吡咯并三嗪激酶抑制剂的制作方法

相关申请的交叉引用本申请要求2013年10月11日提交的美国临时专利申请USSN61/890,026的权益，将其内容通过引用的方式并入本申请。技术领域本发明大体涉及可抑制连接蛋白相关激酶1(adaptorassociatedkinase1,AAK1)的化合物、包含所述化合物的组合物和抑制AAK1的方法。

背景技术：
连接蛋白相关激酶1(AAK1)为丝氨酸/苏氨酸激酶的Ark1/Prk1家族的成员。AAK1mRNA以被称为短形式和长形式的两种剪切形式存在。长形式占主导且在脑和心脏中高度表达(Henderson和Conner,Mol.Biol.Cell.2007,18,2698-2706)。AAK1富集在突触体制备物(synaptosomalpreparation)中且在培养的细胞中与细胞内吞结构共定位。AAK1调节网格蛋白(clatherin)包覆的细胞内吞作用，其为突触小泡循环利用和受体介导的细胞内吞中重要的过程。AAK1与AP2复合物结合，该复合物为使受体运载物(cargo)与网格蛋白包覆物连接的异源四聚体。网格蛋白与AAK1的结合刺激AAK1激酶活性(Conner等人,Traffic2003,4,885-890；Jackson等人,J.Cell.Biol.2003,163,231-236)。AAK1磷酸化AP-2的mu-2亚基，其促进mu-2与运载物受体上含酪氨酸的分选模序(sortingmotif)结合(Ricotta等人,J.CellBio.2002,156,791-795；Conner和Schmid,J.CellBio.2002,156,921-929)。Mu2磷酸化对于受体摄入不是必需的，但磷酸化提高了内化的效率(Motely等人,Mol.Biol.Cell.2006,17,5298-5308)。AAK1已被鉴定为PC12细胞中神经调节蛋白-1/ErbB4信号传导的抑制剂。经由RNA干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂K252a(其抑制AAK1激酶活性)处理使AAK1表达丧失导致神经调节蛋白-1诱导的神经突过度增生(outgrowth)的增强。这些处理导致ErbB4表达增加和ErbB4在质膜中或在质膜附近积累增加(Kuai等人,ChemistryandBiology2011,18,891-906)。NRG1和ErbB4为推定的(putative)精神分裂症敏感基因(susceptibilitygene)(Buonanno,BrainRes.Bull.2010,83,122-131)。两种基因中的SNP与多种精神分裂症内表型有关(Greenwood等人,Am.J.Psychiatry2011,168,930-946)。神经调节蛋白1和ErbB4KO小鼠模型已显示精神分裂症相关的形态变化和行为表型(Jaaro-Peled等人,SchizophreniaBulletin2010,36,301-313；Wen等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010,107,1211-1216)。此外，AAK1基因的内含子中单核苷酸多态性(polymorphism)与帕金森病的发作年龄有关(Latourelle等人,BMCMed.Genet.2009,10,98)。这些结构表明抑制AAK1活性在治疗精神分裂症(schizophrenia)、精神分裂症中的认知缺陷(cognitivedeficit)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、神经病理性疼痛(neuropathicpain)、双相型精神障碍(bipolardisorder)和阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)。

技术实现要素：
在第一个方面，本发明提供了治疗或处置由AAK1活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括对有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐：其中：n为0、1或2；R1选自氢、C1-C3烷基、-CH2NRaRb、-C(O)NRaRb、-CH2OR6和-CO2R6；R2选自氢和-CO2R6；R3选自氢和Br；当n为1时，R4选自卤素、卤代烷基、羟基C1-C3烷基、-OR6；或当n为2时，两个R4基团位于相邻的碳原子上，且与它们所连接的原子一起形成选自以下的五元环：其中表示与六元芳族环的连接点；R5选自C2烯基、-NHC(O)R7、-C(O)NHR7、每个R6独立为氢或C1-C6烷基；R7选自C1-C6烷基和氨基C1-C6烷基；R8选自氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基和苯基；且Ra和Rb独立选自氢、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷基、氨基C2-C6烷基、氰基C1-C3烷基、C3-C6环烷基C1-C3烷基、或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的环：氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、其中该环任选取代有独立选自以下的一个或两个取代基：C1-C3酰基氨基、C1-C3烷基、氨基、氨基C1-C3烷基、羟基和甲基氨基。在第一方面的第一个实施方案中，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基环，它们任选取代有独立选自以下的一个或两个取代基：C1-C3酰基氨基、C1-C3烷基、氨基、氨基C1-C3烷基、羟基和甲基氨基。在第一方面的第二个实施方案中，本发明提供了治疗或处置由AAK1活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括对有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物，其中所述疾病或病症选自阿尔茨海默病、双相型精神障碍、疼痛、帕金森病和精神分裂症。在第一方面的第三个实施方案中，所述疼痛为神经病理性疼痛。在第一方面的第四个实施方案中，所述神经病理性疼痛为纤维肌痛或外周神经病变。在第二个方面，本发明提供了抑制连接蛋白相关激酶1(AAK1)活性的方法，其包括使AAK1与式(I)化合物或其药用盐接触，所述式(I)化合物为：其中：n为0、1或2；R1选自氢、C1-C3烷基、-CH2NRaRb、-C(O)NRaRb、-CH2OR6和-CO2R6；R2选自氢和-CO2R6；R3选自氢和Br；当n为1时，R4选自卤素、卤代烷基、羟基C1-C3烷基、-OR6；或当n为2时，两个R4基团位于相邻的碳原子上，且与它们所连接的原子一起形成选自以下的五元环：其中表示与六元芳族环的连接点；R5选自C2烯基、-NHC(O)R7、-C(O)NHR7、每个R6独立为氢或C1-C6烷基；R7选自C1-C6烷基和氨基C1-C6烷基；R8选自氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基和苯基；且Ra和Rb独立选自氢、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷基、氨基C2-C6烷基、氰基C1-C3烷基、C3-C6环烷基C1-C3烷基、或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的环：氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、其中该环任选取代有独立选自以下的一个或两个取代基：C1-C3酰基氨基、C1-C3烷基、氨基、氨基C1-C3烷基、羟基和甲基氨基。在第二方面的第一个实施方案中，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基环，它们任选取代有独立选自以下的一个或两个取代基：C1-C3酰基氨基、C1-C3烷基、氨基、氨基C1-C3烷基、羟基和甲基氨基。本发明的其它方面可包括本申请中所披露的实施方案的合适组合。其它方面和实施方案可见于本申请所提供的描述中。附图说明图1说明了本发明的多个方面，其显示了由使用AAK1纯合子(-/-)基因敲除小鼠及其野生型(+/+)同窝出生者的福尔马林疼痛模型获得的结果。与其野生型(+/+)同窝出生者相比，AAK1纯合子(-/-)基因敲除小鼠显示出急性疼痛和强直性疼痛应答的明显减少。具体实施方式本发明部分基于AAK1基因敲除小鼠对疼痛展现出高抗性的发现。该发现促成最终发现AAK1抑制剂、包含它们的组合物及其使用方法的研究。在本申请中，本发明的描述应当理解为符合化学成键的规则和原理。在一些情况下，可能需要移除氢原子以在任何给定位置上容纳取代基。应当理解的是，本发明所涵盖的化合物为适当地稳定而用作药物的化合物。本说明书中所用的下列术语具有所表明的含义：将本说明书中所引用的所有专利、专利申请和参考文献均全部引入本申请作为参考。在不一致的情况下，以本发明(包括定义)为准。除非上下文另有明确规定，本申请所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。在一些情况下，在叙述基团之前示出任何特定基团中的碳原子数。例如，术语“C1-6烷基”表示含一个至六个碳原子的烷基。若存在这些指定，则其代替本申请中所含所有其它定义。本申请所用的术语“酰基”是指-C(O)R，其中R为烷基。本申请所用的术语“酰基氨基”是指-NHR，其中R为酰基。本申请所用的术语“烯基”是指含至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。本申请所用的术语“烷氧基”是指经由氧原子与母体分子部分连接的烷基。本申请所用的术语“烷氧基烷基”是指取代有一个、两个或三个烷氧基的烷基。本申请所用的术语“烷基”是指衍生自直链或支链饱和烃的基团。本申请所用的术语“氨基”是指-NH2。本申请所用的术语“氨基烷基”是指被一个、两个或三个氨基取代的烷基。本申请所用的术语“氰基”是指-CN。本申请所用的术语“氰基烷基”是指被一个、两个或三个氰基取代的烷基。本申请所用的术语“环烷基”是指具有0个杂原子的饱和单环烃环系统。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。本申请所用的术语“环烷基烷基”是指取代有一个、两个或三个环烷基的烷基。本申请所用的术语“卤素”是指Br、Cl、F和/或I。本申请所用的术语“卤代烷基”是指被一个、两个、三个或四个卤素原子所取代的烷基。本申请所用的术语“羟基”是指-OH。本申请所用的术语“羟基烷基”是指经烷基与母体分子部分连接的羟基。本申请所用的术语“甲基氨基”是指-NHCH3。本发明化合物中可存在不对称中心。应当理解的是，本发明涵盖所有立体化学异构形式或它们的混合物，其具有抑制AAK1的能力。化合物的个别立体异构体可由含手性中心的市售原料以合成方式制备，或通过制备对映异构产物的混合物然后分离(诸如转化为非对映异构体的混合物然后分离或重结晶、使用色谱技术或在手性色谱柱上直接分离对映异构体)来制备。特定立体化学的起始化合物为市售的或可通过本领域已知的的技术来制备并拆分。本发明的某些化合物还可以可分离的不同稳定构型形式存在。归因于不对称单键的限制性旋转的扭转不对称性(例如由于位阻或环张力)可允许分离不同构象异构体。本发明包括这些化合物的每种构象异构体或它们的混合物。术语“本发明化合物”和等效表述意欲涵盖式(I)化合物及其药用对映异构体、非对映异构体和盐。类似地，若上下文允许，则提及中间体意欲涵盖它们的盐。本发明意欲包括本发明化合物中存在的原子的所用同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。通过一般举例的方式且不加以限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述类似的方法，使用适合的同位素标记的试剂替代另外使用的未标记的试剂来制备。所述化合物可具有多种潜在的用途，例如在测定生物学活性中作为标准物和试剂。在稳定同位素的情况下，所述化合物可具有有利地修改生物学、药理学或药物动力学性质的潜能。本发明化合物可以药用盐形式存在。本申请所用的术语“药用盐”表示可溶解或分散于水或油中的本发明化合物的盐或两性离子形式，其在合理的医学判断范围内适于与患者的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相符且对于其所期望的用途是有效的。所述盐可在最终分离和纯化化合物期间或分别通过使合适的氮原子与合适的酸反应来制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐；二葡糖酸盐、二氢溴酸盐、二盐酸盐、二氢碘酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成药用加成盐的酸的实例包括无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸及有机酸诸如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸。碱加成盐可在最终分离和纯化化合物期间通过使羧基与合适的碱或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备，所述碱为诸如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。药用盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝阳离子及无毒的季铵阳离子诸如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺和N,N’-二苄基乙二胺。适用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。本发明的一个实施方案涵盖体外和体内抑制连接蛋白相关激酶1(AAK1)的方法，其包括使AAK1与式I化合物或其药用盐接触。当治疗有效量的式(I)化合物及它们的药用盐可以化学原料形式给药用于治疗时，可以药物组合物形式提供活性成分。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐和一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。除非另有说明，否则化合物的“治疗有效量”为在治疗或处置疾病或病症中足以提供治疗益处或延缓或最小化一种或多种与所述疾病或病症有关的症状的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或原因或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。本申请所用的术语“治疗有效量”是指在治疗或处置疾病或病症中足以提供治疗益处或延缓或最小化一种或多种与所述疾病或病症有关的症状的一种或多种化合物的量。化合物的“治疗有效量”意指单独或与其它疗法组合在治疗或处置所述疾病或病症中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或原因或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。当应用于单独给药的个别活性成分时，所述术语仅指该成分。当应用于组合时，无论是组合、连续或同时给药，所述术语是指产生治疗效果的活性成分的组合量。式(I)化合物及其药用盐如上所述。在与制剂的其它成分相容且对其接受者无害的意义上讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明的另一个方面，还提供了药物制剂的制备方法，其包括将式(I)化合物或其药用盐与一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂混合。本申请所用的术语“药用”是指所述化合物、物质、组合物和/或剂型在合理的医学判断范围内适于与患者的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相符且对于其所期望的用途是有效的。药物制剂可以每单位剂量含预设量活性成分的单位剂型来提供。剂量水平为约0.01至约250毫克/千克(\mg/kg\)体重/天，优选为约0.05至约100mg/kg体重/天的本发明化合物是预防和治疗疾病的单一疗法中的典型剂量。通常，本发明的药物组合物将每天给药约1至约5次，或以连续输注方式给药。上述给药可用作长期(chronic)或短期疗法(acutetherapy)。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的病症、病症的严重度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄率、治疗持续时间及患者的年龄、性别、体重和健康状况。优选的单位剂量制剂为含上述日剂量或亚剂量或它们的适当部分活性成分的制剂。可用基本上小于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以小增量增加剂量直至达到该情况下的最佳效果。通常，化合物最适宜以一般提供有效结果而不引起任何不利或有害副作用的浓度水平来给药。当本发明组合物包含本发明化合物与一种或多种其它治疗性或预防性药剂的组合时，在单一疗法方案中，所述化合物与所述其它药剂通常都以通常所给药剂量的约10％至150％且优选约10％至80％的剂量水平来提供。本发明化合物可与一种或多种其它治疗性或预防性药剂组合给药。例如，当用于治疗疼痛时，可能的其它药剂包括免疫抑制剂、抗炎剂和/或用于治疗疼痛的其它药剂。适用于本发明的方法和组合物的免疫抑制剂包括本领域中已知的免疫抑制剂。实例包括氨基蝶呤(aminopterin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、环孢素(cyclosporinA)、D-青霉胺(D-penicillamine)、金盐(goldsalts)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、来氟米特(leflunomide)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米诺环素(minocycline)、雷帕霉素(rapamycin)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、他克莫司(tacrolimus)(FK506)和它们的药用盐。具体的免疫抑制剂为甲氨蝶呤。免疫抑制剂的其它实例包括抗-TNF抗体，诸如阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、依那西普(etanercept)和英利昔单抗(infliximab)。其它免疫抑制剂包括白介素-1阻断剂，诸如阿那白滞素(anakinra)。其它免疫制剂包括抗-B细胞(CD20)抗体，诸如利妥昔单抗(rituximab)。其它免疫抑制剂包括T细胞活化阻断剂，诸如阿巴西普(abatacept)。其它免疫抑制剂包括肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，诸如吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil)和霉酚酸(mycophenolicacid)适用于本发明的方法和组合物的抗炎性药物包括本领域中已知的抗炎性药物。实例包括糖皮质激素(glucocorticoid)和NSAID。糖皮质激素的实例包括醛固酮(aldosterone)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、皮质酮(cortisone)、脱氧皮质酮(deoxycorticosterone)、地塞米松(dexamethasone)、氟氢可的松(fludrocortisones)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、曲安西龙(triamcinolone)和它们的药用盐。NSAID的实例包括水杨酸盐类(例如阿司匹林(aspirin)、阿莫西林(amoxiprin)、贝诺酯(benorilate)、水杨酸胆碱镁(cholinemagnesiumsalicylate)、二氟尼柳(diflunisal)、法斯拉胺(faislamine)、水杨酸甲酯(methylsalicylate)、水杨酸镁(magnesiumsalicylate)、双水杨酸酯(salicylsalicylate)和它们的药用盐)、芳基烷酸类(例如双氯芬酸(diclofenac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、溴芬酸(bromfenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indometacin)、萘丁美酮(nabumetone)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)和它们的药用盐)、芳基丙酸类(例如布洛芬(ibuprofen)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普嗪(oxaprozin)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、舒洛芬(suprofen)和它们的药用盐)、芳基邻氨基苯甲酸类(例如甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲芬那酸(mefenamicacid)和它们的药用盐)、吡唑烷衍生物类(例如阿扎丙宗(azapropazone)、安乃近(metamizole)、羟布宗(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、磺吡酮(sulfinprazone)和它们的药用盐)、昔康类(oxicam)(例如氯诺昔康(lornoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam)和它们的药用盐)、COX-2抑制剂类(例如塞来昔布(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、鲁米考昔(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)和它们的药用盐)和磺苯胺类(sulphonanilides)(例如尼美舒利(nimesulide)及其药用盐)。用于治疗疼痛(包括但不限于神经病理性疼痛和炎性疼痛)的其它药物包括但不限于以下药物，诸如普瑞巴林(pregabalin)、利多卡因(lidocaine)、度洛西汀(duloxetine)、加巴喷丁(gabapentin)、卡马西平(carbamazepine)、辣椒碱(capsaicin)和其它5-羟色胺(serotonin)/去甲肾上腺素(norepinephrine)/多巴胺(dopamine)重吸收抑制剂和阿片剂(opiate)(诸如奥施康定(oxycontin)、吗啡(morphine)和可待因(codeine))。在治疗由已知疾病或病症(诸如糖尿病、感染(例如带状疱疹或HIV感染)或癌症)引起的疼痛中，本发明化合物可与一种或多种针对潜在疾病或病况的其它治疗性或预防性药物组合。例如，用于治疗糖尿病性神经病变(diabeticneuropathy)时，本发明化合物可与一种或多种抗糖尿病剂、抗高血糖剂、降血脂剂/降脂剂、减肥药、抗高血压剂和食欲抑制剂组合给药。抗糖尿病剂的实例包括双胍类(例如二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin))、葡萄糖苷酶抑制类(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))、胰岛素类(包括胰岛素促泌素类似物和胰岛素增敏剂)、氯茴苯酸类(meglitinides)(例如瑞格列奈(repaglinide))、磺酰脲类(例如格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)、格列齐特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)和格列吡嗪(glipizide))、双胍/格列本脲组合(例如格鲁瓦斯(Glucovance))、噻唑烷二酮类(例如曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂、高血糖素样肽-1(GLP-1)或GLP-1受体的其它激动剂、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白(co-transporter)2(SGLT2)抑制剂(例如(达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)和LX-4211)。药物制剂可适于通过任何适当途径给药，例如通过口服(包括含服或舌下)、经直肠、经鼻、局部(包括含服、舌下或经皮)、经阴道或肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或皮内注射或输注)途径给药。所述制剂可通过药学领域已知的任何方法(例如使活性成分与一种或多种载体或赋形剂组合)来制备。优选口服给药或通过注射给药。适于口服给药的药物制剂可呈离散单元形式，诸如胶囊剂或片剂；粉末剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫或泡沫剂；或水包油型液体乳剂或油包水型乳剂。例如，为了以片剂或胶囊剂形式口服给药，所述活性药物组分可与口服、无毒的药用惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。粉末是通过将化合物粉碎至合适细度并与类似地粉碎的药物载体(诸如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇)混合来制备。还可包含调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。胶囊剂通过如上所述制备粉末混合物并填充成型的明胶外壳来制备。在填充操作之前，可将助流剂和润滑剂诸如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇添加至粉末混合物中。还可添加崩解剂或增溶剂诸如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善摄取胶囊剂时药物的利用度。此外，需要时或必要时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米增甜剂、天然胶和合成胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。通过以下方法配制片剂：例如制备粉末混合物、成粒或击压、加入润滑剂和崩解剂并压制成片剂。通过以下方法制备粉末混合物：将适当粉碎的混合物与上述稀释剂或碱混合并任选地与粘合剂(诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮)、溶解延缓剂(诸如石蜡)、再吸收加速剂(诸如季铵盐)和/或吸收剂(诸如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。通过以下方法使粉末混合物成粒：用粘合剂(诸如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆或纤维素或聚合物质的溶液)润湿并迫使其穿过筛网。作为成粒的替代方法，可使粉末穿过压片机且结果是裂解为颗粒的不完全成形的击压物。可借助于添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑颗粒的以防止粘附于片剂成型模具。然后将经润滑的混合物压制成片剂。还可将本发明化合物与自由流动的惰性载体组合且不经成粒或击压步骤直接压制成片剂。可提供由虫胶的密封涂层、糖或聚合物质的涂层和蜡的抛光涂层组成的透明或不透明保护涂层。可向所述涂层中加入染料以区分不同的单位剂量。可以单位剂型制备口服液(诸如溶液剂、糖浆剂和酏剂)，从而使得给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当矫味的水溶液中来制备，而酏剂则通过使用无毒媒介物来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(诸如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(诸如薄荷油或天然增甜剂或糖精或其它人工增甜剂)等。适当时，可将用于口服给药的剂量单位制剂微囊化。所述制剂还可例如通过将微粒物质涂布或包埋在聚合物、蜡等中来制备，以延长或持续释放。式(I)化合物及其药用盐还可以脂质体递送系统诸如小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体的形式给药。脂质体可由多种磷脂诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。式(I)化合物及其药用盐还可通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的个别载体来递送。所述化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。上述聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟基乙基天冬酰胺酚或取代有棕榈酰基残基的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，所述化合物可与一类适用于实现药物控制释放的可生物降解聚合物偶联，所述聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。适于经皮给药的药物制剂可作为意欲与接受者的表皮保持紧密接触较长时间的离散贴剂来提供。例如，活性成分可通过如PharmaceuticalResearch1986,3(6),318中大体描述的离子电渗疗法由贴剂递送。适于局部给药的药物制剂可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。适于经直肠给药的药物制剂可作为栓剂或灌肠剂来提供。适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为20至500微米的粗粉末，其以采用吸入(snuff)的方式给药，即由贴近鼻的容纳粉末的容器经由鼻道快速吸入来给药。用于以经鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂(其中载体为液体)包括活性成分的水溶液或油溶液。适于通过吸入给药的药物制剂包括细粒粉剂或雾状物，其可借助于各种类型的计量剂量的加压气雾剂、雾化器或吹入器而产生。适于经阴道给药的药物制剂可作为子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂来提供。适于肠胃外给药的药物制剂包括可含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预定接受者的血液等张的溶质的水性或非水性无菌注射溶液；和可包括助悬剂和增稠剂的水性和非水性混悬液。制剂可以单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)形式来提供且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临使用前加入无菌液体载体例如注射用水。即用型注射溶液和混悬液可由无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备。应当理解的是，除了上述具体提及的成分之外，考虑到所述制剂的类型，所述制剂还可包括本领域中常见的其它药物，例如适用于口服给药的制剂可包括矫味剂。术语“患者”包括人类和其它哺乳动物。除非另有说明，术语“处置”、“处理”和“控制”涵盖预防已患有疾病或病症的患者中所述具体疾病或病症的复发和/或延长已患有疾病或病症的患者保持缓解的时间。所述术语涵盖调节疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者对疾病或病症作出响应的方式。术语“治疗”是指：(i)在可易患某种疾病、障碍和/或病症但尚未被诊断为患有所述疾病、障碍和/或病症的患者中防止所述疾病、障碍和/或病症的出现；(ii)抑制疾病、障碍和/或病症，即使其发展停滞；和(iii)缓解疾病、障碍和/或病症，即引起所述疾病、障碍和/或病症消退。本发明意欲涵盖通过合成方法或通过代谢过程(包括在人类或动物体内(体内)进行的代谢过程或体外进行的代谢过程)制备时具有式(I)的化合物。本申请中所用的缩写，具体地包括以下说明性方案和实施例中的缩写，是本领域技术人员公知的。一些缩写使用如下：RT或rt或r.t.为室温或保留时间(上下文决定)；tR为保留时间；h或hr或hrs为小时；min或mins为分钟；Me为甲基；Et为乙基；Ph为苯基；i-Pr或iPr为异丙基；Ac为乙酰基；MeOD为CD3OD；DMSO为二甲基亚砜；BOC或Boc为叔丁氧基羰基；CDI为(N,N'-羰基二咪唑)；DIEA或i-Pr2NEt为N,N-二异丙基乙基胺；DMF为N,N-二甲基甲酰胺；THF为四氢呋喃；TEA或Et3N为三乙胺；MeOH为甲醇；NBS为N-溴琥珀酰亚胺；AIBN为偶氮二异丁腈；EtOH为乙醇；DIC为N,N'-二异丙基碳二亚胺；EtOAc为乙酸乙酯；HATU为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HBTU为O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；DCM为二氯甲烷；TFA为三氟乙酸；DCC为N,N'-二环己基碳二亚胺；DMAP为N,N-二甲基氨基吡啶；NMP为N-甲基吡咯烷酮；且LAH为氢化铝锂。实施例现将结合某些实施方案描述本发明，所述实施方案并非意欲限制本发明的范围。相反，本发明涵盖可包括在权利要求范围之内的所有替代方案、修改和等效形式。因此，包括具体实施方案的下列实施例将说明本发明的一种实践，应当理解的是，所述实施例是用于说明某些实施方案并以提供据信为其程序和概念性方面最有用且容易理解的描述来呈现。本发明化合物可使用该部分中所述的反应和技术及本领域普通技术人员已知的其它合成方法来制备。所述反应在适合于所用试剂和材料且适于进行转化的溶剂中进行。此外，在下述合成方法的描述中，应当理解的是，选择提出的所有反应条件(包括所选溶剂、反应温度、实验持续时间和后处理程序)作为该反应的标准条件，这应当易于为本领域技术人员所认可。本领域技术人员应当理解的是，分子各部分上存在的官能基必须与提出的试剂和反应相容。对于反应条件相容的取代基的上述限制对本领域技术人员而言将是显而易见的且因此必须使用替代方法。用于制备在合成式(I)的化合物中使用的中间体的代表性方案如下所示。中间体胺5、11和16可通过方案1-3中所示的途径制备。式5的中间体通过在方案1中阐述的方法制备。用羟基胺盐酸盐在吡啶中处理1得到化合物2。化合物2可与酰氯4在存在或不存在促进偶联反应的试剂的情况下在溶剂(诸如吡啶)中偶联。如果使用偶联剂，可使用试剂(诸如1,1'-羰基二咪唑)。随后在范围为80℃至140℃的温度加热反应混合物得到式4化合物。使用标准条件，诸如但不限于H2和Pd/C、锌/氯化铵或氯化锡，优选锌/氯化铵，在适当溶剂(诸如甲醇或乙醇)中在范围为0℃至100℃的温度，完成4中硝基的还原，得到式5化合物。