是由催化亚基pllO(a，￠, S亚型）与一种调节亚基组成的异二聚 体，后者可以是1)85〇、1)55〇、1)5〇〇、1)85 0或？55￥。18类亚类具有一个家族成员，即由催 化亚基pi 10 Y与两个调节亚基pl〇l或p84其中之一组成的异二聚体。（Fruman等人，Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998) ;Suire 等人，Curr. Biol. 15:566 (2005))。p85/55/50 亚基的模 块结构域包括Src同源（SH2)结构域，它们可使特定序列背景中的磷酸酪氨酸残基结合在 激活的受体和胞质酪氨酸激酶上，引起IA类PI3K的激活和定位。IB类PI3K直接被结合各 种肽和非肽类配体的G蛋白偶联受体所激活（Stephens等人，Cell 89:105(1997)) ;Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001))。因此，I 类 PI3K 产生的磷脂产物使 上游受体与下游的细胞活动联系起来，这些细胞活动包括增殖、存活、趋化性、细胞运输、运 动性、代谢、炎症和过敏反应、转录和翻译（Cantley等人，Cell 64:281(1991) ;Escobedo和 Williams，Nature 335:85(1988) ;Fantl 等人，Cell 69:413(1992))。
[0003] PI-3激酶抑制剂是治疗多种人类病症的有用的治疗化合物。PI3K的异常调节（通 常通过Akt的激活而增加存活）是在人类癌症中最普遍的事件之一，已经在多种水平上显 示其存在。肿瘤抑制基因PTEN在肌醇环的3'位上将磷酸肌醇脱磷酸化，从而拮抗PI3K活 性，而在多种肿瘤中该基因PTEN在功能上缺失。在其它肿瘤中，pllOa亚型的PIK3CA以 及Akt的基因被扩增，并且其基因产物的蛋白表达增加，这已经在一些人类癌症中得到证 实。而且，用于向上调节p85-pl 10复合物的p85a的突变和易位也已经在人类癌症中有描 述。最后，激活下游信号传导途径的PIK3CA中的体细胞错义突变已经在各种人类癌症中 非常频繁地被描述过（Kang 等人，Proc. Natl. Acad. ki. USA 102:802(2005) ;Samuels 等人， Science 304:554(2004) ;Samuels 等人，Cancer Cell7:561-573(2005))。这些观察显示 磷脂酰肌醇3-激酶和此信号通路上游及下游组分的失调是与人类癌症和增殖性疾病相关 的最常见失调之一（Parsons 等人，Nature 436:792 (2005) ;Hennessey 等人，Nature Rev- Drug Dis. 4:988-1004(2005))。
[0004] PI-3激酶抑制剂化合物5- (2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-批 啶-2-基胺（也称为BKM120)对治疗实体瘤的功效已在人体中得到证明。Bendell等人， J. Clin. Oncology(2012 年 1 月 20 日），30 (3):282-90.
[0005] 治疗剂量的PI-3激酶抑制剂可能产生负面作用，包括但不限于情绪变化、高血糖 症、皮疹、腹泻、厌食、恶心、疲劳、瘙痒和粘膜炎。如Bendell等人，J. Clin. Oncology (2012 年1月20日），30(3):282-90所述，将IOOmg BKM120每日向需要的人类患者施用，可引发 这些负面作用。
[0006] 对于作为PI3K抑制剂的药物（通常和其他药物一起），需要向患者施用最低有效 量的药物，以将药物的任何已知副作用和未知副作用减至最低。
【发明内容】
[0007] 本发明涉及一种在需要治疗的人类患者中治疗增殖性疾病的方法，其包括在任意 7天的阶段中连续5天向该患者每日施用约60-约120mg治疗有效量的式（I)的化合物或 其药学上可接受的盐。
[0008] 在另一实施方式中，本发明涉及一种治疗增殖性疾病的方法，其包括首先向所需 人类患者每日施用约60-约120mg治疗有效量的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐； 第二，在向该人类患者每日施用约60-约120mg式（I)的化合物或其药学上可接受盐的后， 确定该患者具有选自下组的状况：嗜中性白血球减少症、血小板减少、血清肌酸、胆红素升 高、无症状淀粉酶和/或脂肪酶升高、情绪变化、神经毒性、高血糖症、皮疹、腹泻、厌食、恶 心、疲劳、肺炎、瘙痒和粘膜炎；第三，将式（I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量降到 在任意7天的阶段中连续5天每日约60mg-约120mg。
[0009] 式（I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的 应用，该药物在任意7天的阶段中连续5天向所需人类患者施用约60-约120mg式（I)的 化合物。
