用于制备可用作atr激酶抑制剂的化合物的方法

用于制备可用作atr激酶抑制剂的化合物的方法
【专利摘要】本发明涉及用于制备可用作ATR激酶抑制剂的化合物(例如氨基吡嗪-异唑衍生物和相关分子)的方法和中间体。本发明还涉及可用作ATR蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还涉及包含本发明的所述化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明的所述化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；用于制备本发明的所述化合物的方法；用于制备本发明的所述化合物的中间体；以及本发明的所述化合物的固体形式。本发明的所述化合物具有式I或II：其中所述变量如本发明所限定。
【专利说明】用于制备可用作ATR激酶抑制剂的化合物的方法
【背景技术】
[0001]ATR(“ATM和Rad3相关的”)激酶是涉及细胞对DNA损伤应答的蛋白激酶。ATR激酶与ATM( “毛细血管扩张性共济失调突变”)激酶和许多其他蛋白质一起起作用以调节细胞对DNA损伤的应答，通常称为DNA损伤应答(“DDR”)。DDR刺激DNA修复，促进存活和通过激活细胞周期检查点而阻止细胞周期进程，这提供了修复时间。没有DDR，则细胞对DNA损伤敏感得多，并且易死于由内源性细胞过程例如DNA复制诱导的DNA损害或常用于癌症疗法的外源性DNA损伤剂诱导的DNA损害。
[0002]健康细胞可以依赖于许多用于DNA修复的不同蛋白质，包括DDR激酶ATR。在一些情况中，这些蛋白质可以通过激活功能性冗余的DNA修复过程彼此补偿。相反，许多癌细胞在其一些DNA修复过程中(例如ATM信号传导)隐藏缺陷，从而对其剩余的未受损DNA修复蛋白(包括ATR)表现出更大依赖性。
[0003]此外，许多癌细胞表达激活的致癌基因或缺乏关键肿瘤抑制基因，这可以使得这些癌细胞易处于DNA复制的失调期，这继而引起DNA损伤。ATR牵涉在受损DNA复制的应答中作为DDR的关键成分。因此，这些癌细胞比健康细胞更依赖于ATR活性以用于存活。因此，ATR抑制剂可以单独使用或与DNA损伤剂联用来用于癌症治疗，因为它们切断了 DNA修复机制，而该修复机制对许多癌细胞的细胞存活而言比健康正常细胞的细胞存活更重要。 [0004]实际上，已显示ATR功能的破坏(例如通过基因缺失)在无论有无DNA损伤剂的存在下都促进癌细胞死亡。这表明ATR抑制剂作为单一活性剂和作为有效增敏剂在放疗和具遗传毒性的化疗中都可能是有效的。
[0005]由于所有这些原因，对于研发作为单一作用剂或作为联合疗法与放疗或具遗传毒性的化疗联用的用于治疗癌症的有效和选择性的ATR抑制剂存在需求。此外，期望具有能够大规模合成并且在目前已知的方法上改进的ATR抑制剂的合成路线。
[0006]可以使用文献中已知的各种方法表达和分离ATR肽(参见例如，Onsal-Kagmazet al, PNAS99:10, pp6673_6678，May 14, 2002 (tJosal-KaQmaz 等人，《美国科学院院刊》，第99 卷，第 10 期，第 6673-6678 页，2002 年 5 月 14 日):还可参见 Kumagai et al.Celll24.pp943-955, MarchlO, 2006 (Kumagai 等人，《细朐》,第 124 卷，第 943-955 页，2006 年 3 月 10日)；Unsal_Kacmaz et al.Molecular and Cellular Biology,Feb2004,pl292~1300 (Unsa
1-Kacmaz等人，《分子和细朐牛物学》,2004年2月，第1292-1300页)；以及Hall-Jacksonet al.0ncogenel999.18，6707-6713 (Hall-Jackson 等人，《致癌某闵》,1999 年，第 18 卷，第6707-6713 页))。
【专利附图】

【附图说明】
[0007]图1a:化合物1-2游离碱的XRPD
[0008]图2a:化合物1-2游离碱的TGA
[0009]图3a:化合物1-2游离碱的DSC
[0010]图4a:化合物1-2游离形式单晶结构的不对称单元的ORTEP图[0011]图1b:化合物 1-2.HCl 的 XRPD
[0012]图2b:化合物 1-2.HCl 的 TGA
[0013]图3b:化合物 1-2.HCl 的 DSC
[0014]图4b:化合物1-2.HCl无水结构的不对称单元的ORTEP图。
[0015]图1c:化合物 1-2.2HC1 的 XRPD
[0016]图2c:化合物 1-2.2HC1 的 TGA
[0017]图3c:化合物 1-2.2HC1 的 DSC