方案1式11中间体通过在方案2中阐述的方法制备。酰氯6与酰肼7在碱(诸如N,N-二异丙基乙基胺或三乙胺)的存在下偶联得到式8化合物。用Lawesson试剂处理式8化合物、随后在100℃加热得到式9化合物。用三苯基膦在四溴化碳中处理式8化合物得到式10化合物。如方案1中所述，还原9或10中的硝基得到式11化合物，其中X分别＝S或O。方案2式16中间体通过在方案3中阐述的方法制备。用叠氮化钠在溶剂(诸如DMF)中在范围为100℃至150℃的温度处理化合物12得到化合物13。用碱(诸如碳酸钾)在烷化剂(诸如烷基卤14(X＝卤素或其他适当的离去基团))的存在下在溶剂(诸如DMF、THF、丙酮或乙腈)中在范围为80℃至150℃的温度处理式13化合物得到式15化合物。如在方案1中所述，还原15中的硝基得到式16化合物。方案3中间体17、23、25、27、29和34可通过在方案4-8中所示的途径制备。式17化合物通过在方案4中阐述的方法制备。用三乙胺在溶剂(诸如THF)中处理5-(溴甲基)-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(如在WO03/042172A2中制备)得到中间体15。方案4中间体23通过在方案5中阐述的方法制备。5-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯18(如在WO2002040486中所述制备)可用碱(诸如LiOH或NaOH)在溶剂(诸如MeOH、THF或水或其组合)中皂化得到19。中间体19可用磷酸处理得到20。中间体20可用三氯氧化磷处理得到芳基氯21。用NBS和AIBN在溶剂(诸如CCl4)中在升高温度溴化21可得到二溴化物22。用三乙胺处理22可得到中间体23。方案5中间体25通过在方案6中阐述的方法制备。如在S.A.Patil,B.A.OtterandR.S.Klein,J.Het.Chem.,31,781-786(1994)中所述制备的中间体24可用三氯氧化磷处理得到中间体25。方案6中间体27和29通过在方案7中阐述的方法制备。如在美国专利7,514,435中制备的中间体26可用三氯氧化磷处理得到氯化物27。中间体26可替换地用碱(诸如LiOH或NaOH)在溶剂(诸如MeOH、THF或水或其组合)中处理得到中间体28。用三氯氧化磷处理中间体28可得到中间体29。方案7中间体34通过在方案8中阐述的方法制备。如在WO2002040486中所述制备的中间体30可用三氯氧化磷处理得到芳基氯32。用NBS和AIBN在溶剂(诸如CCl4)中在升高温度溴化32可得到二溴化物33。用三乙胺处理33可得到中间体34。方案8式39、39、45、46、49、50、52-55、61、63、64、66、67、71、72、75和76化合物可通过在方案9-18中所示的途径制备。式38和39化合物通过在方案9中阐述的方法制备。用式35的苯胺在溶剂(诸如乙腈)中在范围为50℃至120℃的温度处理17得到式36化合物。用式37的胺在碱(诸如DIEA或TEA)的存在下在溶剂(诸如乙腈)中在范围为50℃至120℃的温度处理36得到式38化合物。如果R1或R1’含有经保护的胺基团或其他官能团，则该保护基团可通过用适当试剂处理底物而移去，如在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(Greene,Wuts；3rded.,1999,JohnWiley&Sons,Inc.)中所述，得到式39化合物。方案9式45和46化合物通过在方案10中阐述的方法制备。用式40的苯胺在溶剂(诸如乙腈)中在范围为50℃至120℃的温度处理中间体17得到式41化合物。用式37的胺在碱(诸如DIEA或TEA)的存在下在溶剂(诸如乙腈)中在范围为50℃至120℃的温度处理41得到式42化合物。式42化合物可用叠氮化钠和氯化铵在溶剂(诸如DMF)中在升高温度处理得到式43化合物。四唑43可用烷基卤44(X＝卤素或其他适当离去基团)烷基化得到式45化合物。如果R1或R1’含有经保护的胺基团或其他官能团，则该保护基团可通过用适当试剂处理底物而移去，如在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(Greene,Wuts；3rded.,1999,JohnWiley&Sons,Inc.)中所述，得到式46化合物。方案10式49和50化合物通过在方案11中阐述的方法制备。式42化合物可用羟基胺盐酸盐和碱(诸如碳酸钾)在溶剂(诸如EtOH)中在升高温度处理得到式47化合物。式47化合物可用式48的酰氯和偶联剂(诸如DIC)在溶剂(诸如吡啶)中处理得到式49化合物。如果R1或R1’含有经保护的胺基团或其他官能团，则该保护基团可通过用适当试剂处理底物而移去，如在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(Greene,Wuts；3rded.,1999,JohnWiley&Sons,Inc.)中所述，得到式50化合物。方案11式52-55化合物通过在方案12中阐述的方法制备。用式35的苯胺在溶剂(诸如乙腈)中在范围为50℃至120℃的温度处理中间体23得到式51化合物。用式37的胺在碱(诸如DIEA或TEA)的存在下在溶剂(诸如乙腈)中在范围为50℃至120℃的温度处理51得到式52化合物。用钯/炭在氢气存在下在溶剂(诸如MeOH)中处理52可得到式53化合物。如果R1或R1’含有经保护的胺基团或其他官能团，则该保护基团可通过用适当试剂处理底物而移去，如在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(Greene,Wuts；3rded.,1999,JohnWiley&Sons,Inc.)中所述，得到式54或55化合物。方案12式56化合物通过在方案13中阐述的方法制备。用式35的苯胺在溶剂(诸如乙腈)中在范围为50℃至120℃的温度处理中间体25得到式56化合物。方案13式60化合物通过在方案14中阐述的方法制备。中间体25可用式57的苯胺在溶剂(诸如乙腈)中在范围为50℃至120℃的温度处理得到式58化合物。中间体58可用叠氮化钠处理得到式59中间体，随后用钯/炭在溶剂(诸如EtOH或EtOAc)中氢化得到式60化合物。方案14式61、63和64化合物通过在方案15中阐述的方法制备。用式35的苯胺在溶剂(诸如乙腈)中在范围为50℃至120℃的温度处理中间体27得到式61化合物。用碱(诸如LiOH或NaOH)在溶剂(诸如MeOH、THF或水或其组合)中处理中间体61可得到式62化合物。用37的胺在偶联剂(诸如HATU或HBTU)的存在下在溶剂(诸如DMF或DCM)中处理酸62得到式63化合物。如果R1或R1’含有经保护的胺基团或其他官能团，则该保护基团可通过用适当试剂处理底物而移去，如在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(Greene,Wuts；3rded.,1999,JohnWiley&Sons,Inc.)中所述，得到式64化合物。方案15式66和67化合物通过在方案16中阐述的方法制备。中间体29可用式37的胺在碱(诸如DIEA或TEA)的存在下在溶剂(诸如乙腈)中在范围为50℃至120℃的温度处理得到式65化合物。用式35的苯胺在溶剂(诸如乙腈)中在范围为50℃至120℃的温度处理65可得到式66化合物。如果R1或R1’含有经保护的胺基团或其他官能团，则该保护基团可通过用适当试剂处理底物而移去，如在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(Greene,Wuts；3rded.,1999,JohnWiley&Sons,Inc.)中所述，得到式67化合物。方案16式71和72化合物通过在方案17中阐述的方法制备。用式68的苯胺在溶剂(诸如乙腈)中在范围为50℃至120℃的温度处理中间体65可得到式69化合物。中间体69可用式70的酸在偶联剂(诸如DCC或HATU)的存在下在溶剂(诸如DMF或DCM)中处理得到式71化合物。如果R1、R1’或R3含有经保护的胺基团或其他官能团，则该保护基团可通过用适当试剂处理底物而移去，如在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(Greene,Wuts；3rded.,1999,JohnWiley&Sons,Inc.)中所述，得到式72化合物。方案17式75和76化合物通过在方案18中阐述的方法制备。用式35的苯胺在溶剂(诸如乙腈)中在范围为50℃至120℃的温度处理中间体34得到式73化合物。用碱(诸如LiOH或NaOH)在溶剂(诸如MeOH、THF或水或其组合)中处理中间体73可得到式74化合物。用胺(诸如37)在偶联剂(诸如HATU或HBTU)的存在下在溶剂(诸如DMF或DCM)中处理酸74得到式75化合物。如果R1、R1’或R3含有经保护的胺基团或其他官能团，则该保护基团可通过用适当试剂处理底物而移去，如在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(Greene,Wuts；3rded.,1999,JohnWiley&Sons,Inc.)中所述，得到式76化合物。方案18使用方案9-12合成的式(I)的各个类似物在表1中列出。表1具体实施方案的描述在下列实施例中，在Bruker400或500MHzNMR光谱仪上记录质子NMR谱。以相对于四甲基甲硅烷的δ值报道化学位移。在与WatersMicromassZQ偶联的ShimadzuLC上进行液相色谱(LC)/质谱。使用至少一种下列方法获得HPLC保留时间：方法A:Waters分析性C18sunfire柱(4.6x150mm,3.5μm)；流动相:A＝含有0.1％TFA的H2O,B＝含有0.1％TFA的乙腈；1-15min,10％B→95％B；15-18min,95％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝18min.方法B:Waters分析性PhenylXbridge柱(4.6x150mm,3.5μm),流动相:A＝含有0.1％TFA的H2O,B＝含有0.1％TFA的乙腈,1-15min,10％B→95％B；15-18min,95％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝18min.方法C:Waters分析性YMCC18S5柱(4.6x50mm,3.5μm),流动相:A＝10％MeOH-90％H20-0.2％H3PO4,B＝90％MeOH-10％H2O-0.2％H3PO4,1-19min,0％B→100％B；19-20min,100％B；流速＝4mL/min；λ＝254nm；运行时间＝20min.方法D:Waters分析性YMCC18S5柱(4.6x50mm,3.5μm),流动相:A＝10％MeOH-90％H20-0.2％H3PO4,B＝90％MeOH-10％H2O-0.2％H3PO4,1-30min,0％B→100％B；流速＝2.5mL/min；λ＝254nm；运行时间＝30min.方法E:Waters分析性C18sunfire柱(4.6x150mm,3.5μm)；流动相:A＝含有0.1％TFA的H2O,B＝含有0.1％TFA的乙腈；1-20min,10％B→95％B；20-23min,95％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝23min.方法F:Waters分析性PhenylXbridge柱(4.6x150mm,3.5μm),流动相:A＝含有0.1％TFA的H2O,B＝含有0.1％TFA的乙腈,1-20min,10％B→95％B；20-23min,95％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝23min.方法G:Waters分析性YMCC18S5柱(4.6x50mm,3.5μm),流动相:A＝10％MeOH-90％H2O-0.2％H3PO4,B＝90％MeOH-10％H2O-0.2％H3PO4,1-17min,0％B→100％B；流速＝4mL/min；λ＝254nm；运行时间＝17min.方法H:Waters分析性C18sunfire柱(4.6x150mm,3.5μm)；流动相:A＝含有0.1％TFA的H2O,B＝含有0.1％TFA的乙腈；1-27min,10％B→95％B；27-30min,95％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝30min.方法I:Waters分析性PhenylXbridge柱(4.6x150mm,3.5μm),流动相:A＝含有0.1％TFA的H2O,B＝含有0.1％TFA的乙腈,1-27min,10％B→95％B；27-30min,95％B；流速＝1mL/min；λ＝254nm；运行时间＝30min.用于制备在合成最终产物(式(I)化合物)的中间体的实验操作如下显示。以下操作为代表性操作。本领域技术人员将认识到可以相似方式制备在R2和R3(方案1-4)具有其他烷基或芳基的类似物。3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺部分A.(Z)-N'-羟基-3-硝基苯甲脒在0℃向羟基胺盐酸盐(62.2g,894mmol)在吡啶(200mL)中的溶液中加入3-硝基苄腈(22.08g,149mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(1000mL)稀释并用饱和Aq.NH4Cl、饱和aq.NaHCO3和水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并浓缩得到粗的(Z)-N'-羟基-3-硝基苯甲脒(32g,81％收率)。产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e182[(M+H)+,C7H8N3O3的计算值182.1].部分B.5-异丙基-3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑在室温在氮气下向异丁酰氯(4.13g,38.8mmol)在无水吡啶(50mL)中的溶液中加入CDI(6.28g,38.8mmol)。将反应混合物搅拌15分钟并加入(Z)-N'-羟基-3-硝基苯甲脒(5.4g,29.8mmol)。将反应混合物在110℃油浴中加热4小时。将混合物浓缩除去吡啶。将残留物再溶于乙酸乙酯并用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，滤过，并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化(0％→60％乙酸乙酯/己烷)得到5-异丙基-3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(4.91g,71％收率)，其为淡红色油状物:LCMS(ESI)m/e234[(M+H)+,C11H12N3O3的计算值234.1].部分C.3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺在室温向5-异丙基-3-(3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(4.91g,21.05mmol)在无水乙醇(50mL)中的溶液中加入氯化铵(13.51g,253mmol)。向搅拌的混悬液中加入锌粉(19.27g,295mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。未观察到反应。然后将反应混合物回流加热6小时。经LC-MS观察到起始物质完全消耗。将反应混合物经硅藻土填料滤过并浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯(600mL)。将有机层用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(3.69g,86％收率)。产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e204[(M+H)+,C11H12N3O3的计算值204.1].3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺部分A.N'-异丁酰基-3-硝基苯酰肼在室温在氮气下向含有N,N-二异丙基乙基胺(1.882mL,10.78mmol)的异丁酸肼(1.101g,10.78mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中加入3-酰基苯甲酰氯(2.00g,10.78mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。产物作为白色固体沉淀析出。将反应混合物经布氏漏斗滤过并将固体用冷的己烷洗涤，然后高真空干燥过夜得到N'-异丁酰基-3-硝基苯酰肼(2.09g,77％收率)。LCMS(ESI)m/e252[(M+H)+,C11H14N3O4的计算值252.1].部分B.2-异丙基-5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑在室温在氮气下向N'-异丁酰基-3-硝基苯酰肼(3.9g,15.52mmol)在无水甲苯(120mL)中的溶液中加入Lawesson试剂(11.30g,27.9mmol)。将反应混合物在100℃加热过夜。观察到起始物质完全消耗。将残留物经硅胶柱色谱法纯化(0％→100％乙酸乙酯/己烷)得到2-异丙基-5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑(2.92g,75％收率)。LCMS(ESI)m/e250[(M+H)+,C11H13N3O2S的计算值250.1].部分C.3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺在室温向2-异丙基-5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑(2.92g,11.71mmol)在无水乙醇(200mL)中的溶液中加入氯化铵(7.52g,141mmol)。向搅拌的混悬液中加入锌粉(10.72g,164mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。未观察到反应。然后将反应混合物加热回流6小时。经LC-MS观察到起始物质完全消耗。将反应混合物经硅藻土填料滤过并浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯(600mL)。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩得到3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(2.39g,93％收率)。产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e220[(M+H)+,C11H14N3S的计算值220.1].3-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺部分A.2-异丙基-5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑在0℃在氮气下向如上制备的N'-异丁酰基-3-硝基苯酰肼(1.354g,5.39mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入四溴化碳(3.57g,10.78mmol)、随后加入三苯基膦(2.83g,10.78mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入含有乙醚(100mL)和1MKHSO4(50mL)的分液漏斗中。分离乙醚层，用NaHCO3(1x50mL)、盐水(1x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(10-50％乙酸乙酯/己烷)得到2-异丙基-5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑(1.03g,4.11mmol,76％收率)，其为无色固体。LCMS(ESI)m/e234.2[(M+H)+,C11H12N3O3的计算值234.1].部分B.向2-异丙基-5-(3-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑(1.03g,4.11mmol)在乙醇(50ml)中的溶液中加入锌粉(3.84g,58.7mmol)和氯化铵(2.7g,50.5mmol)。然后将混合物在氮气下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释并经硅藻土填料滤过。将滤液减压浓缩得到3-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(0.95g,3.74mmol,91％收率)，其为淡黄色油状物。该物质无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e204.2[(M+H)+,C11H14N3O的计算值204.1].3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺部分A.5-(3-硝基苯基)-2H-四唑将3-硝基苄腈(2.00g，13.50mmol)、叠氮化钠(5.27g，81mmol)和氨盐酸盐(4.33g,81mmol)在DMF(30mL)中的混合物回流加热16h。将混合物冷却，然后倒入1NHCl(200mL)中并用水(100mL)稀释。收集形成的析出物得到5-(3-硝基苯基)-2H-四唑(2.5g,97％收率)，其为无色固体，其直接在下一步中使用。部分B.2-异丙基-5-(3-硝基苯基)-2H-四唑将5-(3-硝基苯基)-2H-四唑(200mg,1.046mmol)、2-碘丙烷(0.125mL,1.256mmol)和碳酸钾(318mg,2.302mmol)在DMF(20mL)中的混合物在密封管中加热至100℃且保持12h。将混合物转移至含有乙酸乙酯的分液漏斗。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过，并浓缩得到2-异丙基-5-(3-硝基苯基)-2H-四唑(200mg,82％收率)，其为黄色固体。LCMS(ESI)m/e234.2[(M+H)+,C10H12N5O2的计算值234.1].部分C.3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺向2-异丙基-5-(3-硝基苯基)-2H-四唑(200mg,0.858mmol)和氯化铵(550mg,10.29mmol)在乙醇(10mL)中的混合物中加入锌粉(785mg,12.01mmol)。将混合物回流加热3h。将混合物经硅藻土填料滤过。浓缩滤液并再溶于乙酸乙酯。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过，并浓缩得到3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(170mg,98％收率)，其为棕色油状物，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e204.3[(M+H)+,C10H14N5的计算值204.1].用于制备最终产物(式(I)化合物)的实验操作如下所述。实施例15-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(噁唑-5-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺部分A.N-((4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵在室温在氮气下向5-(溴甲基)-4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(9.8g,39.8mmol)(如在WO03/042172A2中制备)在无水THF(200mL)中的溶液中加入三乙胺(12.75mL,91mmol)并将反应混合物搅拌过夜。经真空滤过收集浅棕色固体并用冷的THF洗涤。将固体真空干燥得到N-((4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵(5.012g,18.72mmol,47％收率)，其为褐色固体。该物质无需进一步纯化即可使用(在氮气下在干燥的水提取器中储存直到需要时)。LCMS(ESI)m/e267.2[(M)+,C13H20ClN4的计算值267.1]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.44(d,J＝2.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),4.89(s,2H),3.34(d,J＝7.3Hz,6H),1.31(t,J＝7.1Hz,9H).部分B.(1-((4-((3-(噁唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯在用氮气冲洗的微波管中向N-((4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵氢溴酸盐(0.1g,0.288mmol)在无水乙腈(4mL)中的溶液中加入3-(噁唑-5-基)苯胺(0.046g,0.288mmol)。封盖反应管并在微波中在75℃加热30min。向反应混合物中加入4-(N-BOC氨基)-哌啶(0.058g,0.288mmol)和DIEA(0.126mL,0.719mmol)。再次封盖反应管并在微波中在75℃加热30min。将反应混合物减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(含有0.5％TEA的二氯甲烷:乙酸乙酯)。获得1-((4-(3-(噁唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.099g,0.202mmol,70％收率)，其为黄色固体。LCMS(ESI)m/e490.2[(M+H)+,C26H32N7O3的计算值490.3].部分C.5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(噁唑-5-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺在室温向1-((4-(3-(噁唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.099g,0.202mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入TFA(0.156mL,2.022mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。将残留物再溶于MeOH(2mL)并经反相制备性HPLC纯化(30x100mmXterra柱和10-100％B,18分钟梯度,20分钟运行；溶剂A:90％水10％甲醇,0.1％TFA:溶剂B:10％水90％甲醇,0.1％TFA))。获得5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(噁唑-5-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0538g,0.105mmol,52％收率)，其为无色固体。LCMS(ESI)m/e390.2[(M+H)+,C21H24N7O的计算值390.2]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.26(s,1H),7.70-7.46(m,6H),7.28-7.15(m,1H),6.70(d,J＝3.0Hz,1H),4.55(s,2H),3.68(d,J＝9.1Hz,2H),3.43(t,J＝11.5Hz,1H),3.22-2.98(m,2H),2.24(d,J＝12.6Hz,2H),1.76(br.s.,2H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝2.28min.实施例25-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.117g,0.575mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,HCl(0.1344g,0.281mmol,49％，2步收率)，其为淡红色油状物。LCMS(ESI)m/e433.4[(M+H)+,C28H29N8O的计算值433.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.95-7.88(m,1H),7.87(d,J＝1.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J＝3.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(d,J＝2.8Hz,1H),4.59(s,2H),3.68(br.s.,2H),3.45(br.s.,1H),3.35-3.29(m,1H),3.15(d,J＝3.0Hz,2H),2.26(d,J＝12.3Hz,2H),1.80(br.s.,2H),1.42(d,J＝7.1Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝5.90min.实施例32-((5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯酚如在实施例1,部分B和C中使用2-氨基-4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯酚(0.246g,1.122mmol)制备，得到2-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯酚,TFA(0.0532g,0.078mmol,25％，2步收率)，其为淡黄色油状物。LCMS(ESI)m/e449.2[(M+H)+,C23H29N8O2的计算值449.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm7.89(d,J＝1.76Hz,1H),7.83(dd,J＝8.44,2.14Hz,1H),7.57(s,1H),7.54(d,J＝2.77Hz,1H),7.13(d,J＝8.31Hz,1H),6.69(d,J＝2.77Hz,1H),4.44(s,2H),3.96(s,1H),3.59(d,J＝10.58Hz,2H),3.34-3.46(m,1H),2.91-3.09(m,2H),2.18(d,J＝12.34Hz,2H),1.80(d,J＝13.35Hz,2H),1.42(d,J＝7.05Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝5.70min.实施例45-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-乙烯基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-乙烯基苯胺(0.134g,1.122mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-乙烯基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(0.143g,0.245mmol,22％，2步收率)，其为淡棕色固体。LCMS(ESI)m/e349.3[(M+H)+,C20H25N6的计算值349.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.57-7.51(m,2H),7.45(s,1H),7.40-7.35(m,1H),7.32(s,1H),7.16(s,1H),6.83-6.69(m,2H),5.83(dd,J＝17.6,0.5Hz,1H),5.29(d,J＝11.3Hz,1H),4.51(s,2H),3.63(d,J＝9.6Hz,2H),3.42(t,J＝10.7Hz,1H),3.07(br.s.,2H),2.23(d,J＝12.3Hz,2H),1.76(br.s.,2H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝3.19min.实施例55-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.110g,0.505mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,HCl(0.103g,0.210mmol,42％，2步收率)，其为淡棕色油状物。LCMS(ESI)m/e447.4[(M+H)+,C24H31N8O的计算值447.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.95-7.89(m,1H),7.87(d,J＝1.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(d,J＝2.8Hz,1H),4.58(s,2H),3.68(br.s.,2H),3.44(br.s.,1H),3.14(br.s.,2H),2.25(d,J＝12.8Hz,2H),1.79(br.s.,2H),1.47(s,9H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝6.96min.实施例65-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-(叔戊基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-叔戊基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.133g,0.575mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-叔戊基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,HCl(0.142g,0.280mmol,49％，2步收率)，其为灰白色固体。LCMS(ESI)m/e461.4[(M+H)+,C25H33N8O的计算值461.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.92(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.51(d,J＝3.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝2.8Hz,1H),4.60(s,2H),3.69(m,2H),3.45(m,1H),3.16(m,2H),2.27(m,2H),1.83(q,J＝7.6Hz,2H),1.82(m,2H),1.44(s,6H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝7.98min.