[0010] 式（I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗增殖性疾病中的应用，其包括在任 意7天的阶段中连续5天向所需的人类患者施用约60-约120mg式（I)的化合物。
[0011] 一种治疗方案，其包括在任意7天的阶段中连续5天施用约60-约120mg治疗有 效量的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式（I)的化合物或其药学上可接受的 盐与至少一种额外治疗剂联合施用。
[0012] 一个用于在所需人类患者中治疗增殖性疾病的药物组合物，其包括约60-约 120mg治疗有效量的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受 的赋形剂，而此组合物在任意7天的阶段中连续5天施用。
[0013] 一个包含药物组合物和说明书的组合包装，其中药物组合物包括式（I)的化合物 或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂，且说明书用以指示任意7天 的阶段中连续5天施用约60-约120mg量的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0014] 发明详述
[0015] 本发明涉及一种在需要治疗的人类患者中治疗增殖性疾病的方法，其包括在任意 7天的阶段中连续5天向该患者每日施用约60-约120mg治疗有效量的式（I)的化合物或 其药学上可接受的盐。
[0016] 本文所用的一般术语具有下列含义，除非另有明确说明：
[0017] 术语"包含"和"包括"在本文中以其开放和非限制性含义使用，除非另有说明。
[0018] 在描述本发明的语境中（特别是下列权利要求项的语境中），术语"一个"、"一种" 和"该"及类似提及被解释为包含单数形式和复数形式，除非本文另有说明或与语境明显矛 盾。复数形式用于化合物、盐等时，也用于指单个化合物、盐等。
[0019] 术语"磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂"或"PI3K抑制剂"在本文中定义为靶向、减少或 抑制PI 3-激酶的化合物。已证明PI 3-激酶活性会因一些激素和生长因子刺激而增加并 涉及与细胞生长和转化相关的过程，其中生长因子包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛 素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子。
[0020] "烷基"指不含杂原子的烷基。因此，该术语包括直链烷基如甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该术语还包括直链烷基 的支链异构体，包括但不限于以下所举例：-CH(CH3)2, -CH(CH3) (CH2CH3), -CH(CH2CH3)2，- C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3) (CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -C H2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)-CH(CH3) (CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3) (CH2CH3), -CH2C H2CH (CH2CH3) 2，-CH2CH2C (CH3) 3，-CH2CH2C (CH2CH3) 3，-CH (CH3) CH2-CH (CH3) 2，-CH (CH3) CH (CH3) CH(CH3)2，-CH(CH2CH3)CH(CH 3)CH(CH3) (CH2CH3)等。因此，术语"烷基"包括伯烷基、仲烷基和 叔烷基。优选的烷基包括有1-12个碳原子或1-6个碳原子的直链和支链烷基。
[0021] "亚烷基"指与上述"烷基"相同但有2个连接点的残基。典型的亚烷基包 括乙稀（-CH2CH2-)、丙稀（-CH2CH 2CH2-)、二甲基丙稀（-CH2C (CH3) 2CH2-)和环己基丙稀 (-CH2CH2CH(C6H13)-)。
[0022] "烯基"指有2-约20个碳原子的直链、支链或环基，除了有一或多个碳碳双 键，与上述关于烷基的定义相同。例如包括但不限于乙烯基、-CH = C(H) (CH3)、-CH = C(CH3)2、-C(CH3) =C〇l)2、-C(CH3) =C〇l)(CH3)、-C(CH2CH3) =CH2、环己烯基、环戊烯基、环 己二烯基、丁间二烯基、戊二烯基和己二烯基等。优选的烯基包括有2-12个碳原子或2-6 个碳原子的直链和支链烯基及环烯基。
