大环flt3 激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及大环化合物及包含所述化合物的组合物，其用作激酶抑制剂、特别是用作FLT3(FMS-相关酪氨酸激酶3)的抑制剂。此外，本发明提供了用于制备所公开的化合物的方法，以及使用它们、例如作为药物、特别是用于治疗细胞增殖性障碍、诸如癌症的方法。
【专利说明】大环FLT3激酶抑制剂
发明领域
[0001]本发明涉及大环化合物及包含所述化合物的组合物，其用作激酶抑制剂、特别是用作FLT3(FMS-相关酪氨酸激酶3)的抑制剂。此外，本发明提供了用于制备所公开的化合物的方法，以及使用它们、例如作为药物、特别是用于治疗细胞增殖性障碍、诸如癌症的方法。
[0002]发明背景
[0003]蛋白激酶构成结构相关的酶的大家族，这些酶在细胞中负责控制众多信号传导过程。已经显示它们在包括增殖、细胞代谢、细胞存活、细胞凋亡、DNA损伤修复、细胞运动等在内的大多数细胞功能中是关键调节器。蛋白激酶活性基于发挥分子开关作用的磷酸化事件，所述分子开关作用可以调整或调节靶蛋白质的生物学功能。靶蛋白质的磷酸化的发生是对于多种胞外信号(激素、神经递质、生长因子和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等的应答。在信号通路中适合的蛋白激酶功能为激活或钝化以下:例如代谢酶、调节蛋白质、受体、细胞骨架蛋白质、离子通道或离子泵或转录因子。由于蛋白磷酸化缺乏控制所致的信号转导不受控制已经涉及多种疾病，包括例如炎症、变态反应、免疫疾病、CNS障碍以及血管生成等。此外，它们经常变为癌基因(由此它们作为主要因素牵涉多种癌症)并不令人惊讶，这是由于它们在细胞凋亡、DNA损坏修复、增殖等中发挥关键作用。 [0004]在蛋白激酶家族中，一个特别的实例是包括FLT3的受体酪氨酸激酶III型家族。FLT3(FMS-样酪氨酸激酶3)也称为胎儿肝激酶_2 (f lk_2)或STK-1，主要在造血干细胞和祖细胞、特别是早期骨髓细胞和淋巴祖细胞的表面表达。其结合于Flt3L以形成同二聚体，所述同二聚体激活涉及正常血细胞生成期间造血干细胞和祖细胞的增殖、分化和细胞凋亡的信号发出。所述二聚体形成导致其酪氨酸激酶域、受体自磷酸化和之后的下游信号分子的招募的激活，所述下游信号分子为诸如PI3K (磷脂酰肌醇3激酶)的p85亚单元、PLC- Y (磷脂酶-C Y )、STAT5a (信号转导和转录活化因子5a)和SRC家族酪氨酸激酶(Gilliland 和 Griffin, Blood(2002) 100(5)，1532-42 ；Drexler, Leukemia(1996) 10(4)，588-99 和 Ravandi 等，Clin Cancer Res.(2003) 9 (2)，535-50)。通过磷酸化而使得这些下游信号分子激活，导致FLT3的增殖和促-存活作用(Gilliland和Griff in (2002)和Levis和 Small, Leukemia(2003) 17(9)，1738-52)。
[0005]在恶性血液病中，表达高水平的FLT3，或者FLT3突变引起FLT3受体和下游分子通路不受控制的诱导。恶性血液病包括白血病、淋巴瘤(非-霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤-例如、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞型白血病(JMML)、成人T-细胞ALL、AML伴骨髓三系细胞异常增生(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增生障碍(MPD)、多发性骨髓瘤、(MM)和髓样肉瘤(Kottaridis，P.D.，R.E.Gale等(2003)。〃Flt3mutations and leukaemia.〃Br J Haematol 122 (4): 523-38)。髓样肉瘤还与 FLT3 突变相关(Ansar1-Lari, Ali 等FLT3mutations in myeloid sarcoma.British Journal of Haematology.2004Sep.126(6):785-91)。
[0006]在约30%急性髓性白血病患者和少量急性淋巴细胞白血病或骨髓增生异常综合征患者中已检测到FLT3突变。FLT3突变的患者往往预后差，且缓解时间缩短和无病生存率降低。有两种己知类型的FLT3的活化突变。一种是该受体近膜区(ITD突变)内的4-40个氨基酸重复(25-30%的患者)，另一种为激酶结构域的点突变(5-7%的患者)。这些突变大部分涉及受体近膜结构域氨基酸的短串联重复，导致酪氨酸激酶活性。鼠骨髓细胞中突变型FLT3受体的表达引起致命的骨髓增生异常综合征，初步研究(Blood.2002 ； 100:1532-42)表明，突变型FLT3与其它白血病癌基因协作而带来侵袭性更强的表型。