实施例73-((5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-5-(噁唑-2-基)苯酚如在实施例1,部分B和C中使用3-氨基-5-(噁唑-2-基)苯酚(62mg,0.352mmol)制备，得到3-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-5-(噁唑-2-基)苯酚,二盐酸盐(14mg,0.028mmol,7％，2步收率)，其为黄色固体。LCMS(ESI)m/e406.3[(M+H)+,C21H24N7O2的计算值406.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm7.96(d,J＝0.76Hz,1H),7.83(s,1H),7.80(t,J＝1.64Hz,1H),7.50(d,J＝2.52Hz,1H),7.46(t,J＝2.14Hz,1H),7.27(d,J＝0.76Hz,1H),7.21(dd,J＝2.27,1.51Hz,1H),6.60(d,J＝2.52Hz,1H),3.81(s,2H),3.08-3.18(m,2H),2.76-2.93(m,1H),2.13-2.29(m,2H),1.90-2.00(m,2H),1.55-1.69(m,2H)；HPLC保留时间(方法D):tR＝4.52min.实施例85-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(3.0g,8.63mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2HCl(1.37g,2.68mmol,31％，2步收率)，其为淡黄色固体。LCMS(ESI)m/e433.4[(M+H)+,C22H29N10的计算值433.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm8.01(d,J＝7.81Hz,1H),7.95(s,1H),7.65(t,J＝7.81Hz,1H),7.53-7.59(m,2H),7.40(d,J＝8.06Hz,1H),6.78(d,J＝2.77Hz,1H),5.12-5.24(m,1H),4.61(s,2H),3.71(d,J＝11.33Hz,2H),3.40-3.52(m,1H),3.11-3.25(m,2H),2.26(d,J＝12.34Hz,2H),1.74-1.89(m,2H),1.68(d,J＝6.55Hz,6H)；HPLC保留时间(方法E):tR＝4.04min；HPLC保留时间(方法F):tR＝5.18min.实施例95-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(40mg,0.182mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,HCl(54.2mg,0.111mmol,7％，2步收率)，其为淡黄色固体。LCMS(ESI)m/e449.3[(M+H)+,C23H29N8S的计算值449.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm8.39(d,J＝1.76Hz,1H),8.06(s,1H),7.89(s,1H),7.62-7.69(m,1H),7.50-7.58(m,2H),6.63(d,J＝2.52Hz,1H),3.86(s,2H),3.51(dt,J＝13.79,6.83Hz,1H),3.20(d,J＝12.09Hz,2H),2.98-3.13(m,1H),2.20-2.34(m,2H),1.97-2.08(m,2H),1.64-1.79(m,2H),1.49(s,3H),1.47(s,3H)；HPLC保留时间(方法D):tR＝7.51min.实施例102-(3-(3-((5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇如在实施例1,部分B和C中使用2-(3-(3-氨基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇(0.134g,0.575mmol)制备，得到2-(3-(3-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇,HCl(0.130g,0.258mmol,41％，2步收率)，其为灰白色固体。LCMS(ESI)m/e463.4[(M+H)+,C24H31N8O2的计算值463.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.92(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.88(t,J＝1.6Hz,1H),7.66-7.56(m,1H),7.54-7.48(m,2H),7.39(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),6.70(d,J＝3.0Hz,1H),4.57(s,2H),3.76(s,2H),3.69(d,J＝10.1Hz,2H),3.52-3.36(m,1H),3.22-3.00(m,2H),2.25(d,J＝12.8Hz,2H),1.87-1.67(m,2H),1.44(s,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝5.02min.实施例115-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.060g,0.288mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0155g,0.027mmol,10％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e439.1[(M+H)+,C21H24ClN8O的计算值439.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.98-7.88(m,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),6.68(d,J＝2.8Hz,1H),4.94(s,2H),4.51(s,2H),3.66(d,J＝11.1Hz,2H),3.46-3.35(m,1H),3.14-3.02(m,2H),2.30-2.11(m,2H),1.83-1.69(m,2H)；HPLC保留时间(方法G):tR＝4.11min.实施例125-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺(0.050g,0.288mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0726g,0.139mmol,49％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e403.3[(M+H)+,C22H27N8的计算值403.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.66(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.63(d,J＝2.3Hz,2H),7.56-7.48(m,3H),7.19(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),6.71(d,J＝2.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.3Hz,1H),4.48(s,2H),),3.93(s,3H),3.64(d,J＝9.6Hz,2H),3.42(t,J＝11.0Hz,1H),3.13-2.98(m,2H),2.24(d,J＝12.6Hz,2H),1.86-1.67(m,2H)；HPLC保留时间(方法G):tR＝2.82min.实施例135-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.065g,0.373mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.041g,0.078mmol,27％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e405.2[(M+H)+,C21H25N8O的计算值405.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.90(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.60(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.50(d,J＝3.0Hz,1H),7.40(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),4.54(s,2H),3.67(d,J＝11.3Hz,2H),3.43(t,J＝11.3Hz,1H),3.21-3.00(m,2H),2.65(s,3H),2.24(d,J＝13.3Hz,2H),1.87-1.68(m,2H)；HPLC保留时间(方法G):tR＝2.98min.实施例14N-(3-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基)-5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯胺(0.066g,0.373mmol)制备，得到N-(3-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基)-5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0244g,0.046mmol,16％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e407.2[(M+H)+,C20H23N8S的计算值407.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.32(s,1H),8.01(t,J＝1.6Hz,1H),7.97-7.91(m,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.35(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),4.50(s,2H),3.66(d,J＝11.3Hz,2H),3.49-3.36(m,1H),3.15-2.99(m,2H),2.23(d,J＝12.8Hz,2H),1.87-1.71(m,2H)；HPLC保留时间(方法G):tR＝2.66min.实施例155-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(0.070g,0.373mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0278g,0.051mmol,18％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e418.3[(M+H)+,C22H28N9的计算值418.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.87(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.81(t,J＝1.6Hz,1H),7.60(t,J＝7.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.34(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),4.52(s,2H),3.66(d,J＝10.8Hz,2H),3.43(t,J＝11.6Hz,1H),3.19-3.00(m,2H),2.93(q,J＝7.8Hz,2H),2.24(d,J＝12.8Hz,2H),1.86-1.71(m,2H),1.39(t,J＝7.7Hz,3H)；HPLC保留时间(方法G):tR＝2.43min.实施例165-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺(0.088g,0.373mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0482g,0.082mmol,29％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e467.2[(M+H)+,C26H27N8O的计算值467.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.15-8.09(m,2H),8.08-8.03(m,2H),7.76-7.65(m,1H),7.58-7.48(m,6H),6.70(d,J＝2.8Hz,1H),4.59(s,2H),3.70(d,J＝10.1Hz,2H),3.51-3.36(m,1H),3.13(d,J＝13.8Hz,2H),2.25(d,J＝12.6Hz,2H),1.88-1.71(m,2H)；HPLC保留时间(方法G):tR＝7.20min.实施例175-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.055g,0.288mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.027g,0.049mmol,17％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e421.3[(M+H)+,C21H25N8S的计算值421.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.83(s,1H),7.75-7.69(m,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝2.8Hz,1H),4.52(s,2H),3.66(d,J＝11.8Hz,2H),3.43(t,J＝11.3Hz,1H),3.18-3.02(m,2H),2.81(s,3H),2.24(d,J＝13.3Hz,2H),1.79(d,J＝11.3Hz,2H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝3.85min.实施例18N-(3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1中使用3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.055g,0.288mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.062g,0.288mmol)制备，得到N-(3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.006g,0.011mmol,4％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e435.3[(M+H)+,C22H27N8S的计算值435.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.98(s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.66-7.56(m,3H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),6.68(d,J＝2.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.58(d,J＝12.3Hz,2H),3.35-3.31(m,1H),2.90-2.83(m,2H),2.81(s,3H),2.69(s,3H),2.29(d,J＝12.8Hz,2H),1.88-1.66(m,2H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝4.18min.实施例195-((3-氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.055g,0.288mmol)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.050g,0.288mmol)制备，得到5-((3-氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.012g,0.023mmol,8％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e393.3[(M+H)+,C19H21N8S的计算值393.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.04(s,1H),7.70(dt,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.63-7.54(m,2H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),6.71(d,J＝2.8Hz,1H),4.49(s,2H),4.34-4.19(m,3H),3.96(d,J＝3.3Hz,2H),2.81(s,3H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝4.90min.实施例205-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.055g,0.288mmol)和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.061g,0.288mmol)制备，得到5-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-N-(3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0092g,0.016mmol,6％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e433.2[(M+H)+,C22H25N8S的计算值433.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.90(s,1H),7.69(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.60-7.55(m,1H),7.55-7.50(m,2H),6.68(d,J＝2.8Hz,1H),4.50(s,2H),3.74-3.61(m,2H),3.51-3.41(m,2H),3.35-3.30(m,4H),3.08(d,J＝5.5Hz,2H),2.81(s,3H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝4.52min.实施例215-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.063g,0.288mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.058g,0.288mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.007g,0.012mmol,4％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e449.3[(M+H)+,C23H29N8S的计算值449.2]。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.98(s,1H),7.74-7.68(m,1H),7.63(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.8Hz,1H),4.35(s,2H),3.56(d,J＝12.1Hz,2H),3.44-3.33(m,1H),3.14(t,J＝7.4Hz,2H),2.96-2.83(m,2H),2.21(d,J＝13.1Hz,2H),1.94-1.82(m,2H),1.79(d,J＝12.8Hz,2H),1.05(t,J＝7.3Hz,3H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝6.14min.实施例225-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-环己基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-环己基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.070g,0.288mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.058g,0.288mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-环己基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.079g,0.133mmol,46％，2步收率)，其为淡棕色油状物。LCMS(ESI)m/e473.3[(M+H)+,C26H33N8O的计算值473.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.95-7.88(m,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.40(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),4.56(s,2H),3.67(d,J＝10.1Hz,2H),3.43(t,J＝10.6Hz,1H),3.20-3.00(m,3H),2.32-2.19(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.90-1.60(m,7H),1.54-1.24(m,3H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝9.07min.实施例235-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.062g,0.288mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.058g,0.288mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.030g,0.053mmol,19％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e447.3[(M+H)+,C23H27N8S的计算值447.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.69(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(d,J＝2.8Hz,1H),4.51(s,2H),3.72-3.58(m,2H),3.43(t,J＝11.8Hz,1H),3.16-2.99(m,2H),2.50(tt,J＝8.3,4.8Hz,1H),2.24(d,J＝13.6Hz,2H),1.79(d,J＝10.3Hz,2H),1.35-1.28(m,2H),1.17-1.10(m,2H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝5.49min.实施例24N-(3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.062g,0.288mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.062g,0.288mmol)制备，得到N-(3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0247g,0.043mmol,15％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e461.3[(M+H)+,C24H29N8S的计算值461.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.80(t,J＝1.8Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.44-7.36(m,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),4.53(s,2H),3.69(d,J＝12.6Hz,2H),3.41-3.31(m,1H),3.13-3.01(m,2H),2.67(s,3H),2.50(tt,J＝8.3,4.8Hz,1H),2.33(d,J＝13.1Hz,2H),1.86-1.70(m,2H),1.35-1.28(m,2H),1.16-1.10(m,2H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝5.71min.实施例255-((3-氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.062g,0.288mmol)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.050g,0.288mmol)制备，得到5-((3-氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.009g,0.017mmol,6％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e419.2[(M+H)+,C21H23N8S的计算值419.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.01(s,1H),7.70-7.66(m,1H),7.65(s,1H),7.62-7.54(m,2H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),6.71(d,J＝2.5Hz,1H),4.49(s,2H),4.34-4.22(m,3H),4.01-3.92(m,2H),2.51(tt,J＝8.3,4.9Hz,1H),1.36-1.28(m,2H),1.18-1.09(m,2H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝6.90min.实施例26N-(3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.062g,0.288mmol)和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.061g,0.288mmol)制备，得到N-(3-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.027g,0.046mmol,16％，2步收率)，其为灰白色固体。LCMS(ESI)m/e459.2[(M+H)+,C24H27N8S的计算值459.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.80(t,J＝1.8Hz,1H),7.73-7.65(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.55(s,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),4.61(s,2H),3.82-3.69(m,2H),3.52-3.40(m,2H),3.38-3.31(m,4H),3.25-3.15(m,2H),2.50(tt,J＝8.3,4.9Hz,1H),1.35-1.27(m,2H),1.17-1.09(m,2H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝6.31min.实施例27N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.063g,0.288mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.062g,0.288mmol)制备，得到N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0051g,8.67μmol,3％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e463.3[(M+H)+,C24H31N8S的计算值463.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.97(s,1H),7.77-7.68(m,1H),7.63(s,1H),7.60(br.s.,1H),7.59(br.s.,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),6.68(d,J＝2.8Hz,1H),4.36(s,2H),3.60(d,J＝12.3Hz,2H),),3.51(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),3.35-3.31(m,1H),2.87(br.s.,2H),2.69(s,3H),2.30(t,J＝6.0Hz,2H),1.77(d,J＝13.1Hz,2H),1.47(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝8.19min.实施例285-((3-氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.063g,0.288mmol)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.050g,0.288mmol)制备，得到5-((3-氨基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.009g,0.016mmol,6％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e421.3[(M+H)+,C21H25N8S的计算值421.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.15(s,1H),7.74-7.67(m,3H),7.60-7.54(m,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),6.70(d,J＝2.8Hz,1H),4.38(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,1H),4.21-4.11(m,2H),3.81(d,J＝7.8Hz,2H),3.51(quin,J＝6.9Hz,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝7.36min..实施例295-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.063g,0.288mmol)和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.061g,0.288mmol)制备，得到5-((六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0111g,0.019mmol,7％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e461.3[(M+H)+,C24H29N8S的计算值461.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.88(s,1H),7.76-7.69(m,1H),7.62-7.55(m,2H),7.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),4.56(s,2H),3.77-3.66(m,2H),3.56-3.41(m,3H),3.37-3.31(m,4H),3.16(d,J＝7.1Hz,2H),1.47(d,J＝7.1Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝6.84min.实施例30N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-((3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.063g,0.288mmol)和甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.058g,0.288mmol)制备，得到N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-((3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0137g,0.024mmol,8％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e449.3[(M+H)+,C23H29N8S的计算值449.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.07-7.96(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.72(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),6.70(d,J＝2.5Hz,1H),4.47-4.30(m,2H),4.09-3.96(m,1H),3.71(dd,J＝11.8,8.1Hz,1H),3.57-3.44(m,1H),3.40-3.31(m,1H),3.24-3.15(m,1H),3.07(dd,J＝11.7,6.9Hz,1H),2.73(s,3H),2.62-2.46(m,1H),2.23-2.07(m,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝8.31min.实施例315-((3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.063g,0.288mmol)和吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.058g,0.288mmol)制备，得到5-((3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0178g,0.031mmol,11％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e449.3[(M+H)+,C23H29N8S的计算值449.