[0023] "炔基"指有2-约20个碳原子的直链、支链或环基，除了有一或多个碳碳三键，与 上述关于烷基的定义相同。例如包括但不限于-C = C (H)、-C = C (CH3)、-C = C (CH2CH3)、-C ( H2)C E C〇l)、-COD2C E C(CH3)和-COD2C E C(CH2CH3)等。优选的炔基包括有 2-12 个碳 原子或2-6个碳原子的直链和支链炔基。
[0024] 烷基、烯基和炔基可被取代。"取代烷基"指如上所定义的烷基，其中一或多个连 接碳或氢的键被连接非氢和非碳原子的键取代，其中非氢和非碳原子例如但不限于卤原 子如F、Cl、Br和I ;轻基、烧氧基、芳氧基和醋基中的氧原子；硫醇基、烧基和芳基硫酿、讽 基、磺酰基和亚砜基中的硫原子；胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基 胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺中的氮原子；三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二 芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；和其它不同基团中的其它杂原子。取代烷基 还包括其中一或多个连接碳或氢原子的键被连接杂原子的更高价键（如双键或三键）取 代的基团，其中杂原子可以是氧基、羰基、羧基和酯基中的氧；亚胺、肟、腙和腈基团中的氮 原子。取代烷基还包括其中一或多个连接碳或氢原子的键被连接芳基、杂芳基、杂环基或 环烷基的键取代的烷基。优选的取代烷基包括其中一或多个连接碳或氢原子的键被一个 或多个连接氟、氯或溴的键取代的烷基。另一优选的取代烷基是三氟甲基和含三氟甲基的 其它烷基。其它优选的取代烷基包括其中一或多个连接碳或氢原子的键被连接氧原子的 键取代，从而含有羟基、烷氧基或芳氧基的烷基。其它优选的取代烷基包括具有以下基团 的烷基：胺、或取代或未取代的烷基胺、二烷基胺、芳基胺、（烷基）（芳基）胺、二芳基胺、 杂环基胺、二杂环基胺、（烷基）（杂环基）胺或（芳基）（杂环基）胺。其它优选的取代 烷基包括其中一或多个连接碳或氢原子的键被连接芳基、杂芳基、杂环基或环烷基的键取 代的烷基。取代烷基的示例有：-(CH2)3NH2, - (CH2)3NH(CH3), -(CH2)3NH(CH3)2, -CH2C (= CH2)CH2NH2，-CH2C( = 0)CH2NH2, CH2S( = 0)2CH3, -CH2OCH2NH2, -CO2H。取代烷基的取代 基的示例有：_ CH3, - C2H5，-CH2OH, - 0H，- OCH3, - OC2H5，-OCF3, -OC ( = 0)CH3，- OC (= 0)NH2, - 0C( = 0)N(CH3)2, -CN, -NO2, - C( = 0)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -nh2,- N(CH3)2, - NHSO2CH3, -NHCOCH3, - NHC ( = 0) OCH3, -NHS〇-2CH3, - SO2CH3, - SO2NH2,卤
[0025] "取代稀基"关于稀基的意义与取代烧基中关于未取代烧基的意义相同。取代稀基 包括其中非碳或非氢原子与和另一碳双键连接的碳成键的烯基以及其中非碳或非氢原子 与和不涉及另一碳双键的碳成键的烯基。
[0026] "取代块基"关于块基的意义与取代烧基中关于未取代烧基的意义相同。取代块基 包括其中非碳或非氢原子与和另一碳三键连接的碳成键的炔基以及其中非碳或非氢原子 与和不涉及另一碳三键的碳成键的炔基。
[0027] "烷氧基"指R0-，其中R是烷基。烷氧基的代表性示例包括甲氧基、乙氧基、叔丁 氧基、三氟甲氧基等。
[0028] "齒素"或"齒代"指氯、溴、氟和碘基。术语"齒代烷基"指用一或多个齒原子取代 的烷基。术语"卤代烷氧基"指用一或多个卤原子取代的烷氧基。
[0029] "氨基"在本文中指基团_ NH2。术语"烷基氨基"在本文中指基团-NRR'，其中R 是烷基且R'是氢或烷基。术语"芳基氨基"在本文中指基团-NRR'，其中R是芳基且R'是 氢、烷基或芳基。术语"芳烷基氨基"在本文中指基团-NRR'，其中R是芳烷基且R'是氢、 烷基、芳基或芳烷基。
[0030] "烧氧基烧基"指基团-alkfO-alk^，其中alki是烧基或稀基，alk 2是烧基或稀 基。术语"芳氧基烷基"指基团-烷基0-芳基。术语"芳烷氧基烷基（aralkoxyalkyl)"指 基团-亚烷基-〇-芳烷基。
[0031] "烷氧基氨基"在本文中指基团_ NR-(烷氧基烷基），其中R通常是氢、芳烷基或 烧基。
[0032] "氨基羰基"在本文中指基团-C(O)-NH2。"取代氨基羰基"在本文中指基 团-C(0)-NRR'，其中R是烷基且R'是氢或烷基。术语"芳基氨基羰基"在本文中指基 团-C(O)-NRR'，其中R是烷基且R'是氢、烷基或芳基。术语"芳烷基氨基羰基"在本文中指 基团-C (0) -NRR'，其中R是烷基且R'是氢、烷基、芳基或芳烷基。
