专利名称：制备3－异苯并二氢吡喃酮的方法
技术领域：
本发明涉及一种化学方法，更具体地涉及一种制备可用于生产某些农用化学品的3-异苯并二氢吡喃酮(3-isochromanone，3-异色满酮)的方法。
3-异苯并二氢吡喃酮是一种众所周知的具有下述结构的化合物 化学文献中曾经描述过其多种制备方法。WO 97/48692中所描述的方法包括用磺酰氯自由基氯化邻甲苯乙酸形成2-氯甲基苯乙酸，然后用碱使其闭环形成3-异苯并二氢吡喃酮。类似的方法描述在EP-A-1072580中，其中使用的是氯气而不是磺酰氯。
WO 97/48692认为可以使用任意量的磺酰氯，但是就效率而言，理想的是每摩尔邻甲苯乙酸使用至少1摩尔的磺酰氯，优选每摩尔邻甲苯乙酸使用多于1摩尔但最多1.5摩尔的磺酰氯。EP-A-1072580认为，基于1摩尔的邻甲苯乙酸，所使用氯气的量优选为0.2-2mol，更优选为0.8-1.2mol。然而，在所有实施例中30g邻甲苯乙酸均使用了19g氯，也就是每摩尔邻甲苯乙酸使用大约1.33摩尔氯气。对于使用较低比例的氯并没有说明其有益的效果或作出解释说明。
从商业角度考虑上述现有方法的问题在于形成了不需要的过氯化副产物(例如2-二氯甲基苯乙酸和2-氯甲基-α-氯代苯乙酸)，从而降低了由邻甲苯乙酸起始原料转化为3-异苯并二氢吡喃酮的转化率。本发明提供了可以克服上述问题的改进方法。
因此，根据本发明提供了一种制备3-异苯并二氢吡喃酮的方法，它包括下述步骤(a)在自由基引发剂存在下、在惰性有机溶剂中使用磺酰氯或氯气部分氯化邻甲苯乙酸形成含有2-氯甲基苯乙酸和未反应的邻甲苯乙酸的反应混合物；(b)优选在催化量的碘化钾存在下，使用成盐碱的水溶液处理来自步骤(a)的反应混合物，将2-氯甲基苯乙酸转化为3-异苯并二氢吡喃酮，并形成未反应的邻甲苯乙酸的盐；(c)通过相分离技术从步骤(b)所得到的邻甲苯乙酸的盐中分离出3-异苯并二氢吡喃酮，3-异苯并二氢吡喃酮溶解于与水不混溶的有机溶剂中，而邻甲苯乙酸盐溶解于水溶液中；以及(d)通过控制的酸化由步骤(c)分离出来的水溶液，将分离出来的邻甲苯乙酸盐转化为邻甲苯乙酸，并将所形成的邻甲苯乙酸萃取到适合于步骤(a)使用的溶剂中，在随后步骤(a)的操作中再次利用该溶剂萃取物。
该方法步骤(a)和步骤(d)中所使用的惰性有机溶剂对反应物呈惰性，是一类适合用于自由基氯化反应的有机溶剂。溶剂的选择取决于该方法中的步骤(b)如何进行(如下文所讨论)，优选使用与水不混溶的惰性有机溶剂。这类溶剂包括，例如芳香烃类例如苯或卤代或多卤代的芳香烃类例如单氯苯、二氯苯例如邻二氯苯、三氯苯、单氟苯、三氟甲基苯、双(三氟甲基)苯以及氯代三氟甲基苯。
部分氯化反应一般是在高温、通常为20℃-95℃下进行。如果氯化剂是磺酰氯，温度适宜为50℃-90℃，例如60℃-85℃，典型地为75℃-80℃。如果氯化剂是氯气，温度适宜为40℃-85℃，例如60℃-85℃，典型地为75℃-80℃。
部分氯化是指特意使氯化剂与邻甲苯乙酸不充分反应。这样是为了确保反应的主要产物为2-氯甲基苯乙酸，含有最少量过氯化产物，并回收循环利用未反应的邻甲苯乙酸。该目的可以通过每摩尔邻甲苯乙酸使用0.2-1.2摩尔的氯化剂来实现，例如每摩尔邻甲苯乙酸使用0.4-1.2摩尔的氯化剂，适宜地每摩尔邻甲苯乙酸使用0.7-1.1摩尔的氯化剂，典型地每摩尔邻甲苯乙酸使用0.75-0.99摩尔的氯化剂。
自由基引发剂可以是适宜的热源或光源，例如紫外光或者典型地用于引发自由基反应的一类化学物质例如过氧化物、过酸或偶氮化合物。特别适宜的化学物质是2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)和2，2′-偶氮二异丁腈。使用化学引发剂的量通常为每摩尔邻甲苯乙酸使用0.005-0.1摩尔，例如每摩尔邻甲苯乙酸使用0.01-0.05摩尔。
步骤(b)中所使用的成盐碱适宜为碱或碱土金属的氢氧化物、磷酸盐、碳酸盐、或者碳酸氢盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾。已经发现，碘化钾的存在可以促进闭环反应和提高产率。