[0018]图1d:化合物1-2.HCl 一水合物的XRPD
[0019]图2d:化合物1-2.HCl 一水合物的TGA
[0020]图3d:化合物1-2.HCl 一水合物的DSC
[0021]图1e:化合物 1-2.HCl.2H20 的 XRPD
[0022]图2e:化合物 1-2.HCl.2H20 的 TGA
[0023]图3e:化合物 1-2.HCl.2H20 的 DSC
[0024]图4a:化合物1-1游离碱的固态
[0025]图4b:化合物 1-1.HCl 的固态 13CNMR

【发明内容】

[0026]本发明涉及用于制备可用作ATR激酶抑制剂的化合物(例如氨基吡嗪-异^唑衍
生物和相关分子)的方法和中间体。氨基吡嗪-异*恶唑衍生物可用作ATR抑制剂并且还可
用于制备ATR抑制剂。本发明还涉及ATR抑制剂以及氘代ATR抑制剂的固体形式。
[0027]本发明的一个方面提供制备式I化合物的方法:
[0028]
【权利要求】
1.一种用于在合适的肟形成条件下由式3化合物制备式4化合物的方法:

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法用于制备式I化合物:
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其还包括在合适的保护条件下保护式2化合物:
4.根据权利要求3所述的方法，其还包括使式I化合物:
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述合适的配体为胺。
6.根据权利要求4所述的方法，其还包括使式4化合物:
7.根据权利要求6所述的方法，其还包括使式5化合物在合适的偶合条件下然后在合适的去保护条件下反应以形成式I化合物的步骤。
8.根据权利要求1所述的方法，其包括以下限制条件中的一项或多项: a)R1为乙基并且R2为乙基； b)R3为CH3或
9.根据权利要求2所述的方法，其中R4为
10.根据权利要求9所述的方法，J2为-SH烷基)。
11.根据权利要求2所述的方法，其中 R1为乙基；R2为乙基;
R3 为 CH3 或
12.根据权利要求2所述的方法，其中 R1为乙基；R2为乙基; r3 为.PG 为
13.根据权利要求12所述的方法，其中R4为
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述合适的肟形成条件由单步骤序列或两步骤序列组成。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述两步骤序列由如下步骤组成:首先使所述式3化合物中的缩酮基团在合适的去保护条件下去保护形成醛，然后在合适的肟形成条件下形成式4的肟。
16.根据权利要求15所述的方法，其中 a)合适的去保护条件包括添加酸、丙酮和水；并且 b)合适的肟形成条件包括将羟胺、酸、有机溶剂以及任选地水或脱水剂混合在一起。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述酸为pTSA或HC1，所述有机溶剂为选自二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、CH2Cl2和氯仿的氯化溶剂；选自THF、2_MeTHF和二?恶烷的醚；或选自甲苯和二甲苯的芳香烃。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述酸为pTSA或HCl，所述脱水剂为分子筛或二甲氧基丙酮，并且所述有机溶剂为选自甲醇或乙醇的醇溶剂。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述单步骤序列包括添加NH2OH.HCl以及THF和水的混合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中将I当量的所述式3化合物与1.1当量的NH2OH.HCl在体积比为10:1的THF/水的混合物中合并。
21.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中PG选自Boc或Cbz。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述保护条件选自 a) R-0C0C1、合适的叔胺碱和合适的溶剂；其中R为任选地被苯基取代的C^6烷基； b)R(CO2) 0R’、合适的溶剂以及任选地催化量的碱，其中R和R’各自独立地为任选地被苯基取代的Cu烷基； c)[R0 (C = O) ]20、合适的碱和合适的溶剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述合适的碱为Et3N、二异丙基胺和吡啶；并且所述合适的溶剂选自氯化溶剂、醚或芳香烃。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述合适的碱为Et3N，所述合适的溶剂为选自DCM的氯化溶剂。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述保护条件包括在DCM中添加1.20当量的(Boc)2O 和 1.02 当量的 Et3N。