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.77(d,J＝1.5Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.37-7.29(m,1H),6.68(d,J＝2.8Hz,1H),4.66(s,2H),3.76-3.61(m,1H),3.58-3.43(m,3H),3.23-3.13(m,1H),3.13-2.96(m,2H),2.82-2.69(m,1H),2.41-2.30(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.47(d,J＝7.1Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝5.38min.实施例325-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.063g,0.288mmol)和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.054g,0.288mmol)制备，得到5-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0216g,0.039mmol,13％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e435.3[(M+H)+,C22H27N8S的计算值435.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.91(s,1H),7.71(dt,J＝6.6,2.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.61-7.55(m,2H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),6.71(d,J＝2.8Hz,1H),4.53(s,2H),4.14-4.02(m,1H),3.79-3.78(m,1H),3.79(dd,J＝12.2,8.2Hz,1H),3.57-3.32(m,2H),3.22-3.12(m,1H),2.61-2.47(m,1H),2.21-2.07(m,1H),1.47(d,J＝7.1Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝7.33min.实施例333-((5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-N-异丁基苯甲酰胺如在实施例1,部分B和C中使用3-氨基-N-异丁基苯甲酰胺(41.5mg,0.216mmol)(0.063g,0.288mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(43.2mg,0.216mmol)制备，得到3-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-N-异丁基苯甲酰胺,2TFA(101mg,0.152mmol,71％，2步收率)，其为无色半固体。LCMS(ESI)m/e422.4[(M+H)+,C23H32N7O的计算值422.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm7.68-7.72(m,1H),7.64-7.68(m,1H),7.59(s,1H),7.54-7.57(m,2H),7.51(d,J＝2.77Hz,1H),6.66(d,J＝2.77Hz,1H),4.35(s,2H),3.56(d,J＝12.59Hz,2H),3.38(t,J＝11.71Hz,1H),3.21(d,J＝7.05Hz,2H),2.90(t,J＝12.21Hz,2H),2.20(d,J＝13.09Hz,2H),1.87-1.99(m,J＝13.58,6.74,6.74,6.74,6.74Hz,1H),1.76(q,J＝12.51Hz,2H),0.96(d,J＝6.55Hz,6H)；HPLC保留时间(方法A):tR＝4.00min；HPLC保留时间(方法B):tR＝4.70min.实施例34N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.169g,0.831mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.155g,0.831mmol)制备，得到N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(0.055g,0.084mmol,10％，2步收率)，其为棕色油状物。LCMS(ESI)m/e419.3[(M+H)+,C21H27N10的计算值419.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.32-8.24(m,1H),7.99(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.89(ddd,J＝8.1,2.2,1.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.67-7.58(m,2H),6.75(d,J＝2.8Hz,1H),5.16(spt,J＝6.7Hz,1H),4.07(s,2H),3.34-3.25(m,4H),3.07-2.95(m,4H),1.68(d,J＝6.5Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝8.22min.实施例35N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.182g,0.828mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.154g,0.828mmol)制备，得到N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(0.0384g,0.057mmol,9％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e435.2[(M+H)+,C22H27N8S的计算值435.2]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(ddd,J＝8.0,2.1,1.0Hz,1H),8.04(t,J＝1.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.51-7.35(m,3H),6.53(d,J＝2.8Hz,1H),3.85(s,2H),3.50-3.30(m,5H),2.90(br.s.,4H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝9.16min.实施例363-((5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯酚如在实施例1,部分B和C中使用3-氨基-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯酚(0.177g,0.805mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.161g,0.805mmol)制备，得到3-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯酚,2TFA(0.167g,0.242mmol,34％，2步收率)，其为灰白色固体。LCMS(ESI)m/e449.3[(M+H)+,C22H29N10O的计算值449.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.54(s,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),6.85(t,J＝1.9Hz,1H),6.67(d,J＝2.8Hz,1H),5.15(spt,J＝6.7Hz,1H),4.47(s,2H),3.64(d,J＝10.6Hz,2H),3.42(t,J＝11.3Hz,1H),3.06(br.s.,2H),2.24(d,J＝13.3Hz,2H),1.89-1.71(m,2H),1.67(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法D):tR＝5.33min.实施例373-((5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯酚如在实施例1,部分B和C中使用3-氨基-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯酚(0.177g,0.805mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.161g,0.805mmol)制备，得到3-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯酚,2TFA(0.1507g,0.221mmol,30％，2步收率)，其为灰白色固体。LCMS(ESI)m/e449.2[(M+H)+,C23H29N8O2的计算值449.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.93(s,1H),7.52(s,1H),7.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.39-7.28(m,2H),6.86(s,1H),6.68(d,J＝2.8Hz,1H),4.54(s,2H),3.66(br.s.,2H),3.45(br.s.,1H),3.13(br.s.,2H),2.26(d,J＝12.6Hz,2H),1.81(br.s.,2H),1.42(d,J＝7.1Hz,6H)；HPLC保留时间(方法D):tR＝6.92min.实施例382-((5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)-4-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯酚如在实施例1,部分B和C中使用2-氨基-4-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯酚(100mg,0.456mmol)和4-(N-Boc氨基)-哌啶(91mg,0.456mmol)制备，得到2-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-4-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯酚,2HCl(85mg,0.161mmol,35％，2步收率)，其为黄色固体。LCMS(ESI)m/e449.3[(M+H)+,C22H29N10O的计算值449.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.96(br.s.,1H),7.90(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.62(br.s.,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.3Hz,1H),5.14(dquin,J＝13.5,6.8Hz,1H),4.57(s,2H),3.63(br.s.,2H),3.46(br.s.,1H),3.24-3.04(m,2H),2.23(d,J＝13.6Hz,2H),1.93(br.s.,2H),1.66(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法D):tR＝6.92min.实施例39N-(3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.123g,0.604mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.129g,0.604mmol)制备，得到N-(3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(0.0384g,0.056mmol,9％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e447.2[(M+H)+,C24H31N8O的计算值447.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.95-7.90(m,1H),7.88(t,J＝1.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),6.69(d,J＝3.0Hz,1H),4.53(s,2H),3.69(d,J＝11.6Hz,2H),3.38-3.31(m,2H),3.15-2.98(m,2H),2.65(s,3H),2.32(d,J＝13.1Hz,2H),1.74(br.s.,2H),1.43(d,J＝7.1Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝6.02min.实施例40N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(0.123g,0.604mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.129g,0.604mmol)制备，得到N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(0.043g,0.063mmol,10％，2步收率)，其为淡黄色固体。LCMS(ESI)m/e447.2[(M+H)+,C24H31N8O的计算值447.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.90-7.81(m,2H),7.64(t,J＝7.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),4.54(s,2H),3.70(d,J＝12.3Hz,2H),3.42-3.31(m,2H),3.09(d,J＝13.3Hz,2H),2.67(s,3H),2.33(d,J＝12.8Hz,2H),1.79(br.s.,2H),1.44(d,J＝7.1Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝5.21min.实施例41N-(3-(5-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.131g,0.604mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.129g,0.604mmol)制备，得到N-(3-(5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(0.0147g,0.021mmol,4％，2步收率)，其为淡黄色固体。LCMS(ESI)m/e461.2[(M+H)+,C25H33N8O的计算值461.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.97-7.86(m,2H),7.64-7.58(m,1H),7.57(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),6.68(d,J＝2.8Hz,1H),4.47(s,2H),3.65(d,J＝12.3Hz,2H),3.38-3.31(m,1H),2.99(t,J＝11.8Hz,2H),2.65(s,3H),2.30(d,J＝13.6Hz,2H),1.73(d,J＝10.6Hz,2H),1.48(s,9H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝7.34min.实施例42N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.123g,0.604mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.129g,0.604mmol)制备，得到N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(0.0761g,0.111mmol,23％，2步收率)，其为淡的油状物。LCMS(ESI)m/e447.3[(M+H)+,C23H31N10的计算值447.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.01-7.92(m,2H),7.61(t,J＝8.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.43(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),5.17(spt,J＝6.7Hz,1H),4.48(s,2H),3.66(d,J＝12.1Hz,2H),3.40-3.33(m,1H),3.07-2.94(m,2H),2.66(s,3H),2.32(d,J＝13.1Hz,2H),1.84-1.73(m,2H),1.71-1.63(m,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝5.36min.实施例435-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(2-氯-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用2-氯-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.137g,0.575mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.115g,0.575mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(2-氯-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(0.008g,10.72μmol,2％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e467.2[(M+H)+,C23H28ClN8O的计算值467.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.90-7.84(m,2H),7.70(d,J＝9.1Hz,1H),7.52-7.49(m,1H),7.48(s,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),4.65(s,2H),3.85-3.66(m,2H),3.46-3.43(m,2H),3.20(d,J＝11.1Hz,2H),2.23(d,J＝11.6Hz,2H),1.88-1.66(m,2H),1.42(d,J＝7.1Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝5.68min.实施例44N-(3-氟-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1，部分B和C中使用3-氟-5-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯胺(0.134g，0.604mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.129g，0.604mmol)制备，得到N-(3-氟-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(0.006g,7.92μmol,2％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e465.2[(M+H)+,C24H30FN8O的计算值465.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.60-7.55(m,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(d,J＝9.8Hz,1H),6.68(d,J＝2.8Hz,1H),4.46(s,2H),3.65(d,J＝13.3Hz,2H),3.37-3.30(m,2H),3.01-2.89(m,2H),2.66(s,3H),2.30(d,J＝12.8Hz,2H),1.75(d,J＝11.3Hz,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝7.40min.实施例455-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-氯-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-氯-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.137g,0.575mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.115g,0.575mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-氯-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(0.0411g,0.058mmol,10％，2步收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e467.2[(M+H)+,C23H28ClN8O的计算值467.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.86(dd,J＝2.0,1.5Hz,1H),7.75(t,J＝1.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.48(d,J＝3.0Hz,1H),7.44(s,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),4.61(s,2H),3.70(br.s.,2H),3.52-3.38(m,1H),3.36-3.31(m,1H),3.23-3.07(m,2H),2.25(d,J＝12.8Hz,2H),1.78(br.s.,2H),1.48-1.39(m,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝8.25min.实施例465-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-氟-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-氟-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.134g,0.604mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.121g,0.604mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-氟-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(0.0614g,0.088mmol,15％，2步收率)，其为淡黄色油状物。LCMS(ESI)m/e451.3[(M+H)+,C23H28FN8O的计算值451.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝1.3Hz,1H),7.62-7.55(m,1H),7.53(s,1H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.21(d,J＝9.6Hz,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),4.60(s,2H),3.69(br.s.,2H),3.51-3.39(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.13(d,J＝15.1Hz,2H),2.25(d,J＝13.1Hz,2H),1.80(br.s.,2H),1.43(d,J＝7.1Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝7.03min.实施例475-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.083g,0.411mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.082g,0.411mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(0.0301g,0.045mmol,12％，两步的收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e431.2[(M+H)+,C23H27N8O的计算值431.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.91-7.85(m,1H),7.82(s,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.39(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),6.68(d,J＝2.8Hz,1H),4.53(s,2H),3.66(d,J＝11.1Hz,2H),3.42(t,J＝11.1Hz,1H),3.10(br.s.,2H),2.32(tt,J＝8.1,5.0Hz,1H),2.23(d,J＝13.1Hz,2H),1.76(br.s.,2H),1.34-1.26(m,2H),1.25-1.19(m,2H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝5.48min.实施例48(3R,4R)-4-氨基-1-((4-((3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇部分A:苄基((3R,4R)-3-羟基-1-((4-((3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(126mg,0.575mmol)和苄基((3R,4R)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(176mg,0.575mmol)制备，得到苄基((3R,4R)-3-羟基-1-((4-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.221g,0.304mmol,53％收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e655.4[(M+H)+,C35H43N8O3S的计算值655.3]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm11.72(br.s.,1H),8.27(s,1H),7.95(s,1H),7.60(d,J＝7.81Hz,1H),7.40-7.48(m,2H),7.06-7.13(m,3H),6.91-7.01(m,2H),6.48(d,J＝2.52Hz,1H),4.18-4.31(m,1H),3.98-4.07(m,1H),3.70-3.86(m,3H),3.50(spt,J＝6.92Hz,1H),3.30-3.39(m,1H),3.06-3.15(m,1H),2.68(br.s.,1H),2.04-2.18(m,2H),1.68-1.81(m,2H),1.48(d,J＝6.80Hz,6H),1.38(br.s.,9H).部分B:(3R,4R)-4-(苄基氨基)-1-((4-((3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇将苄基((3R,4R)-3-羟基-1-((4-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(221mg,0.337mmol)和三氟乙酸(5mL,64.9mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液在室温搅拌5h。将反应混合物减压浓缩并无需纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e555.5[(M+H)+,C30H35N8OS的计算值555.3].部分C:(3R,4R)-4-氨基-1-((4-((3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇将(3R,4R)-4-(苄基氨基)-1-((4-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇,2TFA(240mg,0.307mmol)的溶液加入至帕尔烧瓶中。加入Pd/C(163mg,0.153mmol)和EtOH(3.0mL)并将混合物在60psi氢气振摇过夜。将混合物经硅藻土滤过并用乙醇洗涤。将滤液减压浓缩并经反相HPLC纯化(15％-80％MeOH/H2O/0.1％TFA)。浓缩馏分并将残留物通过SCX柱成为游离碱(用洗脱2N铵/MeOH)。将溶液减压浓缩除去溶剂和过量的氨。向残留物中加入2NHCl/乙醚(3mL)并将混合物搅拌5min。将浑浊的溶液减压浓缩得到(3R,4R)-4-氨基-1-((4-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇,2HCl(35mg,0.063mmol,21％，2步收率)，其为淡黄色固体。LCMS(ESI)m/e465.4[(M+H)+,C23H29N8OS的计算值465.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.94(br.s.,1H),7.85(d,J＝6.3Hz,1H),7.65(br.s.,3H),7.50(br.s.,1H),6.84(br.s.,1H),4.63(br.s.,2H),3.94-3.78(m,1H),3.71-3.41(m,4H),3.21-2.85(m,2H),2.39-2.14(m,1H),1.95-1.79(m,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法H):tR＝6.49min；HPLC保留时间(方法I):tR＝7.38min.实施例495-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(4-氟-3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺部分A.(1-((4-((3-氰基-4-氟苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯如在实施例1,部分B和C中使用5-氨基-2-氟苄腈(98mg,0.719mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(144mg,0.719mmol)制备，得到1-((4-(3-氰基-4-氟苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(146mg,0.282mmol,39％收率)，其为无色固体。LCMS(ESI)m/e466.4[(M+H)+,C24H29FN7O2的计算值466.2].部分B.(1-((4-((4-氟-3-(2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯向1-((4-(3-氰基-4-氟苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(146mg,0.314mmol)在DMF(928μL)中的溶液中加入叠氮化钠(122mg,1.882mmol)和氨盐酸盐(101mg,1.882mmol)。将溶液加热至100℃且保持12h。将溶液冷却至室温并用水(2mL)淬灭。将溶液用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并减压浓缩。在假定获得定量收率的情况下，该物质无需进一步纯化即可使用。获得1-((4-(4-氟-3-(2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(159mg,0.314mmol,定量粗的收率)，其为黄色油状物。(ESI)m/e509.3[(M+H)+,C24H30FN10O2的计算值509.3].部分C.(1-((4-((4-氟-3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯向1-((4-(4-氟-3-(2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.160g,0.314mmol)和碳酸钾(0.087g,0.628mmol)在DMF(3.14mL)中的溶液中加入2-碘丙烷(0.038mL,0.377mmol)。将溶液加热至90℃且保持12h。将溶液冷却至室温并用水(5mL)稀释。将溶液用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，并减压浓缩。在假定获得定量收率的情况下，该物质无需进一步纯化即可使用。获得1-((4-(4-氟-3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.173g,0.314mmol,定量粗的收率)，其为黄色油状物。(ESI)m/e551.3[(M+H)+,C27H36FN10O2的计算值551.3].部分D.5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(4-氟-3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺将1-((4-(4-氟-3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(173mg,0.314mmol)和三氟乙酸(2419μL,31.4mmol)在DCM(3140μL)中的溶液在室温搅拌2h。将反应混合物减压浓缩并将粗物质经反相HPLC纯化(10％-40％MeOH/H2O/0.1％TFA)。合并预期馏分并浓缩。将残留物用甲醇稀释并经StrateraCSX离子交换柱洗脱。