该方法中的步骤(b)可以按照下面两种方式中的任何一种进行。或者(1)在控制的pH下，使用成盐碱的水溶液处理来自步骤(a)的混合物，直接形成3-异苯并二氢吡喃酮和邻甲苯乙酸盐；或者(2)在高的pH(也就是在pH高于10，通常高于12)的条件下使用强碱的水溶液从来自步骤(a)的反应混合物中萃取出2-氯甲基苯乙酸和邻甲苯乙酸，得到邻甲苯乙酸盐和2-羟甲基苯乙酸盐的水溶液，适当酸化该含水萃取物以将2-羟甲基苯乙酸转化为3-异苯并二氢吡喃酮，并将邻甲苯乙酸盐转化为邻甲苯乙酸，并在所加入的与水不混溶的有机溶剂的存在下，使用成盐碱调节pH从而重新将所述邻甲苯乙酸转化为邻甲苯乙酸盐。
在(1)中，重要的是步骤(a)中使用的惰性有机溶剂为与水不混溶的溶剂。这样一来，在该方法的步骤(c)中溶解于所述溶剂中的3-异苯并二氢吡喃酮就可以直接从溶解于水相中的邻甲苯乙酸盐中分离出来。在这种情况下，适宜将pH调节为4-8，更适宜为6-8，例如为6-7，典型地为6.3-6.8。在该pH下，2-氯甲基苯乙酸被转化为3-异苯并二氢吡喃酮并形成邻甲苯乙酸的盐。pH的调节可以方便地通过使用成盐碱来完成，其通常为碱金属或碱土金属的碱。它可以是强碱，通常为氢氧化物或者弱碱例如碳酸氢盐或者两者的混合物。因此，例如pH可以通过先加入氢氧化钠或者优选氢氧化钾进行调节，接着再使用碳酸氢钠或者优选碳酸氢钾进行微调。已经发现，催化剂用量的碘化钾可以促进闭环过程。
在(2)中，开始可以使用强的碱金属或碱土金属的水溶液(典型的是氢氧化钠或氢氧化钾)将2-氯甲基苯乙酸闭环形成3-异苯并二氢吡喃酮，该3-异苯并二氢吡喃酮在高的pH下开环形成可溶于水的2-羟基-甲基苯乙酸盐，然后从由该方法步骤(a)中得到的有机反应混合物中萃取出2-羟甲基苯乙酸和邻甲苯乙酸盐。随后该含水萃取物与相同或不同的与水不混溶的有机溶剂进行混合，使用例如强的无机酸例如盐酸酸化至pH小于4，适宜地至pH1。这样将2-羟甲基苯乙酸转化(闭环)为3-异苯并二氢吡喃酮并且再次由邻甲苯乙酸盐形成邻甲苯乙酸。如前面(1)中所述，使用成盐碱进行控制的碱化至pH为4-8，更适宜地为6-8，将邻甲苯乙酸转化为溶解于水相中的盐，而3-异苯并二氢吡喃酮保留在溶剂的溶液中。然后该有机相和水相可以在步骤(c)中使用常规液相分离技术进行分离。
在该方法的步骤(d)中，邻甲苯乙酸盐可以方便地从水相中通过在适合于该方法步骤(a)使用的与水不混溶的溶剂的存在下进行控制的酸化而萃取出来。控制地将pH酸化至4或更低，适宜地2-4，尤其是酸化至3-3.6，使邻甲苯乙酸盐转化为溶解于溶剂中的邻甲苯乙酸。不需要的酸性物质残留在水层中。溶解有邻甲苯乙酸的溶剂可以通过常规液相分离技术从水相中分离出来，从而在随后的步骤(a)中直接重新利用。
因此，在一典型方法中，将邻甲苯乙酸使用磺酰氯或氯气按照如WO97/48692和EP-A-1072580中所述的通用方法进行部分氯化。当氯化进行到所需程度时，例如超过一半的邻甲苯乙酸被转化为2-氯甲基苯乙酸时，使反应混合物保持在大约60℃，然后加入水和碱调节pH为例如6-8，优选pH为6-7。这样使得2-氯甲基苯乙酸闭环形成3-异苯并二氢吡喃酮，同时使得残余的邻甲苯乙酸脱质子化，将其萃取入水层中。其它的酸性副产物也为它所萃取。
当在基本上与水不混溶的溶剂(例如氟苯或氯苯)存在下进行酸化时，水层再次形成溶解于溶剂中的邻甲苯乙酸。随后该溶剂可以从水层中分离出来而直接在氯化步骤中再次利用。尽管可以多次充分循环利用，但是如果杂质积累的话可以对循环物流进行清洗。该措施通过提高邻甲苯乙酸转化为3-异苯并二氢吡喃酮的效率可用于提高由邻甲苯乙酸得到3-异苯并二氢吡喃酮的产率。
含有3-异苯并二氢吡喃酮的有机层可以按照两种方式之一进行处理。该溶剂可以例如通过减压蒸馏从3-异苯并二氢吡喃酮分离出来以重新进行回收或再次利用。这样得到3-异苯并二氢吡喃酮的熔融物，如果需要的话，它可以进一步通过常规技术例如蒸馏或结晶(熔融或溶剂结晶)进行纯化。或者该溶剂可以使用碱性水溶液例如氢氧化钾处理而萃取出为开环3-异苯并二氢吡喃酮(2-羟甲基苯乙酸)的水溶液形式的3-异苯并二氢吡喃酮。可以通过多次萃取或者逆流(counter-current)萃取技术来促进从有机层中分离出3-异苯并二氢吡喃酮。在有机溶剂例如苯、氟苯、氯苯、二甲苯、甲苯、甲基叔丁基醚、环己酮或者二氯甲烷存在下，将该含水萃取液酸化至pH为1(使得闭环形成3-异苯并二氢吡喃酮)，得到3-异苯并二氢吡喃酮的有机溶液，它可以通过例如溶剂蒸发或其它常规技术分离。