[0007]因此对于造血功能障碍和恶性血液病的治疗而言FLT3激酶的特异性抑制剂是有吸引力的策略。本发明的目的是提供用作受体酪氨酸激酶抑制剂、特别是FLT3 (FMS-相关酪氨酸激酶3)的抑制剂的化合物和含所述化合物的组合物。
[0008]我们现在已经发现大环吡唑并嘧啶类可以用作激酶抑制剂、特别是FLT3激酶抑制剂。
[0009]若干(非-大环)吡唑并嘧啶已经被提出作为用于治疗增殖性疾病、诸如癌症的激酶抑制剂。例如:
[0010]-W02007044420:抑制 CDK -治疗癌症等，
[0011]-W02009097446:抑制PI3激酶-治疗癌症
[0012]-W02010036380:抑制PI3激酶-治疗癌症
[0013]-W02008037477:抑制？13激酶-治疗增殖性疾病等，
[0014]-W02006050946:抑制 c-Abl、c_Src 等-治疗增殖性疾病
[0015]-TO2011003065:抑制JAK-治疗癌症、白血病等，
[0016]-W02010119284:抑制 FGFR 激酶-治疗癌症。
[0017]然而，在所述参考中没有化合物已经显示具有FLT3抑制活性。此外，目前研发出的FLT3激酶抑制剂不包含大环吡唑并嘧啶基团(参见例如W02004039782、W02007048088、W02008016665, W02009017795, W02009109071)。因此本文公开的化合物在结构、药理活性、效力和激酶选择性上区别于现有领域的化合物。
[0018]发明概述
[0019]在第一个方面中，本发明提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋形式、代谢产物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物:
[0020]
【权利要求】
1.式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢产物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，
2.如权利要求1中所述的化合物，其中 A1和A2选自C和N ;其中当A1是C时，则A2是N ;且其中当A2是C时，则A1是N ;
R1 选自 _ H、_ 卤代、-OH、-C卜6 烷基、-O-C卜6 烷基、-NR9R1(1、-(C = O)-R4、-CN、-NR9_S02-R4和-Het6^中所述CV6烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代、-OH和-NR11R12的取代基所取代； R7选自-H和-卤代； R2 选自-H、-CV6 烷基、-(C = O) -NR27R28、-(C = O) -Het3 和-SO2-CV6 烷基；其中所述CV6烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代、-OH,-O-C1^6烷基、-Het3和-NR13R14的取代基所取代；
R3 选自-H、-C卜6 烷基、-(C = O) -C卜6 烷基、-(C = O) -Het2、- (C = O) -NR29R30 和-SO2-C卜6烷基；其中所述CV6烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代、-OH和-O-CV6烷基的取代基所取代； R4独立地选自—OH、-O-C卜6烷基、-NR17R18和-Het4 ； R5选自-H、-C1^6烷基和-C3_6环烷基；其中所述CV6烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代、-OH、-OCV6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基所取代；
R6 选自-OH 和-NR33R34 ；
R9、R10、Rn、R12、R13、R14、R17、R18、R27、R28、R29、R3(l、R31、R32、R33、R34 各自独立地选自 _ HrCV6烷基、-NR35R36或Het1 ;其中所述CV6烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代、-OH和-Het7的取代基所取代； R35和R36各自独立地选自-H、-O和CV6烷基；其中所述Cu烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代、-OH、-O-C^6烷基和-S-C^6烷基的取代基所取代；