用2N铵/甲醇洗脱游离碱并浓缩。将残留物用甲醇(4mL)稀释并加入2MHCl/乙醚(3mL)。将溶液在室温搅拌30min，然后浓缩。获得5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(4-氟-3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2HCl(67mg,0.125mmol,40％，3步收率)，其为淡黄色无定形固体。LCMS(ESI)m/e451.3[(M+H)+,C22H28FN10的计算值451.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm8.30(br.s.,1H),7.84-8.03(m,2H),7.50-7.84(m,2H),7.19(br.s.,1H),5.20(ddd,J＝12.28,5.98,5.67Hz,1H),4.90(br.s.,2H),3.77(br.s.,2H),3.35-3.61(m,3H),2.20-2.40(m,2H),1.99-2.17(m,2H),1.68(d,J＝6.30Hz,6H)；HPLC保留时间(方法E):tR＝4.64min；HPLC保留时间(方法F):tR＝5.84min.实施例505-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(2-氟-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例49中制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(2-氟-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2HCl(145mg,0.271mmol)，其为淡黄色固体。LCMS(ESI)m/e451.3[(M+H)+,C22H28FN10的计算值451.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.24-7.98(m,2H),7.67(d,J＝6.5Hz,2H),7.47(t,J＝9.2Hz,1H),6.92(br.s.,1H),5.16(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),4.77(br.s.,2H),3.75(br.s.,2H),3.64-3.33(m,3H),2.35-2.21(m,2H),1.94(br.s.,2H),1.67(d,J＝6.5Hz,6H)；HPLC保留时间(方法E):tR＝4.64min；HPLC保留时间(方法F):tR＝5.85min.实施例515-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-氟-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例49中制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-氟-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2HCl(125mg,0.175mmol)，其为灰白色固体。LCMS(ESI)m/e451.2[(M+H)+,C22H28FN10的计算值451.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.72(s,1H),7.65-7.59(m,1H),7.53(s,1H),7.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(d,J＝9.6Hz,1H),6.70(d,J＝2.8Hz,1H),5.23-5.10(m,1H),4.63(s,2H),3.72(br.s.,2H),3.47(d,J＝2.0Hz,1H),3.17(d,J＝7.8Hz,2H),2.27(d,J＝12.3Hz,2H),1.94-1.75(m,2H),1.67(d,J＝6.5Hz,6H)；HPLC保留时间(方法D):tR＝8.19min.实施例525-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(2-氟-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺部分A.(1-((4-((5-氰基-2-氟苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯如在实施例1,部分B和C中使用3-氨基-4-氟苄腈(136.9mg,0.977mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(201.8mg,1.01mmol)制备，得到1-((4-(5-氰基-2-氟苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(62mg,0.133mmol,15％，粗收率)，其为淡粉色固体。LCMS(ESI)m/e466.4[(M+H)+,C24H29FN7O2的计算值466.2].部分B.(1-((4-((2-氟-5-(N-羟基甲脒基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯将1-((4-(5-氰基-2-氟苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(75mg,0.161mmol)、羟基胺盐酸盐(33.6mg,0.483mmol)和碳酸钾(89mg,0.644mmol)在EtOH(3.2mL)中的溶液加热回流12h。将反应混合物冷却至室温并用水(5mL)淬灭。将溶液用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，并减压浓缩。在假定获得定量收率的情况下，该物质无需进一步纯化即可使用。获得3-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-4-氟-N-羟基苯甲脒(0.162mmol,定量粗的收率)，其为黄色固体。LCMS(ESI)m/e499.4[(M+H)+,C24H32FN8O3的计算值499.3].部分C.(1-((4-((2-氟-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯在室温在氮气下向DIC(51.2mg,0.316mmol)在无水吡啶(717μL)中的溶液中加入异丁酰氯(33.3μL,0.316mmol)。将反应混合物在室温搅拌15min。将其缓慢加入至1-((4-(2-氟-5-(N-羟基甲脒基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(143mg,0.287mmol)在无水吡啶(717μL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在油浴中在90℃加热12h。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，并减压浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化(10％-70％MeOH/H2O/0.1％TFA)。获得1-((4-(2-氟-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(15mg,0.027mmol,9％，2步收率)，其为棕色油状物。LCMS(ESI)m/e551.4[(M+H)+,C28H36FN8O3的计算值551.3].部分D.5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(2-氟-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺将1-((4-(2-氟-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(15mg,0.027mmol)在氯化氢(2M在乙醚中)(681μL,1.362mmol)中的溶液在室温搅拌12h。将反应混合物浓缩并经反相HPLC纯化(10％-70％MeOH/H2O/0.1％TFA)。获得5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(2-氟-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(15mg,0.022mmol,80％收率)，其为黄色油状物。LCMS(ESI)m/e451.3[(M+H)+,C23H28FN8O的计算值451.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm7.96(dd,J＝7.81,2.27Hz,1H),7.91(ddd,J＝8.56,4.78,2.27Hz,1H),7.52(s,1H),7.50(d,J＝3.02Hz,1H),7.40(dd,J＝10.20,8.69Hz,1H),6.69(d,J＝2.77Hz,1H),4.60(s,2H),3.69(d,J＝9.82Hz,2H),3.38-3.52(m,1H),3.30-3.37(m,1H),3.07-3.24(m,2H),2.24(d,J＝12.84Hz,2H),1.82(d,J＝10.58Hz,2H),1.42(d,J＝6.80Hz,6H)；HPLC保留时间(方法A):tR＝5.58min；HPLC保留时间(方法B):tR＝6.63min.实施例53N-(1-((4-((3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)乙酰胺如在实施例1,部分B中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(47.3mg,0.216mmol)和N-(哌啶-4-基)乙酰胺(30.7mg,0.216mmol)制备，得到N-(1-((4-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)乙酰胺,TFA(0.038g,0.074mmol,34％收率)，其为无色固体。LCMS(ESI)m/e491.4[(M+H)+,C25H31N8OS的计算值491.2]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm12.51(br.s.,1H),8.35(t,J＝1.76Hz,1H),8.29-8.34(m,1H),7.91(s,1H),7.50(t,J＝7.93Hz,1H),7.46(d,J＝2.52Hz,1H),7.37(d,J＝7.81Hz,1H),7.23(br.s.,1H),6.51(d,J＝2.52Hz,1H),4.11-4.21(m,1H),3.75(s,2H),3.39-3.51(m,J＝7.05,6.90,6.90,6.90,6.90,6.90Hz,1H),3.17(d,J＝11.58Hz,2H),2.20-2.27(m,2H),2.19(s,3H),1.90-2.06(m,4H),1.47(d,J＝7.05Hz,6H)；HPLC保留时间(方法A):tR＝5.81min；HPLC保留时间(方法B):tR＝6.61min.实施例54N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.164g,0.805mmol)和1-甲基哌嗪(0.081g,0.805mmol)制备，得到N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,HCl(0.2778g,0.586mmol,73％收率)，其为棕色油状物。LCMS(ESI)m/e433.2[(M+H)+,C22H29N10的计算值433.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.24(t,J＝1.8Hz,1H),7.98(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.90-7.85(m,1H),7.84(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.63-7.58(m,1H),6.76(d,J＝2.8Hz,1H),5.19-5.09(m,4H),4.06(s,2H),3.58-3.33(m,4H),3.29(dt,J＝3.3,1.6Hz,1H),2.96(s,3H),1.67(d,J＝6.5Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝8.31min.实施例55N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.180g,0.820mmol)和1-甲基哌嗪(0.082g,0.820mmol)制备，得到N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,HCl(0.225g,0.459mmol,56％收率)，其为黄色固体。LCMS(ESI)m/e449.2[(M+H)+,C23H29N8S的计算值449.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.20(t,J＝1.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.81(ddd,J＝8.1,2.2,1.0Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.65(d,J＝2.5Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),6.77(d,J＝2.5Hz,1H),5.35-5.20(m,4H),4.10(s,2H),3.54-3.34(m,4H),3.29(dt,J＝3.3,1.6Hz,1H),2.97(s,3H),1.45(d,J＝7.1Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝9.47min.实施例56N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-(吗啉代甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.182g,0.828mmol)和吗啉(0.072mL,0.828mmol)制备，得到N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-(吗啉代甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,HCl(0.132g,0.273mmol,33％收率)，其为黄色固体。LCMS(ESI)m/e436.1[(M+H)+,C22H26N7OS的计算值436.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.83-7.79(m,1H),7.74(dt,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.37(dt,J＝8.0,0.9Hz,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),5.08(br.s.,4H),4.57(s,2H),4.15-3.87(m,2H),3.52-3.41(m,1H),3.23-3.05(m,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝8.36min.实施例57N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-(吗啉代甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.164g,0.805mmol)和吗啉(0.070mL,0.805mmol)制备，得到N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-(吗啉代甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,HCl(0.1889g,0.406mmol,50％收率)，其为黄色油状物。LCMS(ESI)m/e420.2[(M+H)+,C21H26N9O的计算值420.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.99-7.92(m,2H),7.66-7.57(m,1H),7.54(s,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),6.70(d,J＝2.8Hz,1H),5.21-5.00(m,5H),4.55(s,2H),4.13-3.90(m,2H),3.73-3.54(m,2H),3.52-3.35(m,2H),3.23-3.02(m,2H),1.66(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝8.13min.实施例58N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-((8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氨基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.152g,0.747mmol)和8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺(0.209g,1.494mmol)制备，得到N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-((8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氨基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.028g,0.056mmol,8％收率)，其为无色固体。LCMS(ESI)m/e473.4[(M+H)+,C25H33N10的计算值473.3]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(t,J＝1.8Hz,1H),8.12-8.07(m,1H),7.96(s,1H),7.86(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝2.5Hz,1H),6.51(d,J＝2.5Hz,1H),5.09(spt,J＝6.7Hz,1H),4.11(br.s.,2H),3.51(br.s.,2H),3.17(d,J＝6.8Hz,1H),2.67(dd,J＝9.7,4.4Hz,2H),2.50(s,3H),2.28-2.17(m,3H),2.11-2.02(m,2H),1.92(d,J＝15.1Hz,2H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H).实施例59(1R,5S)-8-((4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇如在实施例1,部分B中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.152g,0.747mmol)和8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(0.095g,0.747mmol)制备，得到8-((4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(0.057g,0.123mmol,16％收率)，其为无色固体。LCMS(ESI)m/e460.4[(M+H)+,C24H30N9O的计算值460.3]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(br.s.,1H),8.03-7.83(m,3H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),6.46(br.s.,1H),5.08(quin,J＝6.7Hz,1H),4.22(t,J＝4.8Hz,1H),3.74(br.s.,2H),3.34(br.s.,2H),2.32-2.15(m,4H),2.13-2.02(m,2H),1.82(d,J＝13.3Hz,2H),1.71-1.64(m,6H).实施例60N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-(((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.152g,0.747mmol)和3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.094g,0.747mmol)制备，得到N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-(((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.062g,0.134mmol,18％收率)，其为无色固体。LCMS(ESI)m/e459.4[(M+H)+,C24H31N10的计算值459.3]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.39(br.s.,1H),8.02-7.89(m,3H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝2.5Hz,1H),6.47(br.s.,1H),5.09(spt,J＝6.7Hz,1H),3.76(br.s.,2H),3.29(br.s.,2H),2.66(d,J＝9.8Hz,2H),2.43(d,J＝10.3Hz,2H),2.21(s,3H),2.07-1.98(m,2H),1.89(d,J＝6.8Hz,2H),1.69(d,J＝6.8Hz,6H).实施例61N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-(((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.152g,0.747mmol)制备，得到N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-(((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.060g,0.108mmol,14％收率)，其为无色固体。LCMS(ESI)m/e536.3[(M+H)+,C27H30N13的计算值536.3]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.52(s,1H),8.38(t,J＝1.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.80-7.72(m,3H),7.61-7.53(m,1H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),6.62(d,J＝2.5Hz,1H),5.13-5.04(m,1H),5.04-4.95(m,1H),4.61(d,J＝5.8Hz,2H),4.44(t,J＝5.9Hz,1H),1.67(d,J＝6.8Hz,6H),1.61(d,J＝6.5Hz,6H).实施例625-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-异丙氧基-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-异丙氧基-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.180g,0.690mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.138g,0.690mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-异丙氧基-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(0.1755g,0.234mmol,35％，2步收率)，其为无色固体。LCMS(ESI)m/e491.2[(M+H)+,C25H35N10O的计算值491.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.53(s,1H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.48-7.46(m,2H),6.93(t,J＝1.8Hz,1H),6.70(d,J＝2.8Hz,1H),5.21-5.10(m,1H),4.72(dquin,J＝12.1,6.0Hz,1H),4.57(s,2H),3.68(br.s.,2H),3.53-3.36(m,1H),3.14(br.s.,2H),2.26(d,J＝12.6Hz,2H),1.92-1.74(m,2H),1.67(d,J＝6.8Hz,6H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝11.19min.实施例63N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-((甲基氨基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.126g,0.618mmol)和甲胺(0.309mL,0.618mmol)制备，得到N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-((甲基氨基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.116g,0.238mmol,39％收率)，其为棕色油状物。LCMS(ESI)m/e364.2[(M+H)+,C18H22N9的计算值364.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.95-7.89(m,2H),7.61-7.53(m,1H),7.50(s,1H),7.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.32(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),5.15(spt,J＝6.7Hz,1H),4.47(s,2H),2.75(s,3H),1.67(d,J＝6.5Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝7.15min.实施例641-((4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲腈如在实施例1,部分B中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.133g,0.656mmol)和氮杂环丁烷-3-甲腈,HCl(0.078g,0.656mmol)制备，得到1-((4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲腈,TFA(0.1558g,0.289mmol,44％收率)，其为棕色油状物。LCMS(ESI)m/e415.1[(M+H)+,C21H23N10的计算值415.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.00(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.65-7.57(m,3H),7.53-7.45(m,1H),6.78(d,J＝2.8Hz,1H),5.16(spt,J＝6.5Hz,1H),4.57(s,2H),4.25(d,J＝7.1Hz,4H),3.87(quin,J＝7.8Hz,1H),1.66(d,J＝6.5Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝10.05min.实施例651-((4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-甲腈如在实施例1,部分B中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.117g,0.575mmol)和哌啶-4-甲腈(0.063g,0.575mmol)制备，得到1-((4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-甲腈,TFA(0.0352g,0.062mmol,11％收率)，其为淡棕色固体。LCMS(ESI)m/e443.3[(M+H)+,C23H27N10的计算值443.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.36(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.68(d,J＝2.8Hz,1H),5.16(spt,J＝6.7Hz,1H),4.50(br.s.,2H),3.53(br.s.,2H),3.04(br.s.,3H),2.42-1.78(m,4H),1.67(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝9.18min.实施例662-(((4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)氨基)乙腈如在实施例1,部分B中使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.114g,0.560mmol)和2-氨基乙腈(0.031g,0.560mmol)制备，得到2-((4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基氨基)乙腈,TFA(0.0116g,0.022mmol,4％收率)，其为灰白色固体。LCMS(ESI)m/e389.2[(M+H)+,C19H21N10的计算值389.3]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26(br.s.,1H),7.95-7.78(m,3H),7.56(s,1H),7.45(t,J＝6.9Hz,1H),6.77(br.s.,1H),5.15-5.01(m,1H),4.39(br.s.,2H),3.99(br.s.,2H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝11.29min.实施例67(R)-2-氨基-N-(3-((5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰胺部分A:(1-((4-((3-氨基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯如在实施例1,部分B中使用苯-1,3-二胺(31.1mg,0.288mmol)(0.114g,0.560mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(57.6mg,0.288mmol)制备，得到1-((4-(3-氨基苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.065mmol,23％收率)，其为棕色油状物。LCMS(ESI)m/e438.2[(M+H)+,C23H32N7O的计算值438.3].部分B:(R)-(1-((4-((3-(2-(叔丁基氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯将(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸(17.44mg,0.075mmol)、DCC(15.56mg,0.075mmol)和DMAP(0.838mg,6.86μmol)在DCM(686μL)中的溶液搅拌5min。向其中加入1-((4-(3-氨基苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.069mmol)和DMAP(0.838mg,6.86μmol)。继续在室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并经反相HPLC纯化(20％-100％MeOH/H2O/0.1％TFA)。获得(R)-(1-((4-((3-(2-(叔丁基氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(10mg,0.014mmol,21％收率)，其为棕色油状物，以及(R)-1-(3-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(5mg,9.08μmol,13％收率)，其为棕色油状物。在下一步中将以上两者合并(Boc脱保护)。部分C:(R)-2-氨基-N-(3-((5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰胺将(R)-(1-((4-((3-(2-(叔丁基氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(10mg,0.014mmol)和(R)-1-(3-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(5mg,9.08μmol)在氯化氢(2M在乙醚中)(1152μL,2.305mmol)中的溶液在室温搅拌2h。将反应混合物减压浓缩并经反相HPLC纯化(10％-80％MeOH/H2O/0.1％TFA)。获得(R)-2-氨基-N-(3-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯基)-4-甲基戊酰胺,2TFA(2mg,2.80μmol,12％收率)，其为淡棕色油状物。LCMS(ESI)m/e451.3[(M+H)+,C24H35N8O的计算值451.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm7.96(s,1H),7.51(s,1H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.03(br.s.,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,2H),6.66(d,J＝2.8Hz,1H),4.48(s,2H),3.86-3.95(m,1H),3.55-3.65(m,3H),3.01-3.14(m,2H),2.06-2.18(m,2H),1.47-1.90(m,4H),1.09-1.21(m,1H),0.88-1.03(m,6H)；HPLC保留时间(方法E):tR＝5.21min；HPLC保留时间(方法F):tR＝5.86min.