作为替代方式，邻甲苯乙酸、3-异苯并二氢吡喃酮以及其它的酸性副产物可以使用例如氢氧化钾水溶液从由步骤(a)得到的反应混合物中萃取出来。然后水层可以与溶剂(例如甲苯、邻二甲苯、氟苯等)混合，在例如60℃下酸化至pH为1，将该盐的水溶液重新转化为3-异苯并二氢吡喃酮和邻甲苯乙酸。通过使用成盐碱例如碱或碱土金属的氢氧化物、磷酸盐、碳酸盐或者碳酸氢盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者典型的是碳酸氢钾将邻甲苯乙酸和3-异苯并二氢吡喃酮的溶液pH调节至4-8，例如6-8优选为6-7，从而使得邻甲苯乙酸和大多数其它的酸性物质从3-异苯并二氢吡喃酮中分离出来。随后所得到的水层可以再次重新利用，而溶解于溶剂中的3-异苯并二氢吡喃酮既可以直接使用，也可以再通过常规技术进行纯化。
通过下面的实施例对本发明进行进一步解释和描述。
实施例1
将邻甲苯乙酸(346.5g，2.307摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的玻璃反应器中，排出腐蚀性气体至吸收塔。加入氟苯(476.2g，4.96摩尔)，反应物搅拌加热至75-80℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(8.9g，0.046摩尔)的氟苯(79.7g，0.83摩尔)溶液。在3小时内加入磺酰氯(311.4g，2.307摩尔)，同时保持温度为75-80℃。完成加料后，混合物在75-80℃放置1小时。调节温度至60℃，加入50％的氢氧化钾(180.9g，1.615摩尔)，接着加入碘化钾(1.53g，0.009摩尔)。然后使用20％的碳酸氢钾调节pH至6.3。静置分层，从有机相中分离出水相。
放置水相进行萃取，邻甲苯乙酸重新利用。
将有机相蒸馏除去氟苯，得到3-异苯并二氢吡喃酮粗品286.6g，其浓度为81％w/w(相当于232g @100％wt，1.568摩尔)，根据邻甲苯乙酸计算产率为68％。
将水相(1042g)加料至至含有氟苯(524g，5.458摩尔)的反应器中，加入36％的盐酸(55g，0.542摩尔)使pH降至1.0。搅拌有机相和水相，静置分层。对上层的氟苯层(642.2g)进行分析表明，其含有3.1％的邻甲苯乙酸(19.9g，0.13摩尔)，相当于最初加料量的6％。该层在接下来的制备中再次重新利用。
实施例2将邻甲苯乙酸(3.96kg，26.36摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的20升玻璃反应器中，排出腐蚀性气体至吸收塔。加入氯苯(6kg，53.3摩尔)，反应物搅拌加热至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg，0.54摩尔)的氯苯(0.93kg，8.3摩尔)溶液。在3小时内加入磺酰氯(2.86kg，21.34摩尔)，同时保持温度为75-80℃。完成加料后，混合物在78-80℃放置1小时。调节温度至60℃，加入50％的氢氧化钾(1.4kg，12.5摩尔)，接着加入30％的碘化钾(0.05kg，0.09摩尔)。然后使用20％碳酸氢钾(11.2kg，22.4摩尔)调节pH至6.8。静置分层，从有机相中分离出水层。在pH6.8的条件下有机相进一步用碳酸氢钾水溶液洗涤(4.8kg含有0.06kg即0.6摩尔碳酸氢钾)。合并两份含水洗涤物供再次利用。
将有机相蒸馏除去部分氯苯和水。加入甲基环己烷(6kg，61.2摩尔)。该3-异苯并二氢吡喃酮溶液冷却至-5℃，通过过滤然后再用甲基环己烷洗涤从而分离出3-异苯并二氢吡喃酮。分离得到的3-异苯并二氢吡喃酮重量为1.8kg(12.2摩尔)，浓度为98％w/w，其中含有至少1％的邻甲苯乙酸。根据加入的邻甲苯乙酸计算，分离产率为45％(根据消耗的邻甲苯乙酸计算，同时考虑回收的邻甲苯乙酸，收率为60％)。