26.根据权利要求7-13中任一项所述的方法，其中所述合适的偶合条件包括在合适的溶剂中添加合适的钯催化剂与合适的碱。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述合适的钯催化剂选自Pd[P(tBu)3]2、Pd(dtbpf)Cl2> Pd (PPh3) 2C12、Pd (PCy3) 2C12、Pd (dppf) Cl2 和 Pd(dppe)Cl2 ;下列中的一项或多项:甲苯、MeCN、水、Et0H、IPA、2-Me-THF或IPAc ;并且所述合适的碱选自K2C03、Na2CO3或K3PO4。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述合适的钯催化剂为Pd[P (tBu) 3] 2，所述合适的溶剂为乙腈和水的混合物；并且所述合适的碱为碳酸钠。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述合适的偶合条件包括在60-70°C下在体积比为2:1的乙腈/水中添加0.1当量的Pd [P (tBu) 3]2 ；1当量的烃基代硼酸或酯；以及2当量的碳酸钠。
30.根据权利要求7-13中任一项所述的方法，其中所述合适的去保护条件包括将所述式5化合物与合适的Boc去保护剂在合适的溶剂中合并。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述合适的Boc去保护剂选自TMS-C1、HC1、TBAF, H3PO4 *TFA，并且所述合适的溶剂选自丙酮、甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、CH2Cl2、EtOAc、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二喝烷或二乙醚。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述合适的Boc去保护剂选自HCl、TBAF、H3PO4或TFA，并且所述合适的溶剂选自甲醇、乙醇、CH2Cl2、EtOAc、THF、二喝烷、甲苯或二乙醚。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述合适的Boc去保护剂为HCl或TFA，并且所述合适的溶剂为丙酮、甲苯、异丙醇或乙酸异丙酯。
34.根据权利要求6所述的方法，其中所述合适的异》露唑形成条件由两个步骤组成，所述第一个步骤包括使所述式4化合物在合适的氯代肟形成条件下反应以形成氯代肟中间体；所述第二个步骤包括使所述氯代肟中间体与炔烃在合适的环加成条件下反应以形成式5化合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述炔烃为式4-1ii化合物


36.根据权利要求34所述的方法，其中所述合适的氯代肟形成条件选自 d)N-氯代丁二酰亚胺和合适的溶剂，或 e)过氧一硫酸钾、HCl和二喷烷。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述合适的溶剂选自非质子溶剂、芳香烃或乙酸烷基酷。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述合适的氯代肟形成条件为在40-50°C下在乙酸异丙酯中的1.05当量的N-氯代丁二酰亚胺。
39.根据权利要求34-38中任一项所述的方法，其中合适的环加成条件由合适的碱和合适的溶剂组成。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述合适的碱选自吡啶、DIEA、TEA、t-BuONa和K2CO3，并且所述合适的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、MTBE, EtOAc, 1-PrOAc,DCM、甲苯、DMF和甲醇。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述合适的碱选自Et3N,并且所述合适的溶剂选自DCM。