实施例685-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-7-溴-N-(3-(噁唑-5-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺部分A:5-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸在室温向5-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(19g,92mmol)在MeOH(300mL)中的溶液中加入氢氧化钠(275mL,275mmol)。将反应混合物加热回流过夜。将反应混合物减压浓缩除去大部分甲醇。将溶液用浓HCl酸化为pH6，并用乙酸乙酯(4x500mL)萃取。将合并的有机层用水(1x50mL)、盐水(1x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并减压浓缩得到5-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(16.98g,88mmol,96％收率)。产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e194.2[(M+H)+,C8H8N3O3的计算值194.1].部分B:5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮将5-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(16.91g,88mmol)和磷酸(101g,875mmol)(85％wt在水中)的混合物在圆底烧瓶中在110℃加热18h。缓慢加入磷酸，观察到一些起泡。使反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。将混合物经布氏漏斗滤过收集固体残留物。将残留物用冷水洗涤除去过量酸。滤液仍然具有一些产物，因此用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层用水(3x100mL)、盐水(3x100mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。将溶液浓缩得到棕色固体。合并两批固体得到5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(11.02g,73.9mmol,84％收率)，其为棕色固体。产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e150.2[(M+H)+,C7H8N3O的计算值150.1].部分C:4-氯-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪在室温在氮气下向5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(10.91g,73.1mmol)在无水甲苯(200mL)中的溶液中加入POCl3(8.59mL,92mmol)和DIEA(10.09mL,57.8mmol)。将反应混合物加热回流5h。将反应混合物减压浓缩并将残留物溶于二氯甲烷。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷)得到4-氯-5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(8.7g,51.9mmol,71％收率)，其为黄色固体。LCMS(ESI)m/e168.3[(M+H)+,C7H7ClN3的计算值168.1].部分D:7-溴-5-(溴甲基)-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪在氮气气氛下在室温向4-氯-5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(8.7g,51.9mmol)在无水CCl4(300mL)中的溶液中加入NBS(10.16g,57.1mmol)和AIBN(0.852g,5.19mmol)。将反应混合物加热回流110min。将溶液冷却至室温，倒入分液漏斗中，然后用冷的饱和NaHCO3水溶液(1x150mL)洗涤。分离有机层并用盐水(1x150mL)洗涤并干燥(MgSO4)。将溶液减压浓缩得到7-溴-5-(溴甲基)-4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(12g,36.9mmol,71％收率)。产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e324.0,325.0Br图[(M+H)+,C7H5Br2ClN3的计算值323.9].部分E:N-((7-溴-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵在室温在氮气下向7-溴-5-(溴甲基)-4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(12g,36.9mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中加入TEA(12.85mL,92mmol)。将反应混合物搅拌过夜。浅棕色固体由反应混合物沉淀析出。将浅棕色固体经真空滤过收集并用冷的THF洗涤得到N-((7-溴-4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵氢溴酸盐(13.2g,27.8mmol,75％收率)。将固体真空干燥并无需进一步纯化如原样使用。将该物质在氮气下在干燥的水提取器中储存直到需要时。LCMS(ESI)m/e345.2,347.2Br图[(M)+,C13H19BrClN4的计算值345.1].部分F:(1-((7-溴-4-((3-(噁唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯在用氮气冲洗的微波管中向N-((7-溴-4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵(0.5g,1.442mmol)在无水乙腈(10mL)中的溶液中加入3-(噁唑-5-基)苯胺(0.231g,1.442mmol)。封盖反应管并在微波中在75℃加热30min。向反应混合物中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.289g,1.442mmol)和DIEA(0.252mL,1.442mmol)。再次封盖反应管并在微波中在75℃加热30min。将反应混合物减压浓缩并经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯/0.5％TEA)得到1-((7-溴-4-(3-(噁唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.398g,0.700mmol,49％收率)。LCMS(ESI)m/e568.2,570.2Br图[(M+H)+,C26H31BrN7O3的计算值568.2].部分G:5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-7-溴-N-(3-(噁唑-5-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺在室温向1-((7-溴-4-(3-(噁唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.1g,1.935mmol)在无水乙腈(10mL)中的溶液中加入TFA(1.491mL,19.35mmol)。将反应混合物搅拌4h。将反应混合物减压浓缩并将残留物再溶于MeOH(2mL)并经反相制备性HPLC纯化(水/甲醇/0.1％TFA)得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-7-溴-N-(3-(噁唑-5-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.542g,0.903mmol,47％收率)，其为灰白色固体。LCMS(ESI)m/e468.2,470.2Br图[(M+H)+,C21H23BrN7O的计算值468.2]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95(s,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,2H),7.42-7.30(m,3H),7.26(s,1H),6.51(s,1H),3.74(br.s.,2H),3.14-2.95(m,3H),2.22(br.s.,2H),1.96(d,J＝12.3Hz,2H),1.70-1.51(m,2H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝4.90min.实施例69N1-((4-((3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)丙-1,3-二胺部分A:N1-((7-溴-4-((3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)丙-1,3-二胺如在实施例68中使用部分F中的3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.057g,0.258mmol)和N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.045mL,0.258mmol)制备，得到N1-((7-溴-4-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)丙-1,3-二胺,TFA(0.075g,0.119mmol)，其为灰白色固体(Boc脱保护)。LCMS(ESI)m/e501.2,503.2Br图[(M+H)+,C21H26BrN8S的计算值501.1]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.76(s,1H),7.73-7.66(m,1H),7.60-7.52(m,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(s,1H),4.50(s,2H),3.50(spt,J＝6.9Hz,1H),3.25-3.14(m,2H),3.05-2.94(m,2H),2.14-2.00(m,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H).部分B:N1-((4-((3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)丙-1,3-二胺在室温在用氮气冲洗的圆底烧瓶中向N1-((7-溴-4-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)丙-1,3-二胺,TFA(0.068g,0.110mmol)在无水MeOH(30mL)中的溶液中加入Pd/C(0.032g,0.301mmol)。封盖烧瓶并将反应混合物在氢气气囊下搅拌30min。将反应混合物经玻璃棉滤过并减压浓缩。将残留物再溶于MeOH(2mL)并经反相制备性HPLC纯化(水/甲醇/0.1％TFA)得到N1-((4-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)丙-1,3-二胺,TFA(0.0314g,0.058mmol,52％收率)，其为淡棕色油状物。LCMS(ESI)m/e423.3[(M+H)+,C21H27N8S的计算值423.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.75(t,J＝1.6Hz,1H),7.71(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.44(d,J＝2.8Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),6.66(d,J＝2.8Hz,1H),4.49(s,2H),3.50(spt,J＝6.9Hz,1H),3.24-3.16(m,2H),3.02-2.97(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝5.08min.实施例70N1-((4-((3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-2-甲基丙-1,3-二胺如在实施例70中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.052g,0.239mmol)和3-氨基-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.045g,0.239mmol)制备，得到N1-((4-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)丙-1,3-二胺,TFA(0.0314g,0.058mmol,29％，3步收率)，其为淡棕色油状物。LCMS(ESI)m/e437.3[(M+H)+,C22H29N8S的计算值437.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.77-7.69(m,2H),7.57(t,J＝8.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.43(d,J＝2.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(d,J＝2.8Hz,1H),4.52-4.42(m,2H),3.50(spt,J＝6.9Hz,1H),3.21(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),3.07-2.97(m,2H),2.86-2.74(m,1H),2.34-2.17(m,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝4.95min.实施例715-((3-(氨基甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例70中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.057g,0.258mmol)和哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯(0.055g,0.258mmol)制备，得到5-((3-(氨基甲基)哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0273g,0.047mmol,20％，3步收率)，其为淡棕色油状物。LCMS(ESI)m/e463.4[(M+H)+,C24H31N8S的计算值463.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.81-7.77(m,1H),7.76-7.69(m,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.36(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.67(d,J＝2.8Hz,1H),4.63-4.42(m,2H),3.62(br.s.,2H),3.50(dquin,J＝13.8,6.9Hz,1H),3.02-2.81(m,3H),2.75(br.s.,1H),2.20-1.87(m,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,6H),1.38-1.20(m,1H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝5.73min.实施例725-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(二氟甲基)-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(二氟甲基)-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.306g,1.208mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.266g,1.329mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(二氟甲基)-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(0.345g,0.476mmol,39％，3步收率)，其为灰白色固体。LCMS(ESI)m/e483.4[(M+H)+,C23H29FN10的计算值483.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.06(d,J＝11.1Hz,2H),7.53(s,2H),7.48(d,J＝2.5Hz,1H),7.04-6.73(m,1H),6.72(d,J＝2.5Hz,1H),5.22-5.14(m,1H),4.68(s,2H),3.74(br.s.,2H),3.47(br.s.,1H),3.25-3.06(m,2H),2.28(d,J＝11.8Hz,2H),2.03-1.76(m,2H),1.68(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝9.43min.实施例735-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-环戊基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例1,部分B和C中使用3-(5-环戊基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.298g,1.300mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.260g,1.300mmol)制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(3-(5-环戊基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(0.274g,0.391mmol,33％，3步收率)，其为灰白色固体。LCMS(ESI)m/e459.3[(M+H)+,C25H31N8O的计算值495.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.94-7.85(m,2H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝2.8Hz,1H),4.60(s,2H),3.69(br.s.,2H),3.48-3.40(m,2H),3.16(br.s.,2H),2.27(d,J＝11.8Hz,2H),2.22-2.09(m,2H),2.01-1.90(m,2H),1.89-1.66(m,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝9.66min.实施例745-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-7-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺部分A:(1-((7-溴-4-((5-氰基-1H-吲哚-7-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯如在实施例68部分F中使用7-氨基-1H-吲哚-5-甲腈(73.7mg,0.469mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(94mg,0.469mmol)制备，得到1-((7-溴-4-(5-氰基-1H-吲哚-7-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(61mg,0.076mmol,16％收率)，其为黄色油状物。LCMS(ESI)m/e565.2,568.2Br图[(M+H)+,C26H30N8O2的计算值565.2].部分B:(1-((7-溴-4-((5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-7-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯如在实施例49部分B-C中制备，得到1-((7-溴-4-(5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-7-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯,TFA(14mg,0.018mmol,24％，两步收率)，其为棕色固体。LCMS(ESI)m/e650.3,652.3Br图[(M+H)+,C29H37BrN11O2的计算值650.2].部分C:(1-((4-((5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-7-基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯在室温在用氮气冲洗的圆底烧瓶中向1-((7-溴-4-(5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-7-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.012g,0.018mmol)在MeOH(0.180mL)中的溶液中加入Pd/C(0.019g,0.018mmol)。然后将烧瓶用氢气冲洗并将溶液在氢气气囊下搅拌40min。将固体滤出并将滤液减压浓缩。在假定获得定量收率的情况下，该物质无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e572.3[(M+H)+,C29H38N11O2的计算值572.3].部分D:5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-7-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺将1-((4-(5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-7-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(10.29mg,0.018mmol)和TFA(0.18mL,2.336mmol)在DCM(0.180mL)中的溶液在室温搅拌2h。将反应混合物减压浓缩。将残留物经反相HPLC纯化(10％-65％MeOH/H2O/0.1％TFA)得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-1H-吲哚-7-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(7.9mg,0.011mmol,62％，2步收率)，其为淡黄色无定形固体。LCMS(ESI)m/e472.3[(M+H)+,C24H30N11的计算值472.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm8.27(d,J＝1.26Hz,1H),7.67(d,J＝1.26Hz,1H),7.54(d,J＝2.77Hz,1H),7.46(s,1H),7.37(d,J＝3.02Hz,1H),6.71(d,J＝3.02Hz,1H),6.68(d,J＝3.02Hz,1H),5.16(septet,J＝6.80Hz,1H),4.58(s,2H),3.73(d,J＝8.56Hz,2H),3.34-3.45(m,1H),3.03-3.18(m,2H),2.19(d,J＝11.83Hz,2H),1.69(d,J＝6.80Hz,6H),1.60-1.65(m,2H)；HPLC保留时间(方法H):tR＝6.54min；HPLC保留时间(方法I):tR＝7.54min.实施例755-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(4-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例74中制备，得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-N-(4-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(19.4mg,0.027mmol)，其为淡黄色固体。LCMS(ESI)m/e473.2[(M+H)+,C23H29N12的计算值473.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm9.44(s,1H),8.16(d,J＝1.76Hz,1H),7.91(s,1H),7.56(s,1H),7.52(d,J＝3.02Hz,1H),6.71(d,J＝2.77Hz,1H),5.28(septet,J＝6.55Hz,1H),4.61(s,2H),3.72(d,J＝11.33Hz,2H),3.44(t,J＝11.08Hz,1H),3.05-3.23(m,2H),2.26(d,J＝12.84Hz,2H),1.79-1.96(m,2H),1.74(d,J＝6.55Hz,6H)；HPLC保留时间(方法H):tR＝4.17min；HPLC保留时间(方法I):tR＝4.73min.实施例76N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺部分A:4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪向吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.56g,4.14mmol)[如在S.A.Patil,B.A.OtterandR.S.Klein,J.Het.Chem.,31,781-786(1994)中制备]在无水甲苯(50mL)中的溶液中加入POCl3(3.09mL,33.2mmol)和DIEA(0.724mL,4.14mmol)。将反应混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(0-40％乙酸乙酯/己烷)得到4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.462g,3.01mmol,73％收率)，其为棕色固体。LCMS(ESI)m/e154.1[(M+H)+,C6H5ClN3的计算值154.0].部分B:N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺在微波小瓶中向4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(0.2g,1.302mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.265g,1.302mmol)。将反应管用氮气冲洗并封盖，然后在微波中在85℃加热45min。将反应混合物浓缩并将残留物经反相制备性HPLC纯化(水/甲醇/0.1％TFA)得到N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.2563g,0.578mmol,44％收率)。LCMS(ESI)m/e321.2[(M+H)+,C16H17N8的计算值321.2]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.30(d,J＝7.81Hz,1H),8.21(t,J＝1.64Hz,1H),7.84(s,1H),7.68(dd,J＝2.52,1.51Hz,1H),7.63(t,J＝7.93Hz,1H),7.52(d,J＝8.06Hz,1H),6.55(dd,J＝4.78,2.77Hz,1H),5.93(d,J＝4.03Hz,1H),5.10(spt,J＝6.71Hz,1H),1.68(d,J＝6.80Hz,6H)；HPLC保留时间(方法E):tR＝10.34min；HPLC保留时间(方法F):tR＝8.34min.实施例77N-(3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例76,部分B中使用3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(132mg,0.651mmol)制备，得到N-(3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(67mg,0.203mmol,31％收率)，其为黄色油状物。LCMS(ESI)m/e321.0[(M+H)+,C17H17N6O的计算值321.2]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.24(t,J＝1.76Hz,1H),8.04-8.12(m,2H),7.85-7.91(m,1H),7.64(dd,J＝2.64,1.38Hz,1H),7.52(t,J＝7.93Hz,1H),7.06(br.s.,1H),6.72(dd,J＝4.41,2.64Hz,1H),6.63(dd,J＝4.53,1.51Hz,1H),3.18-3.40(m,J＝7.18,7.03,7.03,7.03,7.03,7.03Hz,1H),1.46(d,J＝7.05Hz,6H)；HPLC保留时间(方法H):tR＝18.70min；HPLC保留时间(方法I):tR＝15.22min.实施例78N-(3-(5-(1-氯-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例76,部分B中使用3-(5-(1-氯-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(525mg,2.084mmol)制备，得到N-(3-(5-(1-氯-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(340mg,0.894mmol,43％收率)，其为黄色油状物。LCMS(ESI)m/e369.0[(M+H)+,C18H18ClN6O的计算值369.1]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.25(t,J＝1.76Hz,1H),8.04-8.11(m,2H),7.89(d,J＝7.81Hz,1H),7.64(dd,J＝2.64,1.38Hz,1H),7.52(t,J＝7.93Hz,1H),7.08(br.s.,1H),6.73(dd,J＝4.41,2.64Hz,1H),6.65(dd,J＝4.53,1.51Hz,1H),3.84(s,2H),1.59(s,6H)；HPLC保留时间(方法H):tR＝16.34min；HPLC保留时间(方法I):tR＝12.82min.实施例79N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例76,部分B中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(143mg,0.651mmol)制备，得到N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(91mg,0.265mmol,41％收率)，其为黄色油状物。LCMS(ESI)m/e337.0[(M+H)+,C17H17N6S的计算值337.1]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm12.49(br.s.,1H),8.10(s,1H),7.78-7.95(m,2H),7.58-7.72(m,2H),7.51(t,J＝7.81Hz,1H),6.59(dd,J＝4.53,2.52Hz,1H),6.24(br.s.,1H),3.47(spt,J＝7.05Hz,1H),1.44(d,J＝7.05Hz,6H)；HPLC保留时间(方法H):tR＝14.58min；HPLC保留时间(方法I):tR＝11.47min.实施例80N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例76,部分B中使用3-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(132mg,0.651mmol)制备，得到N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(55mg,0.168mmol,26％收率)，其为黄色油状物。LCMS(ESI)m/e321.0[(M+H)+,C17H17N6O的计算值321.2]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm13.79(br.s.,1H),8.21(ddd,J＝7.93,1.38,1.26Hz,1H),8.08(t,J＝1.64Hz,1H),7.86(s,1H),7.70(dd,1H),7.67(t,J＝7.93Hz,1H),7.55-7.61(m,1H),6.58(dd,J＝4.78,2.52Hz,1H),5.89(dd,J＝4.78,1.26Hz,1H),3.26(spt,J＝7.01Hz,1H),1.44(d,J＝7.05Hz,6H)；HPLC保留时间(方法H):tR＝13.18min；HPLC保留时间(方法I):tR＝10.35min.实施例812-甲基-2-(3-(3-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-1-醇如在实施例76,部分B中使用2-(3-(3-氨基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇(152mg,0.651mmol)制备，得到2-甲基-2-(3-(3-(吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-1-醇(88mg,0.246mmol,38％收率)，其为黄色固体。LCMS(ESI)m/e351.0[(M+H)+,C18H19N6O2的计算值351.2]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)ppm13.83(s,1H),8.22(d,J＝7.81Hz,1H),8.14(t,J＝1.64Hz,1H),7.84(s,1H),7.69(dd,J＝2.52,1.51Hz,1H),7.64(t,J＝7.81Hz,1H),7.54-7.59(m,1H),6.56(dd,J＝4.78,2.52Hz,1H),5.87(d,J＝4.78Hz,1H),3.78(s,2H),1.45(s,6H)；HPLC保留时间(方法H):tR＝12.01min；HPLC保留时间(方法I):tR＝9.65min.