[0033] "氨基磺酰基"在本文中指基团-S(O)2-NH2。"取代氨基磺酰基"在本文中指基 团-S(O)2-NRR'，其中R是烷基且R'是氢或烷基。术语"芳烷基氨基磺酰基芳基"在本文 中指基团-芳基-S (O)2 - NH-芳烷基。
[0034] "羰基"指二价基团-C(O) _。
[0035] "羰氧基"一般指基团-C(0)-0。这类基团包括酯-C(O)-O-R,其中R是烷基、环 烷基、芳基或芳烷基。术语"羰氧基环烷基"在本文中一般指"羰氧基碳环烷基"和"羰氧 基杂环烷基"，即其中R分别是碳环烷基或杂环烷基。术语"芳基羰氧基"在本文中指基 团-C(O)-O-芳基，其中芳基是单环或多环、碳环芳基或杂环芳基。术语"芳烷基羰氧基"在 本文中指基团-C(O)-O-芳烷基。
[0036] "磺酰基"在本文中指基团_ S02_。"烷基磺酰基"指结构为-SO2R-的取代磺酰 基，其中R是烷基。本发明化合物中的烷基磺酰基通常是其骨架结构中有1-6个碳原子的烷 基磺酰基。因此，用于本发明化合物的典型烷基磺酰基包括例如甲磺酰基（即其中R是甲 基）、乙磺酰基（即其中R是乙基）、丙磺酰基（即其中R是丙基）等。术语"芳基磺酰基" 在本文中指基团-SO2-芳基。术语"芳烷基磺酰基"在本文中指基团-SO2-芳烷基。术语 "磺酰氨基"在本文中指-so2nh2。
[0037] "羰基氨基"指二价基团-NH-C(O)-，其中羰基氨基中酰胺氮的氢原子可被烷基、芳 基或芳烷基取代。这类基团包括例如氨基甲酸酯（-NH-C(O)-O-R)和酰胺-NH-C (O)-R等 部分，其中R是直链或支链烷基、环烷基、或者芳基或芳烷基。术语"烷基羰基氨基"指烷 基羰基氨基，其中R是骨架结构中有1-约6个碳原子的烷基。术语"芳基羰基氨基"指基 团-NH-C(0)-R，其中R是芳基。类似地，术语"芳烷基羰基氨基"指羰基氨基，其中R是芳 烧基。
[0038] "环烷基"指单环或多环、杂环或碳环的烷基取代基。代表性环烷基包括环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，以及上述用直链和支链烷基取代的这类环。环烷 基取代基通常有3-8个骨架（即环）原子，其中各骨架原子是碳或杂原子。术语"杂环烷 基"在本文中指环结构中有1-5个且更通常是1-4个杂原子的环烷基取代基。用于本发明 化合物的合适的杂原子是氮、氧和硫。例如，代表性杂环烷基部分包括吗啉代、哌嗪基、哌啶 基等。碳环烷基是所有环原子为碳的环烷基。与环烷基取代基联用时，术语"多环"在本文 中指稠合和非稠合烷基环结构。
[0039] 本文所用的"取代杂环基"、"杂环基团"、"杂环"或"杂环基"指含选自氮、氧和硫 的杂原子的3元或4元环或者含1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元环；其中5元 环有0-2个双键且6元环有0-3个双键；其中氮和硫原子可任意氧化；其中氮和硫杂原子 可任意季化；并包括其中任何上述杂环被稠合到苯环或以上分别定义的另一 5或6元杂环 的任何双环。杂环基的示例包括但不限于：含1-4个氮原子的不饱和3-8元环，例如但不限 于吡咯基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基（如IH-四唑基、2H-四唑基）；含1-4个氮 原子的稠合不饱和杂环，例如但不限于异吲哚基、喷哚啉基、D引哚嗪基、喹啉基、喷唑基；含 1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元环，例如但不限于Fl恶二唑基（如1，2, 4- Fl恶二 唑基、1，3, 4-n恶二唑基、1，2, 5-B恶二唑基）；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8元 环，例如但不限于吗啉基；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环，例如苯并嗯 二唑基、苯并噁嗪基（如2H-1，4-苯并嗯嗪基）；含1-3个硫原子和1-3个氮原子的不饱和 3-8元环，例如但不限于噻二唑基（如1，2, 3-噻二唑基、1，2, 4-噻二唑基、1，3, 4-噻二唑 基、1，2,-噻二唑基）；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8元环，例如但不限于噻唑 烷基；含1-2个硫原子的饱和及不饱和3-8元环，例如但不限于二氢二噻吩基、二氢二亚硫 酰基、四氢噻吩、四氢噻喃；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环，例如但不限 于苯并噻二唑基、苯并噻嗪基（如2H-1，4-苯并噻嗪基）、二氢苯并噻嗪基（如2H-3, 4-二 氢苯并噻嗪基）；含氧原子的不饱和3-8元环，例如但不限于呋喃基；含1-2个氧原子的不 饱和稠合杂环，例如苯并二氧杂环戊烯基（如1，3-苯并二氧杂环戊烯基）；含1个氧原子 和1-2个硫原子的不饱和3-8元环，例如但不限于二氢氧杂噻吩基；含1-2个氧原子和1-2 个硫原子的饱和3-8元环，例如1,4-氧硫杂环己烧；含1-2个硫原子的不饱和稠环，例如苯 并二噻吩基；和含1个氧原子和1-2个氧原子的不饱和稠合杂环，例如苯并氧杂噻吩基。