42.根据权利要求34所述的方法，其中所述第二个步骤包括在室温下使I当量的乙炔与1.2当量的所述氯代肟中间体和1.3当量的Et3N在DCM中反应。
43.根据权利要求6所述的方法,其中所述合适的异喝唑形成条件包括在合适的溶剂中将所述式4化合物与氧化剂合并。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述氧化剂为[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，并且所述溶剂为甲醇、水和二#恶烷的1:1:1混合物。
45.一种用于制备式1-3化合物的方法:
46.根据权利要求45所述的方法，其还包括使式A-5化合物:
47.根据权利要求46所述的方法，其还包括以下步骤: a)使式A-4化合物:
48.根据权利要求47所述的方法，其还包括使式A-3化合物:
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述合适的肟形成条件由单步骤序列或两步骤序列组成。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述两步骤序列由如下步骤组成:首先使所述式A-3化合物:
51.根据权利要求50所述的方法，其还包括使式A-2化合物:
52.根据权利要求51所述的方法，其还包括使式A-1化合物:
53.一种用于制备化合物1-2.HCl的方法:
54.一种用于制备化合物1-2.HCl的方法:
55.一种用于制备式1-2化合物的方法:
56.根据权利要求55所述的方法，其还包括使式4-1v化合物:
57.根据权利要求46或56所述的方法，其中所述合适的偶合条件包括将合适的钯催化剂与合适的碱在合适的溶剂中合并。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述合适的钯催化剂选自Pd[P(tBu)3]2、Pd(dtbpf) Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(dppf) Cl2 和 Pd(dppe) Cl2 ;所述合适的溶剂选自下列中的一项或多项:甲苯、MeCN、水、EtOH、IPA、2-Me-THF或IPAc ;并且所述合适的碱选自 K2CO3' Na2CO3 或 K3PO4。
59.根据权利要求53或56所述的方法，其包括以下步骤: a)使式4-1化合物
60.根据权利要求47或59所述的方法，其中所述合适的环加成条件包括选自吡啶、DIEA、TEA、t-BuONa或K2CO3的合适的碱以及选自乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、MTBE、EtOAc、1-PrOAc、DCM、甲苯、DMF和甲醇的合适的溶剂。
61.根据权利要求47或59所述的方法，其中所述合适的氯代肟形成条件包括在选自非质子溶剂(DCM、DCE、THF和二》恶烷)、芳香烃(如甲苯、二甲苯)和乙酸烷基酯(如，乙酸异丙酯、乙酸乙酯)的合适溶剂中在存在NCS的情况下将二9恶烧中的HCl加入所述肟的溶液中。
62.根据权利要求59所述的方法，其还包括使式3b化合物:


63.根据权利要求62所述的方法，其中所述合适的肟形成条件由单步骤序列或两步骤序列组成。
64.根据权利要求49或63所述的方法，其中所述单步骤序列包括添加NH2OH.HCl以及THF和水的混合物。
65.根据权利要求64所述的方法，其中将I当量的所述式3b化合物与1.1当量的NH2OH.HCl在体积比为10:1的THF/水混合物中合并。
66.根据权利要求63所述的方法，其中所述两步骤序列由如下步骤组成:首先使所述式3b化合物:


67.根据权利要求50或66所述的方法,其中 a)合适的去保护条件包括添加酸、丙酮和水；并且 b)合适的肟形成条件包括将羟胺、任选的酸、有机溶剂和水混合在一起。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述酸为pTSA或HCl，所述有机溶剂为选自二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、CH2Cl2和氯仿的氯化溶剂；选自THF、2-MeTHF和二》恶焼的醚；或选自甲苯和二甲苯的芳香烃。[其他非质子溶剂]
69.根据权利要求68所述的方法，其中合适的肟形成条件包括将盐酸羟胺加到所述3b化合物在THF和水的溶液中。
70.根据权利要求62-69中任一项所述的方法，其还包括使式2b化合物:
71.根据权利要求70所述的方法，其还包括使式Ib化合物:
72.根据权利要求52或71所述的方法，其中所述合适的还原胺化条件包括在存在选自二氯甲烷(DCM)，二氯乙烷(DCE)，选自甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇的醇溶剂，或选自二》?恶烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃的非质子溶剂的溶剂以及任选地选自Et3N或二异丙基乙胺的碱的情况下添加选自NaBH4NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc) 3的还原剂。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述合适的还原胺化条件包括在存在Et3N的情况下在MeOH中添加1.2当量的NaBH4囊形片。
74.根据权利要求45-73中任一项所述的方法，其中所述合适的Boc去保护条件包括添加选自TMS-Cl、HCl、TBAF, H3PO4或TFA的合适的Boc去保护剂，并且所述合适的溶剂选自丙酮、甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、CH2Cl2、EtOAc、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二喝烷或二乙醚。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述合适的Boc去保护剂为HCl或TFA，并且所述合适的溶剂为丙酮或CH2Cl215
76.一种用于制备式A-4-1i化合物的方法:
77.根据权利要求70或权利要求76所述的方法，其中所述Boc保护条件为添加(Bo c) 20、合适的碱和合适的溶剂。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述合适的碱为Et3N、二异丙基胺和吡啶；并且所述合适的溶剂选自氯化溶剂、醚或芳香烃。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述合适的碱为Et3N，所述合适的溶剂为DCM、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述Boc保护条件包括在2-甲基四氢呋喃或DCM中添加1.05当量的(Boc)20。
81.根据权利要求76所述的方法，其中所述合适的金属介导的偶合条件为Sonogashira偶合条件；所述Boc保护条件包括在2_甲基四氢呋喃或DCM中添加(Boc) 20 ；并且所述合适的TMS去保护条件包括添加合适的碱、合适的有机溶剂和水。
82.根据权利要求81所述的方法,其中所述Sonogashira偶合条件包括将I当量的TMS-乙炔、0.01O当量的Pd(PPH3)2Cl2'0.015当量的CuI和1.20当量的NMM与化合物C-1在异丙醇中合并；所述Boc保护条件包括在2-甲基四氢呋喃或DCM中添加1.05当量的(Boc)2O ;并且所述TMS去保护条件包括添加K2C03、EtOAc, EtOH和水。
83.一种式II化合物:

84.根据权利要求81所述的化合物，选自:
85.根据权利要求81所述的化合物，选自化合物11-1、11-2、ΙΙ-3或11_4。
86.—种式1-2化合物的固体形式:
87.根据权利要求86所述的固体形式，其中所述形式为化合物1-2游离碱。
88.根据权利要求86所述的固体形式，其中所述形式为结晶化合物1-2游离碱。
89.根据权利要求88所述的固体形式，具有单斜晶系，具有Ρ2/Π空间群，并在120Κ测量时具有单位为A的以下晶胞尺寸: a = 8.9677(1) A b = 10.1871(1) A c = 24.5914(3) A0
90.根据权利要求88所述的固体形式，特征在于在约25°C至约215°C的温度范围内重量损失为约1.9%。
91.根据权利要求88所述的固体形式，特征在于在使用CuKa辐射得到的X射线粉末衍射图案中在约14.2、25.6、18.1、22.0和11.1度处有以2 Θ ±0.2表示的一个或多个峰。
92.根据权利要求88所述的固体形式，特征是具有基本上与图1a中所示的图案相同的X射线粉末衍射图案。
93.根据权利要求86所述的固体形式，其中所述形式为化合物1-2.HCl。
94.根据权利要求86所 述的固体形式，其中所述形式为结晶化合物1-2.HCl。
95.根据权利要求94所述的固体形式，其中所述化合物:HC1的比率为1:1。
96.根据权利要求94所述的固体形式，具有单斜晶系，具有Ρ2/Π空间群，并在120K测量时具有单位为A的以下晶胞尺寸: a = 5.3332(2) A b = 35.4901(14) A c = 13.5057(5) Ae