将储存下来供再次利用的合并的含水洗涤物(大约为15.9kg)加料至含有氯苯(4kg，35.6摩尔)的反应器中。加入浓度为32％的盐酸(1.1kg，9.6摩尔)使pH降至3.5。两相静置分层。对上层的氯苯层进行分析表明，其含有邻甲苯乙酸(0.96kg，6.4摩尔)，相当于最初加料量的24.2％。该层在接下来的制备中作为批次加料的一部分再次利用。
实施例3将邻甲苯乙酸(3.04kg，20.3摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的20升玻璃反应器中，排出腐蚀性气体至吸收塔。加入从实施例2中回收得到的含有回收重新利用的邻甲苯乙酸的氯苯(5.23kg浓度为18.3％，相当于0.96kg浓度为100％，6.4摩尔)，接着再加入补充量的氯苯(1.5kg/13.3摩尔)，使得总的氯苯加料量为6kg(53.3摩尔)。反应物搅拌加热至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg，0.54摩尔)的氯苯(0.93kg，8.3摩尔)溶液。在3小时内加入磺酰氯(3.28kg，24.2摩尔)，同时保持温度为75-80℃。加料完成后，混合物在78-80℃下放置1小时。将温度调节至60℃，依次加入2kg水和50％的氢氧化钾(2kg，17.8摩尔)。加入30％的碘化钾(0.05kg，0.09摩尔)，然后使用20％的碳酸氢钾(10.7kg，21.50摩尔)调节pH为6.8。静置分层后，从有机相中分离出水相进行萃取和再次利用邻甲苯乙酸。
将有机相蒸馏除去部分氯苯和水。加入甲基环己烷(6kg，61.2摩尔)。该3-异苯并二氢吡喃酮溶液冷却至-5℃，通过过滤然后再用甲基环己烷洗涤从而分离出3-异苯并二氢吡喃酮。分离得到的3-异苯并二氢吡喃酮重量为1.65kg(浓度为98％w/w，11.15摩尔)。根据加入的邻甲苯乙酸计算，分离产率为45％(根据消耗的邻甲苯乙酸计算，同时考虑回收的邻甲苯乙酸，收率为58％)。
将储存下来供再次利用的水相(大约为17.1kg)加料至含有氯苯(4kg，35.6摩尔)的反应器中。加入浓度为32％的盐酸(1.36kg，11.9摩尔)使pH降低至3.5。两相静置分层后。对上层的氯苯层进行分析表明，其含有邻甲苯乙酸(1.19 kg，7.9摩尔)，相当于最初加料量的29.6％。
放置该层供在随后的制备中作为批次加料的一部分再次利用。
实施例4将邻甲苯乙酸(3.96kg，26.4摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计、冷凝器和气体洗涤器的20升玻璃反应器中。向反应器中加料至氯苯(6kg)，反应物加热至78-79℃。向容器中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(103g)的氯苯(930g)溶液。接着再在3小时内以稳定速率加入磺酰氯(2.86kg，22.19摩尔)。加料完成后，反应混合物放置1小时。向反应器中分批加入氢氧化钾(50％w/w溶液，1.4kg)以控制放热。然后加入碘化钾(30％的水溶液，50g)。使用20％的碳酸氢钾溶液(11.2kg)将pH微调至6.8。从有机层中分离出水层并重新再利用。有机层用水(4.5kg)洗涤，使用20％的碳酸氢钾溶液(0.3kg)调节pH为6.8。从有机层中分离出水层，并与前面的水层一起再次利用。有机层蒸馏除去水和部分氯苯供再次利用。然后加入甲基环己烷(6kg)使得甲基环己烷∶氯苯比例达到50∶50％w/w。溶液由65℃冷却至-5℃，然后将结晶的3-异苯并二氢吡喃酮纯化。形成3-异苯并二氢吡喃酮1.79kg(浓度为98％，11.9摩尔)。分离产率为1.79kg，浓度为98％w/w，11.9mol或者为理论值的45％(根据消耗的OTAA计算，同时考虑回收的邻甲苯乙酸，收率为59％)。将两份水层(15.9kg)加料至反应器中并加入氯苯(4kg)。使用浓盐酸(32％w/w，1.1kg)调节pH至3.5，分离出水层。取该有机层的试样对邻甲苯乙酸进行测样分析。表明含有大约0.96kg邻甲苯乙酸(最初加料量的24％)。另外还含有大约220g3-异苯并二氢吡喃酮(最初加料量的5％)。