X1 选自 _ CV6 烷基-、_ O-C1^ 烷基-、_ S-C^6 烷基-、-(C = O) -、-NR3- (C = O) -、-C^6烷基 _NR3_ (C = O)_、-NR3- (C = O) _NR35_、_NR3_C1_6 烷基 _ 和 _NR3_S02_ ； X2 选自 _ CV6 烷基-、_ O-C^6 烷基-、_ (C = O) -NR2-和-NR2-Ck 烷基 _ ; Y选自直接键 、-CHR6-、-O-、-S-和-NR5-；Het1, Het2, Het3> Het4, Het5, Het6和Het7各自独立地是具有I至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元的单环杂环，其中杂环各自任选地被I至3个-Cu烷基所取代；所述CV6烷基各自任选地和独立地被I至3个-卤代所取代W、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N ;m和η各自独立地是1、2、3或4。
3.如权利要求1中所述的化合物，其中 A1和A2选自C和N ;其中当A1是C时，则A2是N ;且其中当A2是C时，则A1是N ;
R1 选自 _ H、_ 卤代、-OH、-C卜2 烷基、-O-C卜2 烷基、-NR9R1(1、-(C = O)-R4、-CN、-NR9_S02-R4和-Het6 ;其中所述CV2烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代、-OH和-NR11R12的取代基所取代； R7选自-H和-卤代； R2 选自-H、-CV3 烷基、-(C = O)-NR27R28、-(C = O)-Het3 和-SO2-CV3 烷基；其中所述CV3烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代、-OH、-O-CH3、-Het3和-NR13R14的取代基所取代；
R3 选自 _ H、-C卜2 烷基、-(C = O) -C^2 烷基、-(C = O) -Het2、- (C = O) -NR29R30 和-SO2-C卜2烷基；其中所述Cu烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代、-OH和-O-CH3的取代基所取代； R4 选自-OH、-O-CH3、-NR17R18 和-Het4 ； R5选自-H、-C1^3烷基和_C3_6环烷基；其中所述CV3烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代、-OH、-OCH3> -Het5和-NR31R32的取代基所取代；
R6 选自-OH 和-NR33R34 ； R9、R1Q、Rn、R12、R13、R14、R31、R32、R33 和 R34 各自独立地选自-H和-CH3; R17、R18> R27和R28各自独立地选自-H和-Cm烷基，所述-CV2烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-OH、-卤代、-NR35R36和-Het7的取代基所取代R29和R3tl各自独立地选自-H、-OH和-OCH3; R35和R36各自独立地选自-H、-O和CV6烷基；其中所述Cu烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代、-OH、-O-C^6烷基和-S-C^6烷基的取代基所取代； X1 选自 _ CV6 烷基-、_ O-C1^ 烷基 _、-(C = O)-、- S-C1^ 烷基-、-NR3-(C = O)-、-C^6烷基-NR3- (C = O) -、-NR3- (C = O) -NR35-、-NR3-C^6 烷基 _ 和-NR3-SO2-C1-U 烷基 _ ; X2 选自 _ CV6 烷基-、_ O-C^6 烷基-、_ (C = O) -NR2-和-NR2-Ck 烷基 _ ; Y 选自直接键、-CHR6-、-O-、-S-和-NR5-； Het1选自-哌啶基和-哌嗪基；所述Het1各自被烷基所取代；所述烷基各自任选地和独立地被I至3个-卤代所取代； Het2是_喊淀基_ CH3 ； Het3选自-哌嗪基和-吗啉基； Het4选自-哌嗪基和-吗啉基；所述Het4各自任选地和独立地被Cm烷基所取代；所述Cu烷基各自任选地和独立地被I至3个-卤代所取代； Het5是-吗啉基； Het6是-哌嗪基；Het7是-吡咯烷基； W、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N m和η各自独立地是1、2、3或4。