例 如，优选的杂环包括：二氮杂革基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷 基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、氮杂环丁 烷基、N-甲基氮杂环丁垸基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗 啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯 并噻唑基、苯并_唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和苯并噻吩基。杂环基还包括上述那些环内 一个或多个S原子与1或2个氧原子（亚砜和砜）双键结合的基团。例如，杂环基包括四氢 噻吩、四氢噻吩氧化物和四氢噻吩1，1_二氧化物。优选的杂环基包含5或6个环成员。更 优选的杂环基包括哌嗪、1，2, 3-三唑、1，2, 4-三唑、四唑、硫代吗啉、高哌嗪、B恶唑烷-2-酮、 吡咯烷-2-酮、奎宁环和四氢呋喃。
[0040] 杂环部分可以是未取代的，或分别被以下的各种取代基单取代或双取代：羟基、卤 代、氧代（C = 0)、烷基亚氨基（RN =，其中R是烷基或烷氧基）、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、醜基氣基烧基、烧氧基、硫代烧氧基、聚烧氧基、烧基、环烧基或齒代烧基。"未取代杂环 基"包括稠合杂环如苯并咪唑基，它不包括所含其它基团如烷基或卤代基团与环成员之一 成键的杂环基，因为化合物如2-甲基苯并咪唑基是取代的杂环基。
[0041] 结合本文公开内容，有机化学和药物化学领域的技术人员可清楚了解到杂环基团 能在多个位置被连接。
【权利要求】
1. 一种在需要该治疗的人类患者中治疗增殖性疾病的方法，其包括在任意7天的阶段 中连续5天向该患者每日施用约60-约120mg的治疗有效量的式（I)化合物 其中W是CRW*N，其中
Rw选自以下基团： Q)氢， (2) 氰基， (3) 卤素， (4) 甲基， (5) 三氟甲基， (6) 磺酰胺； R:选自以下基团： Q)氢， (2) 氰基， (3) 硝基， (4) 卤素， (5) 取代和未取代的烷基， (6) 取代和未取代的烯基， (7) 取代和未取代的炔基， (8) 取代和未取代的芳基， (9) 取代和未取代的杂芳基， (10) 取代和未取代的杂环基， (11) 取代和未取代的环烷基， (12) -CORla， (13) -C02Rla, (14) -C0NRlaRlb， (15) -NRlaRlb, (16) -NRlaCORlb， (17) -NRlaS02Rlb， (18) -0C0Rla, (19) -0Rla, (20) -SRla， (21) -SORla (23)-S02NRlaRlb，其中 Rla和Rlb分别选自以下基团： (a) 氢， (b) 取代或未取代的烷基， (c) 取代和未取代的芳基， (d) 取代和未取代的杂芳基， (e) 取代和未取代的杂环基，和 (f) 取代和未取代的环烷基； R2选自以下基团： Q)氢， (2) 氰基， (3) 硝基， (4) 卤素， (5) 羟基， (6) 氨基， (7) 取代和未取代的烷基， ⑶-COR2a，和 (9)-NR2aC0Ra，其中 R2a和R2b分别选自以下基团： (a) 氢和 (b) 取代或未取代的烷基； R3选自以下基团： Q)氢， (2) 氰基， (3) 硝基， (4) 卤素， (5) 取代和未取代的烷基， (6) 取代和未取代的烯基， (7) 取代和未取代的炔基， (8) 取代和未取代的芳基， (9) 取代和未取代的杂芳基， (10) 取代和未取代的杂环基， (11) 取代和未取代的环烷基， (12) -COR3a， (14) -NR3aR3b, (13) -NR3aCOR3b， (15) -NR3aS02R3b， (16) -0R3a， (17) -SR3a， (18) -S0R3a， (19) -S02R3a，其中 R3a和R3b分别选自以下基团： (a) 氢， (b) 取代或未取代的烷基， (c) 取代和未取代的芳基， (d) 取代和未取代的杂芳基， (e) 取代和未取代的杂环基，和 (f) 取代和未取代的环烷基；并且 &选自以下基团： ⑴氢，和 (2)卤素， 或其药学上可接受的盐。