实施例82N-(3-(5-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺部分A:N-(3-(5-(1-叠氮基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺将N-(3-(5-(1-氯-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(320mg,0.868mmol)(如在实施例78中所述制备)和叠氮化钠(85mg,1.301mmol)在NMP(8676μL)中的溶液在微波中在160℃加热45min。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将水(15mL)加入至残留物中并将混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并减压浓缩。在假定获得定量收率的情况下，粗物质无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e376.0[(M+H)+,C18H19N9O的计算值376.2].部分B:N-(3-(5-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺将N-(3-(5-(1-叠氮基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(326mg,0.868mmol)在EtOH(2.17mL)中的溶液在50psi氢气下振摇2h。将混合物经硅藻土滤过并减压浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化(10％-100％MeOH/H2O/0.1％TFA)得到N-(3-(5-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(268mg,0.567mmol,65％，2步收率)，其为淡黄色油状物。LCMS(ESI)m/e350.0[(M+H)+,C18H20N7O的计算值350.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm8.40(t,J＝1.76Hz,1H),8.07(d,J＝7.81Hz,1H),7.92(s,1H),7.82(dt,J＝8.06,1.13Hz,1H),7.80(dd,J＝2.64,1.38Hz,1H),7.65(t,J＝7.93Hz,1H),7.24(d,J＝3.27Hz,1H),6.84(dd,J＝4.66,2.64Hz,1H),3.41(s,2H),1.58(s,6H)；HPLC保留时间(方法H):tR＝7.81min；HPLC保留时间(方法I):tR＝7.38min.实施例83(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯基)甲醇部分A:3-(羟基甲基)-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苄腈如在实施例76,部分B中使用3-氨基-5-(羟基甲基)苄腈,HCl(32.3mg,0.175mmol)制备，得到3-(羟基甲基)-5-(吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苄腈,TFA(6mg,0.013mmol,8％收率)，其为黄色油状物。LCMS(ESI)m/e266.0[(M+H)+,C14H12N5O的计算值266.1].部分B:(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯基)甲醇如在实施例49,部分B和C中所述制备，得到(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-5-(吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯基)甲醇,TFA(3mg,6.14μmol,11％，2步收率)，其为黄色油状物。LCMS(ESI)m/e351.1[(M+H)+,C17H19N8O的计算值351.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm8.38-8.44(m,1H),7.88-8.00(m,3H),7.68(dd,J＝2.77,1.51Hz,1H),7.16(dd,J＝4.53,1.51Hz,1H),6.77(dd,J＝4.41,2.64Hz,1H),5.17(septet,J＝6.80Hz,1H),4.72(s,2H),1.69(d,J＝6.80Hz,6H).实施例843-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯酚如在实施例83中所述制备，得到3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-5-(吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯酚,TFA(0.0663g,0.144mmol)，其为黄色固体。LCMS(ESI)m/e337.1[(M+H)+,C16H17N8O的计算值337.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.88(s,1H),7.78(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),7.76(dd,J＝1.9,1.4Hz,1H),7.51(dd,J＝2.3,1.5Hz,1H),7.27(d,J＝3.8Hz,1H),7.23(t,J＝2.1Hz,1H),6.83(dd,J＝4.7,2.6Hz,1H),5.13(dquin,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.66(d,J＝6.5Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝10.18min.实施例853-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯酚如在实施例83中所述制备，得到3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-(吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯酚,TFA(0.0887g,0.193mmol,32％收率)，其为棕黄色固体。LCMS(ESI)m/e337.1[(M+H)+,C17H17N6O2的计算值337.1]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.88(s,1H),7.80(dd,J＝2.4,1.4Hz,1H),7.70(d,J＝1.3Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.32-7.22(m,2H),6.84(dd,J＝4.4,2.6Hz,1H),3.30(sept,J＝7.1Hz,1H),1.41(d,J＝7.1Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝10.85min.实施例86N-(3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺在微波小瓶中向4-氯-5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪(0.089g,0.531mmol)[如在Ref.WO03/042172A2中制备]在乙腈(10mL)中的溶液中加入3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.108g,0.531mmol)。将反应管用氮气冲洗并封盖。将反应混合物在微波中在85℃加热45分钟。将反应混合物减压浓缩并将残留物经反相制备性HPLC纯化(水/甲醇/0.1％TFA)。将所需馏分浓缩并高真空干燥得到N-(3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0195g,0.039mmol,7％收率)。LCMS(ESI)m/e335.3[(M+H)+,C18H19N6O的计算值335.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.31-8.24(m,1H),8.07(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.79-7.62(m,4H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),3.32(sept,J＝7.01Hz,1H),2.69(s,3H),1.43(d,J＝7.1Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝12.16min.实施例87N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例86中所述使用3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.116g,0.531mmol)制备，得到N-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.1418g,0.299mmol,56％收率)，其为灰白色固体。LCMS(ESI)m/e351.2[(M+H)+,C18H19N6S的计算值351.1]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ12.18(t,J＝1.8Hz,1H),11.76-11.65(m,3H),11.57-11.44(m,2H),10.54(d,J＝2.3Hz,1H),8.69(br.s.,3H),7.45(spt,J＝6.9Hz,1H),5.43(d,J＝7.1Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝11.71min.实施例88N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例86中所述使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.108g,0.531mmol)制备，得到N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0971g,0.212mmol,40％收率)，其为淡黄色固体。LCMS(ESI)m/e335.3[(M+H)+,C17H19N8的计算值335.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(dt,J＝7.0,1.7Hz,1H),7.75-7.62(m,4H),6.68(d,J＝2.3Hz,1H),5.15(spt,J＝6.7Hz,1H),2.67(s,3H),1.67(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝10.72min.实施例89N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例86中所述使用2-(3-(3-氨基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇(0.124g,0.531mmol)制备，得到2-甲基-2-(3-(3-(5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-1-醇,TFA(0.100g,0.206mmol,39％收率)，其为淡黄色固体。LCMS(ESI)m/e365.2[(M+H)+,C19H21N6O2的计算值365.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.25(d,J＝1.5Hz,1H),8.16-8.08(m,1H),7.79-7.64(m,4H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),3.78-3.71(m,2H),2.73-2.62(m,3H),1.44(s,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝10.16min.实施例90N-(3-(5-(1-氯-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例86中所述使用3-(5-(1-氯-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.105g,0.416mmol)制备，得到N-(3-(5-(1-氯-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.040g,0.079mmol,19％收率)，其为淡红色油状物。LCMS(ESI)m/e383.2[(M+H)+,C19H20ClN6O2的计算值383.1]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.32-8.25(m,1H),8.05(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.81-7.61(m,4H),6.66(d,J＝2.5Hz,1H),3.91(s,2H),2.68(s,3H),1.57(s,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝13.72min.实施例91N-(3-(5-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺部分A:N-(3-(5-(1-叠氮基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺在氮气下在室温在微波小瓶中向N-(3-(5-(1-氯-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.215g,0.562mmol)[如在实施例90中所述制备]在无水N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的溶液中加入叠氮化钠(0.073g,1.123mmol)。将反应小瓶封盖并在微波中在120℃加热20分钟。将反应混合物经布氏漏斗滤过(使用甲醇作为溶剂)。将滤液浓缩除去甲醇。将残留物经反相制备性HPLC纯化(水/甲醇/0.1％TFA)得到N-(3-(5-(1-叠氮基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.165g,0.424mmol,75％收率)。LCMS(ESI)m/e390.2[(M)+,C19H20N9O的计算值390.2].部分B:N-(3-(5-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺在氮气下在室温在帕尔瓶中向N-(3-(5-(1-叠氮基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.165g,0.424mmol)在无水MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(0.045g,0.424mmol)。将反应混合物在氢气(50psi)下在帕尔振荡器上振摇2h。将反应混合物经玻璃滤器滤过并将滤液减压浓缩。将残留物经反相制备性HPLC纯化(水/甲醇/0.1％TFA)得到N-(3-(5-(1-氨基-2-甲基丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,2TFA(0.056g,0.095mmol,22％收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e364.2[(M+H)+,C19H22N7O的计算值364.2]；1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.36(t,J＝1.7Hz,1H),8.17(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.82-7.76(m,3H),7.75-7.69(m,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),3.45(s,2H),2.73(s,3H),1.62(s,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝6.95min.实施例92N-(3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺如在实施例86中所述使用3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-甲氧基苯胺(0.071g,0.304mmol)制备，得到N-(3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(0.0185g,0.038mmol,12％收率)，其为淡红色油状物。LCMS(ESI)m/e365.2[(M+H)+,C19H21N6O2的计算值365.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.85-7.80(m,1H),7.73(s,1H),7.67(d,J＝2.5Hz,1H),7.54(dd,J＝2.4,1.4Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),6.65(d,J＝2.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.31(spt,J＝7.1Hz,1H),2.66(s,3H),1.43(d,J＝7.1Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝13.47min.实施例933-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-((5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)苯酚如在实施例86中所述使用3-氨基-5-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯酚(0.085g,0.388mmol)制备，得到3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-(5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯酚,TFA(0.083g,0.176mmol,45％收率)，其为淡红色油状物。LCMS(ESI)m/e351.1[(M+H)+,C18H19N6O2的计算值351.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.79(d,J＝2.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.57(dd,J＝2.3,1.3Hz,1H),7.15(t,J＝2.1Hz,1H),6.73(d,J＝2.3Hz,1H),3.32(spt,J＝7.1Hz,1H),2.67(s,3H),1.42(d,J＝7.1Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝10.92min.实施例944-((3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯部分A:4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯将4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯(500mg,2.413mmol)[如在美国专利7,514,435中所述制备]在亚硫酰氯(7046μL,97mmol)以及1滴DMF中的溶液加热至80℃且保持2h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。向残留物中加入无水DCM并浓缩3x，确保除去过量的亚硫酰氯。获得4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯(544mg,2.41mmol,定量粗的收率)，其为橙棕色固体。无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e226.0[(M+H)+,C9H9ClN3O2的计算值226.0]；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.24(d,J＝2.77Hz,1H),7.47(d,J＝3.02Hz,1H),4.31(q,J＝7.18Hz,2H),1.32(t,J＝7.18Hz,3H).部分B:4-((3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯在用氮气冲洗的微波管中向4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯(0.04g,0.177mmol)在无水乙腈(7mL)中的溶液中加入3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺(0.039g,0.177mmol)和DIEA(0.037mL,0.213mmol)。封盖反应管并在微波中在85℃加热45min。将反应混合物减压浓缩并经反相制备性HPLC纯化(水/甲醇/0.1％TFA)得到4-(3-(5-异丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯,TFA(0.0236g,0.044mmol,25％收率)，其为淡棕色固体。LCMS(ESI)m/e409.0[(M+H)+,C20H21N6O2S的计算值409.1]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.35(t,J＝1.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.63(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.44(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.35(d,J＝3.0Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝3.0Hz,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),3.45(spt,J＝6.9Hz,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝18.79min.实施例954-((3-羟基-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯如在实施例94中所述使用3-氨基-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯酚(0.039g,0.177mmol)制备，得到4-(3-羟基-5-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯,TFA(0.017g,0.032mmol,18％收率)，其为棕色固体。LCMS(ESI)m/e409.0[(M+H)+,C19H21N8O3的计算值409.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.76(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.63(d,J＝3.0Hz,1H),7.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.31(spt,J＝7.0Hz,1H),1.43(d,J＝7.1Hz,6H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝16.88min.实施例964-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯如在实施例94中所述使用3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(20.81mg,0.102mmol)制备，得到4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯,TFA(15mg,0.029mmol,31％收率)，其为米色固体。LCMS(ESI)m/e393.2[(M+H)+,C19H21N8O2的计算值393.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm8.60(t,J＝1.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.95(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝3.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝3.0Hz,1H),5.17(spt,J＝6.7Hz,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.70(d,J＝6.8Hz,6H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)；HPLC保留时间(方法E):tR＝20.05min；HPLC保留时间(方法F):tR＝15.51min.实施例974-((3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯如在实施例94中所述使用3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(0.036g,0.177mmol)制备，得到4-(3-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯,TFA(0.016g,0.031mmol,17％收率)，其为黄色固体。LCMS(ESI)m/e393.2[(M+H)+,C20H21N6O3的计算值393.2]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.69-8.59(m,1H),8.18(s,1H),8.11-8.02(m,1H),7.88(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.59-7.47(m,2H),7.22(d,J＝3.0Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.34(spt,J＝7.0Hz,1H),1.50(d,J＝7.1Hz,6H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝19.03min.实施例98(4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇在0℃向4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯(114mg,0.291mmol)[如在实施例96中所述制备]在THF(1.453mL)中的溶液中逐滴加入LAH(2M在THF中)(0.291mL,0.581mmol)。将所得的混合物温热至室温并搅拌3h。将混合物滤过并将滤液用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并减压浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化(40％-100％MeOH/H2O/0.1％TFA)。将馏分用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并减压浓缩。获得(4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(80mg,0.224mmol,77％收率)，其为无色油状物。LCMS(ESI)m/e351.2[(M+H)+,C17H19N8O的计算值351.2]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm10.10(br.s.,1H),8.40(t,J＝1.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.93(ddd,J＝8.1,2.3,1.0Hz,1H),7.83(ddd,J＝7.9,1.3,1.1Hz,1H),7.41-7.48(m,2H),6.48(d,J＝2.5Hz,1H),5.10(spt,J＝6.8Hz,1H),3.03(br.s.,1H),1.70(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法E):tR＝11.05min；HPLC保留时间(方法F):tR＝9.42min.实施例995-(氨基甲基)-N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺向冷却至-20℃的(4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲醇(66mg,0.188mmol)和DIEA(115μL,0.659mmol)在NMP(435μL,4.52mmol)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(19.08μL,0.245mmol)。将溶液在-20℃搅拌1h，然而温热至0℃并搅拌30min。加入氨(2M在甲醇中)(942μL,1.884mmol)并在0℃搅拌2h。LC/MS显示出相应于用NH2以及OMe(来自甲醇)置换中间体氯化物的峰。将反应混合物减压浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化(30％-100％MeOH/H2O/0.1％TFA)。OMe衍生物分离为TFA盐(参见实施例100)。将产物馏分用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并减压浓缩。获得5-(氨基甲基)-N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(9mg,0.024mmol,13％收率)，其为无色薄膜状物。LCMS(ESI)m/e350.2[(M+H)+,C17H20N9的计算值350.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm8.46(t,J＝1.8Hz,1H),7.83-7.87(m,1H),7.76-7.81(m,2H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝2.8Hz,1H),6.56(d,J＝2.8Hz,1H),5.15(spt,J＝6.7Hz,1H),4.16(s,2H),1.68(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法E):tR＝6.91min；HPLC保留时间(方法F):tR＝7.22min.实施例100N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺由实施例99分离为副产物。获得N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-5-(甲氧基甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺,TFA(8mg,0.016mmol,9％收率)，其为无色薄膜状物。LCMS(ESI)m/e365.2[(M+H)+,C18H21N8O的计算值365.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm8.45(t,J＝1.8Hz,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.79(ddd,J＝8.1,2.2,1.0Hz,1H),7.67(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),6.75(d,J＝2.8Hz,1H),5.17(spt,J＝6.5Hz,1H),4.90(s,2H),3.59(s,3H),1.69(d,J＝6.5Hz,6H)；HPLC保留时间(方法E):tR＝15.36min；HPLC保留时间(方法F):tR＝12.54min.实施例1014-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺部分A:4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸向4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯(0.393g,1.001mmol)[如在实施例96中所述制备]在无水THF(100mL)中的溶液中加入氢氧化锂,H2O(0.126g,3.00mmol)和水(2.000mL)。将反应混合物加热至40℃且保持4小时。将反应混合物用1NHCl中和并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。合并有机层并用水(1x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸(0.289g,0.793mmol,79％收率)。产物无需进一步纯化即可使用。LCMS(ESI)m/e365.1[(M+H)+,C17H17N8O2的计算值365.2].部分B:4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺向4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸(36mg,0.099mmol)和HATU(56.4mg,0.148mmol)在DMF(494μL)中的混合物中加入二甲基胺盐酸盐(40.3mg,0.494mmol)和DIEA(121μL,0.692mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将粗物质减压浓缩并经反相HPLC纯化(40％-100％MeOH/H2O/0.1％TFA)。将产物馏分用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并减压浓缩。