4.如权利要求1中所述的化合物，其中 A1和A2选自C和N ;其中当A1是C时，则A2是N ;且其中当A2是C时，则A1是N ; R1选自-H、-卤代、-CV6烷基、-OCV6烷基和-(C = O)-R4 ;其中所述C^6烷基各自任选地和独立地被I至3个-卤代所取代；
R7 是 _ H ; R2选自-H、-C1^6烷基、-(C = O)-O-C1^烷基和-(C = O)-Het3 ;其中所述C1^6烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-OH、-OCV6烷基、-Het3和-NR13R14的取代基所取代； R3选自-H、-C1^6烷基和-(C = O) -Het2 ;其中所述CV6烷基各自任选地和独立地被I至3个-OH取代基所取代； R4 选自-OH、-O-C卜6 烷基、-NR17R18 和-Het4 ； R5选自-H、-C1^6烷基和-C3_6环烷基；其中所述CV6烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-OH和-Het5的取代基所取代； R13、R14> R17、R18> R19 和 R20 各自独立地选自-H、-O、-C1^6 烷基和 Het1 ； X1 选自-CV6 烷基-、_ O-C1^ 烷基-、-NR3-(C = O)-、-C^6 烷基-NR3-(C =O)-和-NH6烷基-; X2 选自 _ O-Ck 烷基 _、_ (C = O) -NR2-和-NR2-Ck 烷基 _ ; Y选自直接键、-O-、-S-和-NR5-； Het1, Het2, Het3、Het4和Het5各自独立地是具有I至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元的单环杂环，其中杂环各自任选地被I至3个-Cu烷基所取代； W、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N ; m和η各自独立地是1、2、3或4。
5.如权利要求1中所述的化合物，其中 A1和A2选自C和N ;其中当A1是C时，则A2是N ;且其中当A2是C时，则A1是N ; R1 选自-H、-卤代、-CF^-OCV6 烷基和-(C = O)-R4 ;
R7 是 _ H ; R2选自-H、-C1^6烷基、-(C = O)-O-C1^烷基和-(C = O)-Het3 ;其中所述C1^6烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-OH、-OCV6烷基、-Het3和-NR13R14的取代基所取代； R3选自-H、-C1^6烷基和-(C = O) -Het2 ;其中所述CV6烷基各自任选地和独立地被I至3个-OH所取代； R4 选自-OH、-OC1^6 烷基、-NR17R18 和-Het4 ； R5选自-H、-CV6烷基、-C3_6环烷基；其中所述Cu烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-OH和-Het5的取代基所取代； R13和R14各自独立地选自-H和-CV6烷基； R17和R18各自独立地选自-H、-C^6烷基和-Het1: R19和R2tl各自独立地选自-O和-CV6烷基； X1 选自-CV6 烷基-、_ O-C1^ 烷基-、-NR3-(C = O)-、-C^6 烷基-NR3-(C =O)-和-NH6烷基-; X2 选自 _ O-Ck 烷基 _、_ (C = O) -NR2-和-NR2-Ck 烷基 _ ; Y选自直接键、-O-、-S-和-NR5-； Het1'Het2、Het3、HetjP Het5各自独立地选自-吗啉基、-哌啶基、-哌嗪基和吡咯烷基，其中杂环各自任选地被I至3个-C^6烷基所取代； W、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N m和η各自独立地是1、2、3或4。
6.如权利要求1中所述的化合物，其中 A1和A2选自C和N ;其中当A1是C时，则A2是N ;且其中当A2是C时，则A1是N ; R1 选自-H、-卤代、-CF3、-OCH3 和-(C = O)-R4 ;
R7 是 _ H ; R2选自-H、-C2_4烷基、-(C = O) -0-C2_4烷基和-(C = O) -Het3 ;其中所述C2_4烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-OH、-OCH3> -Het3和-NR13R14的取代基所取代； R3选自-H、-C1^2烷基和-(C = O) -Het2 ;其中所述CV2烷基各自任选地和独立地被I至3个-OH所取代；
