作为脂质激酶和mTOR双重抑制剂的咪唑并喹啉类的制作方法
【专利说明】
[0001] 本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2008/054236,国际申请日为2008年2月 19日，进入中国国家阶段的申请号为200880005369. 4,名称为"作为脂质激酶和mTOR双重 抑制剂的咪唑并喹啉类"的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及特定的咪唑并喹啉衍生物在治疗哺乳动物雷帕霉素靶（mTOR)激酶依 赖性疾病中的用途或用于制备用于治疗所述疾病的药物组合物的用途，特定的咪唑并喹啉 类在治疗温血动物、尤其是人类的所述疾病中的使用方法，用于治疗所述疾病的包含特定 的咪唑并喹啉类的药物制剂和用于治疗所述疾病的特定的咪唑并喹啉类。
【背景技术】
[0003] 令人惊讶的是，已经发现在W02006/122806中所述的抑制脂质激酶例如PI3激酶 的活性的特定的咪唑并喹啉衍生物还抑制mTOR丝氨酸/苏氨酸激酶活性。所述化合物因 而为PI3激酶和mTOR双重抑制剂，因此可用于治疗mTOR激酶依赖性疾病。
[0004] 与mTOR激酶活性调节异常具有已确定或潜在的分子关联的综合征在以下文献中 述及，例如"K.Inoki等，DisregulationoftheTSC-mTORpathwayinhumandisease(在 人类疾病中TSC-mTOR通路的失调），NatureGenetics，第 37 卷，19-24" ；"D.M.Sabatini; mTORandcancer:insightsintoacomplexrelationship(mTOR与肿瘤：对一种复杂关系 的见解），NatureReviews，第 6 卷，729-734" ；"B.T.Hennessy等，ExploitingthePI3K/ Aktpathwayforcancerdrugdiscovery(开发PI3K/Akt通路用于抗肿瘤药物的发现）， NatureReviews，第4卷，988-1004"，所有这些、包括其中所引用的文献都被引入本申请作 为参考，如下文所述：
[0005] ?器官或组织移植排斥，例如用于例如心、肺、心-肺联合、肝、肾、胰、皮肤或角膜 移植物接受者的治疗；移植物抗宿主病，例如骨髓移植后的疾病；
[0006] ?再狭窄
[0007] ?结节性硬化症
[0008] ?淋巴管平滑肌瘤病
[0009] ?视网膜色素变性（Retinitispigmentosis)
[0010] ?自身免疫性疾病包括脑脊髓炎、胰岛素依赖型糖尿病、狼疮、皮肌炎、关节炎和风 湿性疾病
[0011] ?激素抵抗急性淋巴细胞白血病
[0012] ?纤维化疾病包括硬皮病、肺纤维化、肾纤维化、囊性纤维化
[0013] ?肺动脉高压
[0014] ?免疫调~P
[0015] ?多发性硬化
[0016] ?VHL综合征
[0017] ?卡内复征
[0018] ?家族性腺瘤性息肉病
[0019] ?幼年性息肉综合征
[0020] ?Birt-Hogg-Duke综合征
[0021] ?家族性肥大型心肌病
[0022] ?沃-帕-怀综合征
[0023] ?神经变性疾病如帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病和tau突变引起的痴 呆、脊髓小脑共济失调III型、SODl突变引起的运动神经元疾病、神经元蜡样脂褐素沉积症 /巴滕病（小儿神经变性）
[0024] ?湿性和干性黄斑变性
[0025] ?肌肉消瘦（萎缩、恶病质）和肌病例如达农病
[0026] ?细菌和病毒感染包括结核分枝杆菌（M.tuberculosis)、A组链球菌、I型HSV、HIV 感染
[0027] ?神经纤维瘤病包括神经纤维瘤病I型
[0028] ?波伊茨-耶格综合征
[0029] 或另外的其任何组合。
[0030] PI3激酶/mTOR双重抑制剂在恶性胶质瘤中的有效性最近已被报道（CancerCell 9,341 - 349)。
【发明内容】
[0031] 适合于本发明的特定的咪唑并喹啉衍生物、其制备和包含其的适合的药物制剂在 W02006/122806中述及，并包括式（I)的化合物，或其互变异构体，或其可药用盐，或其水合 物或溶剂化物
[0032]
【主权项】
1. 式I化合物或其互变异构体或其可药用盐或其水合物或溶剂化物在制备用于治疗 mTOR激酶依赖性疾病的药物制剂中的用途， 其中：