实施例5将邻甲苯乙酸(3.96kg，26.36摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的20升玻璃反应器中，排出腐蚀性气体至吸收塔。加入氯苯(6kg，53.3摩尔)。反应物搅拌加热至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg，0.54摩尔)的氯苯(0.93kg，8.3摩尔)溶液。在3小时内加入磺酰氯(2.93kg，21.67摩尔)同时保持温度为75-80℃。加料完成后，混合物在78-80℃下放置1小时。调节温度至60℃，依次加入水(0.95kg)和50％的氢氧化钾(1.4kg，24.96摩尔)。加入30％的碘化钾(0.05kg，0.09摩尔)，然后使用20％的碳酸氢钾(11.21kg，22.39摩尔)调节pH至6.8。静置分层后，从有机相中分离出水层，邻甲苯乙酸再次利用。
将有机相蒸馏除去部分氯苯和水。加入甲基环己烷(6kg，61.2摩尔)，氯苯和甲基环己烷比例为50/50％w/w。溶液冷却至-5℃，通过过滤再用甲基环己烷洗涤从而分离出3-异苯并二氢吡喃酮。分离得到的3-异苯并二氢吡喃酮(1.78kg，浓度为98.1％w/w，11.8摩尔)含有不到0.1％的邻甲苯乙酸。根据加入的邻甲苯乙酸计算，分离产率为44.7％，或者根据消耗的邻甲苯乙酸计算，同时考虑回收的邻甲苯乙酸，产率为58.7％。
将水相(大约为15.1kg)加料至含有氯苯(4kg，35.52摩尔)的反应器中。加入浓度为32％的盐酸(1.12kg，9.8摩尔)调节pH至3.5。两相静置分层后分离。上层的氯苯层含有邻甲苯乙酸(0.94kg，6.3摩尔，最初加料量的23.9％)和3-异苯并二氢吡喃酮(0.18kg，1.2摩尔)。放置该层供在实施例6中作为批次加料的一部分再次利用。
实施例6
将邻甲苯乙酸(3.04kg，20.27摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的20升玻璃反应器中，排出腐蚀性气体至吸收塔。依次加入由实施例5得到的含有回收再利用的邻甲苯乙酸的氯苯(5.23kg，邻甲苯乙酸为17.8％；0.93kg 100％的邻甲苯乙酸，6.2摩尔)和补充加料量的氯苯(2.0kg，17.8摩尔)。反应物搅拌加热至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg，0.54摩尔)的氯苯(0.93kg，8.3摩尔)溶液。在3.5小时内加入磺酰氯(3.28kg，24.3摩尔)同时保持温度为75-80℃。加料完成后，混合物在78-80℃下放置1小时。调节温度至60℃，然后依次加入2kg水和50％的氢氧化钾(2kg，17.8摩尔)。加入30％的碘化钾(0.05kg，0.09摩尔)，使用20％的碳酸氢钾(10.8kg，21.6摩尔)调节pH至6.8。静止分层后，从有机相中分离出水相以萃取和再次利用邻甲苯乙酸。
将有机相蒸馏除去部分氯苯/水。加入甲基环己烷(6kg，61.2摩尔)，氯苯/甲基环己烷比例为50/50w/w。溶液冷却至-5℃，通过过滤再用甲基环己烷洗涤从而分离出3-异苯并二氢吡喃酮。分离得到的3-异苯并二氢吡喃酮(1.64kg，浓度为98.9％w/w，11.0摩尔)含有不到0.1％的邻甲苯乙酸。根据加入的邻甲苯乙酸计算，分离产率为41.4％，或者根据消耗的邻甲苯乙酸计算，同时考虑回收的邻甲苯乙酸，产率为57.7％。
将水相(大约为17.1kg)加料至含有氯苯(4kg，35.6摩尔)的反应器中。加入浓度为32％的盐酸(1.36kg，11.9摩尔)使pH降至3.5。两相静止分层后分离。有机相含有邻甲苯乙酸(1.13kg，7.5摩尔)。放置该层供在实施例7中作为批次加料的一部分再次利用。