R4 选自-OH、-OCH3、-NR17R18 和-Het4 ； R5选自-H、-C1^3烷基和_C3_6环烷基；其中Cu烷基各自任选地被I至3个选自-OH和-Het5的取代基所取代；
R13 和 R14 是-CH3 ； R17和R18各自独立地选自-H、-CH3和-Het1 ； Ri9和R2O各自是_ O ; X1 选自-Cu 烷基 _ 0-C2_6 烷基-、-NR3-(C = O)-、-Cu 烷基-NR3-(C =O)-和 _NR3_C2_3 烷基 _ ; X2 选自 _ O-C2 烷基-、-(C = O) -NR2-和-NR2^C卜3 烷基-； Y选自直接键、-O-、-S-和-NR5-； Het1'Het2、Het3、HetjP Het5各自独立地选自-吗啉基、-哌啶基、-哌嗪基和吡咯烷基，其中杂环各自任选地被I至3个-CH3所取代； W、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N m和η各自独立地是1、2、3或4。
7.如权利要求1中所述的化合物，其中 A1和A2选自C和N ;其中当A1是C时，则A2是N ;且其中当A2是C时，则A1是N ;
R1 选自-H、- |^R、-CF3、-0CH3、-(C = 0)-OH、-(C = 0)-0CH3、_(C = 0)-Het4、-(C =O) -NH-Het4, - (C = O) -NH2 和-(C = O) -NH-CH3 ；
R7 是 _ H ; R2选自-H、-C2_4烷基、-(C = O)-O-C2烷基和-(C = O)-Het3 ;其中C2_4烷基各自任选地和独立地被I个选自-OH、-OCH3> -Het3和-NR13R14的取代基所取代； R3选自-H、-Cp2烷基和-(C = O) -Het2 ;其中所述Cp2烷基任选地和独立地被I个-OH所取代； R5选自-H、-C1^3烷基和_C3_6环烷基；其中Cu烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-OH和-Het5的取代基所取代；
R13 和 R14 是-CH3 ；
X1 选自 _ C卜6 烷基-、-0_C2_6 烷基-、-NR3- (C = O) -、-C卜6 烷基-NR3- (C = O)_ 和-NR3-C2烷基-; X2 选自 _ O-C2 烷基-、-(C = O) -NR2-和-NR2^C1-3 烷基-； Y选自直接键、-O-、-S-和-NR5-； Ar3是被-NO2取代的苯基； Het2是被-CH3取代的-哌啶基； Het3选自-吗啉基和-哌嗪基； Het4选自-吗啉基、-哌啶基和-哌嗪基；其中所述-哌啶基和-哌嗪基被_013所取代； Het5选自-吗啉基和-吡咯烷基； W、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N m和η各自独立地是1、2、3或4。
8.如权利要求1中所述的化合物，其中 A1和A2选自C和N ;其中当A1是C时，则A2是N ;且其中当A2是C时，则A1是N ; R1和R7各自独立地选自-H、-卤代、-C^6烷基、-O-CV6烷基和-(C = O)-R4 ;其中所述Cm烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代和-OH的取代基所取代； R2选自-H、-CV6烷基、-(C = O)-NR27R28和-(C = O)-Het3 ;其中所述C^6烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代、-OH和-NR13R14的取代基所取代； R3选自-H、-Cp6烷基和-(C = O) -Het2 ;其中所述Cp6烷基各自任选地和独立地被-OH所取代； R4独立地选自-OH和-NR17R18 ； R5选自-H、-C1^6烷基和-C3_6环烷基；其中所述CV6烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代、-OH、-OCV6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基所取代； R13、R14、R17、R18、R27、R28、R31、R32各自独立地选自-H和-CV6烷基；其中所述C1^烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代、-NR35R36和-Het7的取代基所取代； R35和R36各自是-(V6烷基； X1 选自 _ O-C1-U 烷基(C = O) -、-NR3- (C = O) -、-C卜6 烷基-NR3- (C = O)-和-NR3-； X2选自_ O-Cp6烷基_和-NR2-； Y选自直接键、-O-和-NR5-; Het3是-哌嗪基 Het2是被-CH3取代的-哌啶基； Het5选自-吗啉基和-吡咯烷基； Het7是-吡咯烷基； W、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N ; m和η各自独立地是1、2、3或4。