R1是萘基或苯基，其中所述苯基被一个或两个独立选自以下的取代基所取代： 卤素； 未取代或被卤素、氰基、咪唑基或三唑基取代的低级烷基； 环烷基； 被一个或两个独立选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基和低级烷氧基低级烷 基氨基的取代基所取代的氨基； 未取代或被一个或两个独立选自低级烷基和低级烷基磺酰基的取代基所取代的哌嗪 基； 2_氧代-吡咯烷基； 低级烷氧基低级烷基； 咪唑基； 吡唑基； 和三唑基； 馬是〇或S ; R3是低级烷基； R4是未取代或被卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未取代或被低级烷基取代的哌嗪 基所取代的啦啶基； 未取代或被低级烷氧基取代的嘧啶基； 未取代或被卤素取代的喹啉基； 喹喔啉基； 或烷氧基取代的苯基； R5是氢或卤素； η是0或1 ; R6是氧化基； 条件是如果η = 1，则带有基团&的N原子带有正电荷； R7是氢或氨基。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中式I化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧 代-8-喹啉-3-基-2, 3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-1-基）-苯基]-丙腈。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中式I化合物是8- (6-甲氧基-吡啶-3-基）-3-甲 基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基）-1，3-二氢-咪唑并[4, 5-c]喹啉-2-酮。
4. 根据权利要求1至3中任意一项所述的用途，其中待治疗疾病是： ?器官或组织移植排斥，例如用于例如心、肺、心-肺联合、肝、肾、胰、皮肤或角膜移植 物接受者的治疗；移植物抗宿主病，例如骨髓移植后的疾病； ?再狭窄 ?结节性硬化症 ?淋巴管平滑肌瘤病 ?视网膜色素变性 ?自身免疫性疾病包括脑脊髓炎、胰岛素依赖型糖尿病、狼疮、皮肌炎、关节炎和风湿性 疾病 ?激素抵抗急性淋巴细胞白血病 ?纤维化疾病包括硬皮病、肺纤维化、肾纤维化、囊性纤维化 ?肺动脉高压 ?免疫调节 ?多发性硬化 ? VHL综合征 ?卡内复征 ?家族性腺瘤性息肉病 ?幼年性息肉综合征 ? Birt-Hogg-Duke 综合征 ?家族性肥大型心肌病 ?沃-帕-怀综合征 ?神经变性疾病如帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病和tau突变引起的痴呆、脊 髓小脑共济失调III型、SODl突变引起的运动神经元疾病、神经元蜡样脂褐素沉积症/巴 滕病（小儿神经变性） ?湿性和干性黄斑变性 ?肌肉消瘦（萎缩、恶病质）和肌病例如达农病 ?细菌和病毒感染包括结核分枝杆菌、A组链球菌、I型HSV、HIV感染 ?神经纤维瘤病包括神经纤维瘤病I型 ?波伊茨-耶格综合征 或其任何组合。
5. 治疗mTOR激酶依赖性疾病的方法，包括向需要所述治疗的温血动物施用治疗有效 量的根据权利要求1至3中任意一项所述的式I化合物。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中待治疗疾病是根据权利要求4所述的疾病。
7. 用于治疗激酶依赖性疾病的包含根据权利要求1至3中任意一项所述的式I化合物 或其可药用盐和可药用载体的药物制剂。
8. 根据权利要求7所述的药物制剂，其中待治疗疾病是根据权利要求4所述的疾病。
9. 根据权利要求1至3中任意一项所述的式I化合物或其可药用盐用于治疗mTOR激 酶依赖性疾病的用途。
10. 根据权利要求9所述的用途，其中待治疗疾病是根据权利要求4所述的疾病。
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物在治疗哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)激酶依赖性疾病中的用途，所述化合物在治疗温血动物、尤其是人类的所述疾病中的使用方法，用于治疗所述疾病的包含所述化合物的药物制剂和用于治疗所述疾病的所述化合物。
【IPC分类】A61K31-496, A61P29-00, A61P25-00, A61P11-00, A61P25-16, A61P21-00, A61P3-10, A61P31-04, A61P31-22, A61P19-02, A61K31-4745, A61P37-02, A61P37-06, A61P25-28, A61P13-12, A61P27-02, A61P9-12, A61P31-12, A61P25-14, A61P35-02, A61P31-18, A61P31-06
【公开号】CN104758288
【申请号】CN201510085374
【发明人】S·M·布拉赫曼, P·菲南, C·弗里奇, C·加西亚-埃切维里亚, S-M·马伊拉, L·墨菲, P·L·尼克林
【申请人】诺华股份有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2008年2月19日
【公告号】CA2676786A1, CA2676786C, CN101616672A, EP2129379A1, US20100105696, WO2008103636A1