2. -种治疗增殖性疾病的方法，其包括首先向所需患者每日施用约60-约120mg量的 如权利要求1所述的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐；第二，在向该患者每日施用约 60mg-约120mg所述式（I)的化合物或其药学上可接受的盐后，确定该患者具有选自下组的 状况：嗜中性白血球减少症、血小板减少、血清肌酸、胆红素升高、无症状的淀粉酶和/或脂 肪酶升高、情绪变化、神经毒性、高血糖症、皮疹、腹泻、厌食、恶心、疲劳、肺炎、瘙痒和粘膜 炎；以及第三，将该式（I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量降到在任意7天的阶段中 连续5天每日约60mg-约120mg。
3. -种如权利要求1或2所述的方法，其中式⑴的化合物是5-(2,6-二-吗 啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺。
4. 一种如权利要求1或2所述的方法，其在任意7天的阶段中连续5天以约100mg的 治疗有效量每日施用式（I)的化合物或其药学上可接受的盐。
5. -种如权利要求1或2所述的方法，其中的增殖性疾病是癌症。
6. -种如权利要求9所述的方法，其中增殖性疾病是选自以下的人类癌症：肺和支气 管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结直肠癌；甲状腺癌；肝和肝内胆管癌；肝细胞癌；胃癌； 胶质瘤/成胶质细胞瘤；子宫内膜癌；黑素瘤；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌； 卵巢癌；头颈癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞性 白血病；髓细胞性白血病；脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤和 绒毛状结肠腺瘤。
7. -种如权利要求1或2所述的方法，其中式（I)的化合物或其药学上可接受的盐与 至少一种额外治疗剂联合施用。
8. 如权利要求1或2所述的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增 殖性疾病的药物中的应用，其在任意7天的阶段中连续5天将含约60-约120mg式（I)化 合物的药物向所需患者施用。
9. 如权利要求8所述的应用，其中式（I)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg 的治疗有效量在任意7天的阶段中连续5天每日施用。
10. 如权利要求8所述的应用，其中增殖性疾病是癌症。
11. 如权利要求8所述的应用，其中增殖性疾病是选自以下的人类癌症：肺和支气管 癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结直肠癌；甲状腺癌；肝和肝内胆管癌；肝细胞癌；胃癌；胶 质瘤/成胶质细胞瘤；子宫内膜癌；黑素瘤；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；卵 巢癌；头颈癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞性白 血病；髓细胞性白血病；脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤和绒 毛状结肠腺瘤。
12. 如权利要求8所述的应用，其中式（I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种 额外治疗剂联合施用。
13. -种治疗方案，其包括在任意7天的阶段中连续5天施用约60-约120mg量的如权 利要求1或2所述的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，且式（I)的化合物或其药学 上可接受的盐与至少一种额外治疗剂联合施用。
14. 一种用于人类患者所需的治疗增殖性疾病的药物组合物，其在任意7天的阶段中 连续5天施用，且包括约60-约120mg量的如权利要求1或2所述的式（I)的化合物或其 药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受的赋形剂。
15. -种包含药物组合物和说明书的组合包装，其中组合物包括如权利要求1或2所述 的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂，而说明书 用以指示在任意7天的阶段中连续5天施用约60-约120mg量的该组合物。
【文档编号】A61K31/5377GK104349779SQ201380025377
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年5月14日 优先权日:2012年5月16日
【发明者】S·希拉瓦特, C·马萨克斯 申请人:诺华股份有限公司