获得4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)-N,N-二甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺(30.7mg,0.077mmol,78％收率)，其为淡棕色油状物。LCMS(ESI)m/e392.3[(M+H)+,C19H22N9O的计算值392.2]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm11.79(s,1H),8.61(t,J＝1.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.82-7.93(m,2H),7.51(d,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝3.0Hz,1H),5.10(spt,J＝6.8Hz,1H),3.25(br.s.,6H),1.69(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法E):tR＝16.16min；HPLC保留时间(方法F):tR＝13.20min.实施例1025-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺在0℃向4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)-N,N-二甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺(17.8mg,0.045mmol)[如在实施例101中所述制备]在THF(227μL)中的溶液中加入LAH(2M在THF中)(45.5μL,0.091mmol)。将溶液温热至室温并搅拌2.5h。将反应混合物用20％Rochell盐水溶液淬灭并滤过。将滤液用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并减压浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化(30％-100％MeOH/H2O/0.1％TFA)。将产物馏分用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并减压浓缩。获得5-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(9mg,0.024mmol,52％收率)，其为无色薄膜状物。LCMS(ESI)m/e378.2[(M+H)+,C19H24N9的计算值378.2]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm12.86(br.s.,1H),8.38(t,J＝1.9Hz,1H),8.00(ddd,J＝8.1,2.2,1.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,d,J＝8.06Hz,1H),7.46(d,J＝2.5Hz,1H),6.49(d,J＝2.5Hz,1H),5.10(spt,J＝6.7Hz,1H),3.75(s,2H),2.47(s,6H),1.70(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法E):tR＝7.06min；HPLC保留时间(方法F):tR＝7.91min.实施例1034-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-N-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺如在实施例101中使用甲胺盐酸盐(33.4mg,0.494mmol)制备，得到4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)-N-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺(28.5mg,0.074mmol,75％收率)，其为淡黄色固体。LCMS(ESI)m/e378.2[(M+H)+,C18H20N9O的计算值378.2]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm13.18(s,1H),8.70(t,J＝1.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.95(ddd,J＝8.1,2.3,1.0Hz,1H),7.88(ddd,J＝7.9,1.3,1.1Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝3.0Hz,1H),6.79(d,J＝3.3Hz,1H),6.49(d,J＝4.5Hz,1H),5.11(spt,J＝6.8Hz,1H),3.04(d,J＝4.8Hz,3H),1.70(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法E):tR＝15.47min；HPLC保留时间(方法F):tR＝12.41min.实施例104N-乙基-4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺如在实施例101中使用乙胺(8.62μL,0.132mmol)制备，得到N-乙基-4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺,TFA(0.0164g,0.032mmol,24％收率)，其为无色薄膜状物。LCMS(ESI)m/e392.1[(M+H)+,C19H22N9O的计算值392.2]；1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.74-8.62(m,1H),8.15-8.02(m,1H),8.00-7.94(m,1H),7.91-7.79(m,1H),7.58(dd,J＝12.1,2.9Hz,1H),7.50(dt,J＝14.3,7.9Hz,1H),7.23(dd,J＝18.6,3.1Hz,1H),5.28-5.12(m,1H),3.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.73(d,J＝6.6Hz,6H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).实施例105N-(环丙基甲基)-4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺如在实施例101中使用氨基甲基环丙烷(0.011mL,0.132mmol)制备，得到N-(环丙基甲基)-4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺,TFA(0.018g,0.034mmol,26％收率)，其为无色固体。LCMS(ESI)m/e418.1[(M+H)+,C21H24N9O的计算值418.2]；1HNMR(500MHz,MeOD)δ8.65(t,J＝1.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.92(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(d,J＝3.1Hz,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝3.1Hz,1H),5.18(spt,J＝6.7Hz,1H),3.36-3.32(m,2H),1.73(d,J＝6.7Hz,6H),1.22-1.12(m,1H),0.61-0.52(m,2H),0.38-0.29(m,2H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝16.07min.实施例106N-异丙基-4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺如在实施例101中使用异丙基胺(0.011mL,0.132mmol)制备，得到N-异丙基-4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺,TFA(0.0094g,0.018mmol,13％收率)，其为无色薄膜状物。LCMS(ESI)m/e406.1[(M+H)+,C20H24N9O的计算值406.2]；1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.72(t,J＝1.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.93(dd,J＝15.6,7.9Hz,2H),7.55-7.41(m,2H),6.79(d,J＝3.1Hz,1H),5.12(spt,J＝6.8Hz,1H),4.45-4.21(m,1H),1.71(d,J＝6.7Hz,6H),1.31(d,J＝6.4Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝15.68min.实施例107N-(氰基甲基)-4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺如在实施例101中使用氨基乙腈(7.39mg,0.132mmol)制备，得到N-(氰基甲基)-4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺,TFA(0.012g,0.023mmol,17％收率)，其为灰白色固体。LCMS(ESI)m/e403.1[(M+H)+,C19H19N10O的计算值403.2]；1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.59(t,J＝1.8Hz,1H),8.03-7.97(m,1H),7.91-7.75(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.04(d,J＝3.1Hz,1H),5.04(spt,J＝6.7Hz,1H),4.26(s,2H),1.63(d,J＝6.7Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝14.03min.实施例1084-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺如在实施例101中使用2-甲氧基乙基胺(0.011mL,0.132mmol)制备，得到4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-甲酰胺,TFA(0.025g,0.046mmol,35％收率)，其为无色薄膜状物。LCMS(ESI)m/e422.1[(M+H)+,C20H24N9O2的计算值422.2]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.68(t,J＝1.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.99(ddd,J＝8.1,2.2,1.0Hz,1H),7.90(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.64(d,J＝3.0Hz,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),7.30(d,J＝3.0Hz,1H),5.20(spt,J＝6.7Hz,1H),3.71-3.60(m,4H),3.42(s,3H),1.73(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝14.70min.实施例109(4-氨基哌啶-1-基)(4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲酮部分A:4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸向4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯(1g,4.83mmol)[如在美国专利7,514,435中所述制备]在THF(10.17mL)和MeOH(1.272mL)中的部分混悬液中加入氢氧化锂(0.578g,24.13mmol)在水(2.54mL)中的溶液。将反应混合物加热至50℃且保持2h，然后在室温搅拌过夜。将混合物减压浓缩,用水(10mL)稀释，然后冰醋酸(1.382mL,24.13mmol)酸化至pH～5。将灰白色固体经真空滤过收集并空气干燥2h。获得4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸(742mg,4.06mmol,84％收率)，其为灰白色无定形固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm14.14(br.s.,1H),8.17(s,1H),7.82(d,J＝3.0Hz,1H),7.08(d,J＝3.0Hz,1H).部分B:(1-(4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯向4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羧酸(0.371g,2.07mmol)在亚硫酰氯(3.78mL,51.8mmol)中的溶液中加入DMF(8.01μl,0.104mmol)。将溶液加热至80℃且保持1.25h。将溶液冷却至室温并减压浓缩。加入DCM(10mL)并将溶液减压浓缩(3X)，除去过量的亚硫酰氯。加入DCM(6.9mL)，随后加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(415mg,2.070mmol)和DIEA(723μL,4.14mmol)。将所得的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1x20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，滤过并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(10％-100％EtOAc/己烷)得到1-(4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(195mg,0.359mmol,17％收率)，其为黄色半固体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.24(s,1H),7.84(d,J＝2.5Hz,1H),6.92(d,J＝2.8Hz,1H),4.68(br.s.,1H),4.47(br.s.,1H),3.70(br.s.,1H),3.56(d,J＝14.9Hz,1H),2.91-3.20(m,3H),1.81-2.14(m,2H),1.42(s,9H).部分C:(1-(4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯将1-(4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.132mmol)、3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(53.5mg,0.263mmol)和DIEA(46.0μL,0.263mmol)在乙腈(600μL)中的溶液在室温搅拌1h。将反应混合物减压浓缩。将残留物经反相HPLC纯化(40％-100％MeOH/H2O/0.1％TFA)。获得1-(4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(56mg,0.102mmol,78％收率)，其为黄色无定形固体。LCMS(ESI)m/e547.3[(M+H)+,C27H35N10O3的计算值547.3].部分D:(4-氨基哌啶-1-基)(4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲酮将1-(4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(56mg,0.102mmol)在氯化氢(2M在乙醚中)(2561μL,5.12mmol)中的溶液在室温搅拌2h。将反应混合物减压浓缩。将残留物经反相HPLC纯化(10％-100％MeOH/H2O/0.1％TFA)。获得(4-氨基哌啶-1-基)(4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲酮,2TFA(33.4mg,0.047mmol,46％收率)，其为无色薄膜状物。LCMS(ESI)m/e447.2[(M+H)+,C22H27N10O的计算值447.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm8.58(t,J＝1.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.92(ddd,J＝8.2,2.1,1.0Hz,1H),7.86(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.68(d,J＝3.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(d,1H),5.11-5.24(m,J＝6.7,6.7,6.7,6.7,6.5,6.3Hz,1H),4.68(d,J＝12.1Hz,2H),3.39-3.54(m,1H),3.15-3.27(m,2H),2.11(d,J＝13.6Hz,2H),1.70(d,J＝6.8Hz,6H),1.58-1.68(m,2H)；HPLC保留时间(方法E):tR＝9.13min；HPLC保留时间(方法F):tR＝9.40min.实施例110(R)-2-氨基-N-(3-((5-(4-氨基哌啶-1-羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰胺部分A:(1-(4-((3-氨基苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯如在实施例109,部分A-C中所述使用部分B中的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(415mg,2.070mmol)和部分C中的苯-1,3-二胺(71.2mg,0.658mmol)制备，得到1-(4-(3-氨基苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯,TFA(75mg,0.126mmol,96％收率)，其为黄色油状物。LCMS(ESI)m/e452.3[(M+H)+,C23H30N7O3的计算值452.2].部分B:(R)-(4-甲基-1-氧代-1-((3-((5-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)苯基)氨基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯向搅拌5min的(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸(19.47mg,0.084mmol)、DCC(17.36mg,0.084mmol)和DMAP(1.028mg,8.42μmol)在DCM(842μL)中的溶液中加入1-(4-(3-氨基苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-羰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(38mg,0.084mmol)和DIEA(29.4μL,0.168mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗物质减压浓缩并无需纯化即可在下一反应中使用。LCMS(ESI)m/e665.3[(M+H)+,C34H49N8O6的计算值665.4].部分C:(R)-2-氨基-N-(3-((5-(4-氨基哌啶-1-羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)苯基)-4-甲基戊酰胺将(R)-(4-甲基-1-氧代-1-((3-((5-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)苯基)氨基)戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(55.8mg,0.084mmol)在氯化氢(2M在乙醚中)(2100μL,4.20mmol)中的溶液在室温搅拌4h。将反应混合物减压浓缩并经反相HPLC纯化(10％-100％MeOH/H2O/0.1％TFA)，得到(R)-2-氨基-N-(3-(5-(4-氨基哌啶-1-羰基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)苯基)-4-甲基戊酰胺,2TFA(11mg,0.015mmol,18％收率)，其为棕色油状物。LCMS(ESI)m/e465.3[(M+H)+,C24H33N8O2的计算值465.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm8.26(t,J＝2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.68(d,J＝3.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,1H),7.04(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),6.99(d,J＝2.8Hz,1H),4.51(d,J＝8.3Hz,2H),4.35-4.43(m,1H),3.96-4.12(m,1H),3.69(s,2H),2.02(d,J＝10.6Hz,2H),1.82-1.96(m,2H),1.43-1.68(m,3H),1.13-1.33(m,2H),1.04(d,J＝7.1Hz,2H),1.01(d,J＝6.8Hz,2H)；HPLC保留时间(方法E):tR＝5.14min；HPLC保留时间(方法F):tR＝5.54min.实施例1115-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯部分A:4-氯-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯向5-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(4g,19.31mmol)[如在WO2002040486中所述制备]在无水甲苯(50mL)中的溶液中加入磷酰氯(3.24mL,34.8mmol)和DIEA(8.43mL,48.3mmol)。将反应混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(0-40％EtOAc/己烷)得到4-氯-5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(3.1g,13.74mmol,71％收率)，其为黄色固体。LCMS(ESI)m/e226.0[(M+H)+,C9H9ClN3O2的计算值226.0].部分B:5-(溴甲基)-4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯在氮气气氛下在室温向4-氯-5-甲基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(3.1g,13.74mmol)在无水CCl4(100mL)中的溶液中加入NBS(2.445g,13.74mmol)和AIBN(0.226g,1.374mmol)。将反应混合物加热回流90min。将反应混合物冷却至室温，然后用冷的饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层并用盐水(1x50mL)洗涤，干燥(MgSO4),并减压浓缩得到5-(溴甲基)-4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(3.86g,12.68mmol,92％收率)，其为棕色固体。产物无需进一步纯化即可如原样使用。LCMS(ESI)m/e304.0,306.0Br图[(M+H)+,C9H8BrCllN3O2的计算值304.0].部分C:N-((4-氯-6-(甲氧基羰基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵在室温在氮气下向5-(溴甲基)-4-氯吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(3.86g,12.68mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中加入TEA(3.53mL,25.4mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将浅棕色析出物经真空滤过收集并用冷的THF洗涤，然后真空干燥。获得N-((4-氯-6-(甲氧基羰基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵(3.91g,12.00mmol,95％收率)，其为浅棕色固体。将该物质在氮气下储存在干燥的水提取器中直到需要时。LCMS(ESI)m/e325.2[(M)+,C15H22ClN4O2的计算值325.1].部分D:5-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯在用氮气冲洗的微波管中向N-((4-氯-6-(甲氧基羰基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)-N,N-二乙基乙铵氢溴酸盐(0.2g,0.493mmol)在无水乙腈(12mL)中的溶液中加入3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯胺(0.100g,0.493mmol)。封盖反应管并在微波中在85℃加热45min。向反应混合物中加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.099g,0.493mmol)和DIEA(0.181mL,1.035mmol)，并再次封盖反应管并在微波中在85℃加热45min。将反应混合物浓缩并将残留物经硅胶色谱法纯化0-40％EtOAc/己烷)。浓缩所需的馏分得到5-((4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(0.169g,0.286mmol,58％收率)，其为棕色固体。LCMS(ESI)m/e591.3[(M+H)+,C29H39N10O4的计算值591.3].部分E:5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-4-((3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)氨基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯在室温在氮气下向5-((4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(0.169g,0.286mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入TFA(0.132mL,1.717mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物浓缩并经反相制备性HPLC纯化(水/甲醇/0.1％TFA)得到5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-4-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯,2TFA(0.0872g,0.119mmol,42％收率)，其为淡黄色油状物。LCMS(ESI)m/e491.3[(M+H)+,C24H31N10O2的计算值491.3]；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.96(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(br.s.,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.27(d,J＝5.3Hz,1H),5.16(sept,J＝6.7Hz,1H),5.00(br.s.,2H),3.89(s,3H),3.77(br.s.,2H),3.47(br.s.,2H),3.35-3.32(m,1H),2.25(d,J＝11.1Hz,2H),2.02-1.78(m,2H),1.67(d,J＝6.8Hz,6H)；HPLC保留时间(方法C):tR＝7.59min.生物学数据方法AAK1激酶测定在U型底384孔板中进行测定。最终分析体积为30μl，其如下制备：在分析缓冲液(10mMTris-HCl(pH7.4)、10mMMgCl2、0.01％Tween-20及1.0mMDTT)中加入15μl酶和底物(荧光化肽(5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2及ATP)及测试化合物。通过组合在细菌中表达的GST-Xa-hAAK1与底物及测试化合物来引发反应。在室温孵育反应混合物3小时且通过向各样品中添加60μ135mMEDTA缓冲液来终止反应。在CaliperLabChip3000(Caliper,Hopkinton,MA)上通过电泳分离荧光底物与磷酸化产物来分析反应混合物。通过与经EDTA淬灭的对照反应(100％抑制)及仅含媒介物的反应(0％抑制)比较来计算抑制数据。分析中试剂的最终浓度为：ATP,22μM；(5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2,1.5μM；GST-Xa-hAAK1,3.5nM；和DMSO,1.6％。得到剂量响应曲线以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM溶解于二甲基亚砜(DMSO)中且在11个浓度进行评估。通过非线性回归分析得出IC50值。结果示于表2。作为IC50范围列出所选化合物的功能效能，其中a＝1-10nM；b＝10.01-100nM；c＝100.01-1000nM；d＝1000.01-5000nM。表2AAK1敲除小鼠通过以下两种方法制备破坏AAK1基因的小鼠纯合子(-/-)：基因捕获及同源重组。基因捕获为一种随机插入突变诱发的方法，其使用编码报道蛋白的DNA或可选择标记基因的片段作为诱变剂。基因捕获载体经设计而以使细胞剪接机制可将载体编码的外显子剪接于细胞mRNA的方式整合于内含子或基因中。一般而言，基因捕获载体含有可选择标记序列，其位于强剪接受体序列之前且不在启动子之前。由此，当这种载体整合于基因中时，细胞剪接机制将所捕获基因的外显子剪接于可选择标记序列的5’端上。通常，这种可选择标记基因仅可在编码该基因的载体整合于内含子中时被表达。然后，所得基因捕获事件通过选择可在选择性培养中存活的细胞来鉴别。通过包括将经遗传工程改造的载体序列的至少一部分插入所关注基因中的方法使胚胎干细胞(来自衍生鼠类株A129的Lex-1细胞)突变，将经突变的胚胎干细胞显微注射于胚泡中，然后引入假孕雌性宿主中且使用既定方法到达产期(term)。参见例如\MouseMutagenesis\,1998,Zambrowicz等人编，LexiconPress,TheWoodlands,TX。然后使所得嵌合动物繁殖产生能够生殖系传递所关注基因中含有经工程改造的突变的等位基因的后代。AAK1基因经破坏的小鼠也通过同源重组来制备。在此情况下，通过本领域中已知的方法移除鼠类AAK1基因的第二编码外显子(参见GenBank保存号NM_177762)。参见例如美国专利5,487,992、5,627,059及5,789,215。结合破坏AAK1基因的小鼠杂合子(+/-)及野生型(+/+)同窝出生者研究破坏AAK1基因的小鼠纯合子(-/-)。在此分析期间，使用经设计用以评定哺乳动物个体的主要器官系统的功能的一整套医疗诊断程序对小鼠进行医疗处理。结合杂合子(+/-)及野生型(+/+)同窝出生者研究纯合子(-/-)\基因敲除\小鼠。通过Southern分析证实对AAK1基因的破坏。通过RT-PCR在以下中检测AAK1的鼠类同源物的表达：鼠脑、脊髓、眼睛、胸腺、脾、肺、肾、肝、骨骼肌、骨、胃、小肠及结肠、心脏、脂肪、哮喘的肺、LPS肝、血液、条带状心脏、主动脉树、前列腺及乳腺(5周龄未交配鼠、成熟未交配鼠、12DPC、分娩后3天(泌乳期)、断乳后3天(退化早期)及断乳后7天(退化晚期))。使用福尔马林爪测试来测试AAK1纯合子(-/-)及其野生型(+/+)同窝出生者以评定其急性及强直性伤害感受性应答。在这些测试中，使用自动伤害感受分析仪(购自Ozaki实验室,UniversityofCalifornia,SanDiego)。在测试前30分钟将金属带置放在各小鼠左后爪周围。30分钟适应期后，将20μl5％福尔马林皮下注射于左后爪的背侧面。将小鼠单独放置于圆柱形腔室中45分钟。通过用蒸馏水稀释甲醛(Formalde-fresh20％,FisherScientific,FairLawn,NJ)来制备新鲜的5％福尔马林溶液。在福尔马林注射前30分钟给予研究化合物。计算机记录由电磁场引起的每分钟的退缩情况、阶段I的总退缩情况(急性阶段＝前8分钟)及阶段II的总退缩情况(强直阶段＝药物研究的20-40或10-60分钟之间的时间)。参见YakshTL,OzakiG.McCumberD.RathbunM.SvenssonC.MalkmusS.YakshMC.Anautomatedflinchdetectingsystemforuseintheformalinnociceptivebioassay.JApplPhysiol.,2001；90:2386-402。如图1所示，使用纯合子(-/-)雌性小鼠(n＝16)、野生型雌性小鼠(n＝15)、纯合子(-/-)雄性小鼠(n＝9)及野生型雄性小鼠(n＝18)获得阶段1及阶段2的数据。在所有群组中且在两个阶段中，AAK1纯合子(-/-)小鼠显示出所记录的缩爪现象显著少于其野生型(+/+)同窝出生者。AAK1基因敲除小鼠的研究表明，如使用上述福尔马林爪测试所测量，破坏AAK1基因影响疼痛应答。使用相同测试证实给予AAK1抑制剂也可影响疼痛应答。在此测定中以不同剂量测试本发明化合物。使用加巴喷丁及普瑞巴林作为阳性对照。结果示于下表3中，其中认为200mg/kg加巴喷丁的作用为100％应答，其它化合物的应答％是相对于剂量为200mg/kg的加巴喷丁，“sc”是指皮下给药；“po”是指口服给药。表3对于本领域技术人员显而易见的是本发明不限于前述的示例性实施例，并且其可以其他特定形式来实施而不偏离其基本特性。因此期望的是将实施例以各个方面考虑为示例说明而非限制性的，应当参照随附的权利要求而不是前述的实施例，并且因此对在与权利要求等同的含义和范围内作出的所有改变意在涵盖于本申请的范围内。