97.根据权利要求94所述的固体形式，特征在于在约25°C至约100°C的温度范围内重量损失为约1.1%，以及在110°C至约240°C的温度范围内重量损失为约0.8%。
98.根据权利要求94所述的固体形式，特征在于在使用CuKa辐射得到的X射线粉末衍射图案中在约13.5、28.8、15.0、18.8和15.4度处有以2 Θ ±0.2表示的一个或多个峰。
99.根据权利要求94所述的固体形式，特征在于在固态13CNMR中在约171.7、153.4、132.9,31.8和15.7ppm处有一个或多个峰。
100.根据权利要求94所述的固体形式，特征是具有基本上与图1b中所示的图案相同的X射线粉末衍射图案。
101.根据权利要求86所述的固体形式，其中所述形式为化合物1-2.2-盐酸。
102.根据权利要求86所述的固体形式，其中所述形式为结晶化合物1-2.2HC1。
103.根据权利要求102所述的固体形式，其中所述化合物:HC1的比率为1:2。
104.根据权利要求102所述的固体形式，特征在于在X射线粉末衍射图案中在约15.1,18.5,11.5,13.1和5.7处有一个或多个峰。
105.根据权利要求102所述的固体形式，特征是具有基本上与图1c中所示的图案相同的X射线粉末衍射图案。
106.根据权利要求102所述的固体形式，具有单斜晶系，具有P2/I1空间群，并在120K测量时具有单位为A的以下晶胞尺寸: a = 5.3332(2) Ab = 35.4901(14) A
c = 13.5057(5) A0
107.根据权利要求102所述的固体形式，特征在于在约25°C至约188°C的温度范围内重量损失为约7%。
108.根据权利要求102所述的固体形式，特征在于在使用CuKa辐射得到的X射线粉末衍射图案中在约15.1、18.5、11.5、13.1和5.7度处有一个或多个峰。
109.根据权利要求102所述的固体形式，特征是具有基本上与图1c中所示的图案相同的X射线粉末衍射图案。
110.根据权利要求102所述的固体形式，特征在于在固态13CNMR中在约166.5、137.6、136.1,34.2和16.4ppm处有一个或多个峰。
111.根据权利要求86所述的固体形式，其中所述形式为化合物1-2.2HC1.H2O0
112.根据权利要求86所述的固体形式，其中所述形式为结晶化合物1-2.2HC1.Η20。
113.根据权利要求112所述的固体形式，其中所述化合物:HC1:H20的比率为1:2:1。
114.根据权利要求112所述的固体形式，特征在于在约25°C至约100°C的温度范围内重量损失为约2.9%，以及在约100°C至约222°C的温度范围内重量损失为约0.6%。
115.根据权利要求112所述的固体形式，特征在于在使用CuKa辐射得到的X射线粉末衍射图案中在约6.6、19.5,24.7,8.1和11.2度处有一个或多个峰。
116.根据权利要求112所述的固体形式，特征是具有基本上与图1d中所示的图案相同的X射线粉末衍射图案。
117.根据权利要求86所述的固体形式，其中所述形式为化合物1-2.HCl.2H20。
118.根据权利要求86所述的固体形式，其中所述形式为结晶化合物1-2.HCl.2Η20。
119.根据权利要求118所述的固体形式，其中所述化合物:HC1:H20的比率为1:1:2。
120.根据权利要求118所述的固体形式，特征在于在约25°C至约100°C的温度范围内重量损失为约6%。
121.根据权利要求118所述的固体形式，特征在于在使用CuKa辐射得到的X射线粉末衍射图案中在约26.6,7.6,6.3,23.3和24.6度处有一个或多个峰。
122.—种药物组合 物，包含根据权利要求86所述的固体形式和药学上可接受的载体。
123.根据权利要求86所述的固体形式在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
124.根据权利要求86所述的固体形式用于治疗癌症的用途。
125.根据权利要求123或权利要求124所述的用途，其中所述癌症为胰腺癌或非小细胞肺癌。
【文档编号】A61P35/00GK103987709SQ201280055772
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2012年9月28日 优先权日:2011年9月30日
【发明者】J-D·沙里耶, J·斯杜德雷, F·Y·T·M·皮耶拉尔, S·J·杜兰特, B·J·利特勒, R·M·胡格赫斯, D·A·希瑟尔, A·乌尔比纳, 施谊 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司