实施例7将邻甲苯乙酸(2.81kg，18.7摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的20升玻璃反应器中，排出腐蚀性气体至吸收塔。依次加入含有回收再利用的邻甲苯乙酸的氯苯(5.31kg，邻甲苯乙酸为21.2％，1.12kg，7.5摩尔)和补充加料量的氯苯(1.89kg，16.8摩尔)，使得总的氯苯加料量为6.1kg(53.9摩尔)。反应物搅拌加热至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg，0.54摩尔)的氯苯(0.93kg，8.3摩尔)溶液。在4小时内加入磺酰氯(3.86kg，28.6摩尔)同时保持温度为75-80℃。加料完成后，混合物在78-80℃下放置1小时。调节温度至60℃，加入50％的氢氧化钾(2kg，17.8摩尔)。加入30％的碘化钾(0.05kg，0.09摩尔)，然后使用20％的碳酸氢钾(10.62kg，21.2摩尔)调节pH至6.8。静止分层后，从有机相中分离出水相以萃取和再次利用邻甲苯乙酸。
将有机相蒸馏除去部分氯苯/水。加入甲基环己烷(5.5kg，56摩尔)，氯苯/甲基环己烷比例为43/57％w/w。溶液冷却至-5℃，通过过滤和用甲基环己烷洗涤从而分离出3-异苯并二氢吡喃酮。分离得到的3-异苯并二氢吡喃酮(2.12kg，浓度为96.4％w/w，13.8摩尔)含有0.1％的邻甲苯乙酸。根据加入的邻甲苯乙酸计算，分离产率为52.6％，或者根据消耗的邻甲苯乙酸计算，同时考虑回收的邻甲苯乙酸，产率为66.0％。
将水相(大约为16.95kg)加料至含有氯苯(4kg，35.6摩尔)的反应器中。加入浓度为32％的盐酸(1.07kg，9.4摩尔)使pH降至3.5。两相静止分层后分离。有机相含有邻甲苯乙酸(0.79kg，5.3摩尔)。放置该层供在实施例8中作为批次加料的一部分再次利用。
实施例8将邻甲苯乙酸(3.71kg，24.7摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的20升玻璃反应器中，排出腐蚀性气体至吸收塔。加入由实施例7得到的含有回收再利用的邻甲苯乙酸的氯苯(4.98kg，邻甲苯乙酸为15.9％，0.79kg，5.3摩尔)，接着再加入补充加料量的氯苯(1.8kg，16摩尔)，使得总的氯苯加料量达到6.0kg(53.2摩尔)。反应物搅拌加热至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg，0.54摩尔)的氯苯(0.93kg，8.3摩尔)溶液。在4小时内加入磺酰氯(4.28kg，31.7摩尔)同时保持温度为75-80℃。加料完成后，混合物在78-80℃下放置1小时。调节温度至60℃，加入50％的氢氧化钾(2kg，17.8摩尔)。加入30％的碘化钾(0.05kg，0.09摩尔)，然后使用20％的碳酸氢钾(12.52kg，25.0摩尔)调节pH至6.8。静置分层后，从有机相中分离出水相以萃取和再次利用邻甲苯乙酸。
将有机相蒸馏除去部分氯苯/水。加入甲基环己烷(6.0kg，61.1摩尔)，氯苯/甲基环己烷比例为51/49％w/w。溶液冷却至-5℃，通过过滤和用甲基环己烷洗涤而分离出3-异苯并二氢吡喃酮。分离得到的3-异苯并二氢吡喃酮(2.30kg，浓度为96.7％w/w，15.0)含有0.1％的邻甲苯乙酸。根据加入的邻甲苯乙酸计算，分离产率为50.0％，或者根据消耗的邻甲苯乙酸计算，同时考虑回收的邻甲苯乙酸，产率为60.1％。
将水相(大约为17.96kg)加料至含有氯苯(5kg，44.4摩尔)的反应器中。加入浓度为32％的盐酸(1.11kg，9.75摩尔)使pH降至3.5。两相静置分层后分离。有机相含有邻甲苯乙酸(0.76kg，5.0摩尔)。
放置该层供在实施例9中作为批次加料的一部分再次利用。