9.如权利要求1中所述的化合物，其中 A1是N ;且A2是C ;R1和R7各自独立地选自-H、-C1^6烷基、-O-CV6烷基和-(C = O) -R4 ;其中所述Cu烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代和-OH的取代基所取代； R2选自-H、-CV6烷基、-(C = O) -NR27R28 ;其中所述C^6烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-OH的取代基所取代； R3选自-H、-Cp6烷基和-(C = O) -Het2 ;其中所述Cp6烷基各自任选地和独立地被-OH所取代； R4独立地选自-OH和-NR17R18 ； R5选自-H、-C1^6烷基和-C3_6环烷基；其中所述CV6烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-卤代、-OH、-OCV6烷基和-Het5的取代基所取代； R17、R18、R27和R28各自独立地选自-H和-CV6烷基；其中所述Cu烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-NR35R36和-Het7的取代基所取代； R35和R36各自是-(V6烷基； X1 选自 _ O-Ck 烷基-、-NR3- (C = O)-和-NR3-； X2选自_ O-Cp6烷基_和-NR2-； Y选自直接键、-O-和-NR5-; Het2是被-CH3取代的-哌啶基； Het5选自-吗啉基和-吡咯烷基； Het7是-吡咯烷基；
Z1、Z2、Z3、Z4 和 Z5 各自是 C ;
m和η各自独立地是1、2、3或4。
10.如权利要求1中所述的化合物，其中 A1是N ;且A2是C ; R1和R7各自是-H ; R2选自-H、- (C = O) -NR27R28和-CV6烷基；其中所述CV6烷基各自任选地和独立地被I至3个-OH所取代； R5选自-H和-Cu烷基；其中所述Cu烷基各自任选地和独立地被I至3个-Het5所取代； R27和R28各自独立地选自-H和-CV6烷基；其中所述Cu烷基各自任选地和独立地被I至3个选自-NR35R36和-Het7的取代基所取代； R35和R36各自是-(V6烷基；
Xi 是 _ O-CH2-； X2 选自-O-CH2-和-NR2-； Y 是-NR5-； Het5选自-吗啉基和-吡咯烷基； Het7是-吡咯烷基；
Z1、Z2、Z3、Z4 和 Z5 各自是 C ;
m是I, η选自1、2和3。
11.化合物，其选自:
12.如权利要求1至11中任意一项所述的化合物，其中根据式I所述吡唑并嘧啶基团在Z4位连接于芳基或杂芳基，且其中R7在Z5位连接于芳基或杂芳基。
13.如权利要求1至12中任意一项所述的化合物，其用作人或兽医药物。
14.如权利要求1至12中任意一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗细胞增殖性障碍、诸如癌症。
15.包含如权利要求1至12中任意一项所述的化合物的药物组合物，其适合用作人或兽医药物。
16.如权利要求1至12中任意一项所述的化合物或如权利要求15中所述的组合物的应用，其适合用于抑制激酶活性；特别是FLT3激酶活性。
17.如权利要求1至12中任意一项所述的化合物或如权利要求15中所述的组合物在预防和/或治疗细胞增殖性障碍、诸如癌症中的应用。
18.预防和/或治疗细胞增殖性障碍、诸如癌症的方法；所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至12中任意一项的化合物或如权利要求15中所述的组合物。
【文档编号】A61K31/519GK103930427SQ201280055769
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年9月28日 优先权日:2011年9月30日
【发明者】P·M·F·布罗姆, J·M·C·J·霍夫莱克 申请人:昂科迪塞恩股份有限公司