实施例9将邻甲苯乙酸(4.25kg，28.3摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的20升玻璃反应器中，排出腐蚀性气体至吸收塔。加入由实施例8得到的含有回收再利用的邻甲苯乙酸的氯苯(5.15kg，邻甲苯乙酸为14.7％，0.76kg，5.0摩尔)，接着再加入补充加料量的氯苯(1.1kg，9.8摩尔)，使得总的氯苯加料量达到5.5kg(48.8摩尔)。反应物搅拌加热至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(0.103kg，0.54摩尔)的氯苯(0.93kg，8.3摩尔)溶液。在4小时内加入磺酰氯(5.05kg，37.4摩尔)同时保持温度为75-80℃。加料完成后，混合物在78-80℃下放置1小时。调节温度至60℃，加入50％的氢氧化钾(2.5kg，22.3摩尔)。加入30％的碘化钾(0.05kg，0.09摩尔)，然后使用20％的碳酸氢钾(12.18kg，24.3摩尔)调节pH至6.8。静置分层后，从有机相中分离出水相以萃取和再次利用邻甲苯乙酸。
将有机相蒸馏除去部分氯苯/水。加入甲基环己烷(6.0kg，61.1摩尔)，氯苯/甲基环己烷比例为56/44％w/w。溶液冷却至-5℃，通过过滤并用甲基环己烷洗涤从而分离出3-异苯并二氢吡喃酮。分离得到的3-异苯并二氢吡喃酮(3.03kg，浓度为93.2％w/w)含有0.2％的邻甲苯乙酸。根据加入的邻甲苯乙酸计算，分离产率为57.3％，或者根据消耗的邻甲苯乙酸计算，同时考虑回收的邻甲苯乙酸，产率为66.3％。
将水相(大约为16.55kg)加料至含有氯苯(5kg，44.4摩尔)的反应器中。加入浓度为32％的盐酸(1.01kg，8.9摩尔)使pH降至3.5。两相静置分层后分离。有机相含有邻甲苯乙酸(0.67kg，4.5摩尔)。
实施例10将邻甲苯乙酸(199.5g，1.33摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的1升玻璃反应器中，排出腐蚀性气体至吸收塔。加入氯苯(275kg，2.44摩尔)。反应物搅拌加热至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(5.15g，0.027摩尔)的氯苯(4 6.5g，0.41摩尔)溶液。在3小时内加入氯气(75.5g，1.06摩尔)同时保持温度为75-80℃。加料完成后，混合物在78-80℃下放置1小时。调节温度至60℃，依次加入水(67g)和50％的氢氧化钾(77.2g，0.69摩尔)。加入30％的碘化钾(2.5g，0.0045摩尔)，使用20％的碳酸氢钾(448.8g，0.897摩尔)调节pH至6.4。静置分层后，从有机相中分离出水相以萃取和再次利用邻甲苯乙酸。
将有机相蒸馏除去部分氯苯/水。加入甲基环己烷(300g，3.06摩尔)，氯苯/甲基环己烷比例为50/50％w/w。溶液冷却至-5℃，通过过滤再用甲基环己烷洗涤从而分离出3-异苯并二氢吡喃酮。分离得到的3-异苯并二氢吡喃酮(85g，浓度为99.0％w/w，0.57摩尔)含有不到0.1％的邻甲苯乙酸。根据加入的邻甲苯乙酸计算，分离产率为42.7％，或者根据消耗的邻甲苯乙酸计算，同时考虑回收的邻甲苯乙酸，产率为58.3％(63.8％，包括回收的3-异苯并二氢吡喃酮)。
将水相(大约为686g)加料至含有氯苯(275g，2.44摩尔)的反应器中。加入浓度为32％的盐酸(59.5g，0.52摩尔)使pH降至3.5。两相静置分层后分离。有机相含有邻甲苯乙酸(55.3g，0.37摩尔)和3-异苯并二氢吡喃酮(10.8g，0.07摩尔)。保留该层供在实施例11中作为部分加料再次利用。
实施例11将邻甲苯乙酸(145.2g，0.967摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的20升玻璃反应器中，排出腐蚀性气体至吸收塔。加入由实施例10得到的含有回收再利用的邻甲苯乙酸的氯苯(345g，邻甲苯乙酸为15.8％，54.5g，0.37摩尔)。反应物搅拌加热至78-79℃。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(5.15g，0.027摩尔)的氯苯(46.5g，0.41摩尔)溶液。在3小时内加入氯气(75.5g，1.063摩尔)同时保持温度为75-80℃。加料完成后，混合物在78-80℃下放置1小时。调节温度至60℃，依次加入水(67g)和50％的氢氧化钾(100g，0.89摩尔)。加入30％的碘化钾(2.5g，0.0045摩尔)，并使用20％的碳酸氢钾(442g，0.88摩尔)调节pH至6.4。静置分层后，从有机相中分离出水相以萃取和再次利用邻甲苯乙酸。
将有机相蒸馏除去部分氯苯/水。加入甲基环己烷(250g，2.55摩尔)，氯苯/甲基环己烷比例为51/49％w/w。溶液冷却至-5℃，通过过滤并用甲基环己烷洗涤从而分离出3-异苯并二氢吡喃酮。分离得到的3-异苯并二氢吡喃酮(61.0g，浓度为98.3％w/w)含有不到0.1％的邻甲苯乙酸。根据加入的邻甲苯乙酸计算，分离产率为41.8％，或者根据消耗的邻甲苯乙酸计算，同时考虑回收的邻甲苯乙酸，产率为69.9％。
将水相(大约为739g)加料至含有氯苯(275g，2.44摩尔)的反应器中。加入浓度为32％的盐酸(84.2g，0.74摩尔)使pH降至3.5。两相静置分层后分离。有机相含有邻甲苯乙酸(55.3g，0.373摩尔)，相当于最初进料量的28.1％。
实施例12本实施例对3-异苯并二氢吡喃酮的蒸馏后处理进行描述和说明。
将氯苯(481g，4.27摩尔)和邻甲苯乙酸(350g，2.33摩尔)加料至装备有搅拌器、温度计和冷凝器的玻璃反应器中，排出腐蚀性气体至吸收塔。加入另外的氯苯(102.4g，0.91摩尔)，反应物在75-80℃的真空下搅拌共沸干燥(除去100.4g)。向混合物中加入2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(8.95g，0.046摩尔)的氯苯(80g，0.71摩尔)溶液。在3小时内加入磺酰氯(389.2g，2.80摩尔)同时保持温度为75-80℃。加料完成后，混合物在75-80℃下放置1小时。调节温度至60℃，并加入水(121g)。加入50％的氢氧化钾溶液(182g，1.625摩尔)，接着加入碘化钾溶液(1.5g，0.009摩尔的水(3.5g)溶液)。使用20％的碳酸氢钾(768g 20％溶液)调节pH至6.5。再加入水(81g)，静置分层后从有机相中分离出水相。
在真空下除去氯苯，将残留的熔融物(310g，浓度为81％，产率为72.5％)在145-155℃和9mbar下进行蒸馏得到终产物(222g，浓度为95.5％，1.43摩尔，收率为61.5％)。
权利要求
1.制备3-异苯并二氢吡喃酮的方法，该方法包括下述步骤(a)在自由基引发剂存在下、在惰性有机溶剂中使用磺酰氯或氯气部分氯化邻甲苯乙酸形成含有2-氯甲基苯乙酸和未反应的邻甲苯乙酸的反应混合物；(b)使用成盐碱的水溶液处理来自步骤(a)的反应混合物，将2-氯甲基苯乙酸转化为3-异苯并二氢吡喃酮，并形成未反应的邻甲苯乙酸的盐；(c)通过相分离技术从步骤(b)所得到的邻甲苯乙酸的盐中分离出3-异苯并二氢吡喃酮，3-异苯并二氢吡喃酮溶解于与水不混溶的有机溶剂中，而邻甲苯乙酸盐溶解于水溶液中；以及(d)通过控制的酸化由步骤(c)分离出来的水溶液，将分离出来的邻甲苯乙酸盐转化为邻甲苯乙酸，并将所形成的邻甲苯乙酸萃取到适合于步骤(a)使用的溶剂中，在随后步骤(a)的操作中再次利用该溶剂萃取物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述惰性有机溶剂为与水不混溶的溶剂。
3.根据权利要求1或2的方法，其中部分氯化反应在20℃-95℃的温度下进行。
4.根据前述权利要求中的任意一项的方法，其中通过每摩尔邻甲苯乙酸使用0.2-1.2摩尔的氯化剂将邻甲苯乙酸部分氯化。
5.根据前述权利要求中的任意一项的方法，其中所述自由基引发剂是2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)或2，2′-偶氮二异丁腈。
6.根据前述权利要求中的任意一项的方法，其中在步骤(b)中，在控制的pH下使用成盐碱的水溶液处理来自步骤(a)的混合物，直接形成3-异苯并二氢吡喃酮和邻甲苯乙酸盐。
7.根据权利要求6的方法，其中将pH调节至4-8。
8.根据权利要求1-5中的任意一项的方法，其中在步骤(b)中，在高的pH的条件下使用强碱的水溶液从来自步骤(a)的反应混合物中萃取出2-氯甲基苯乙酸和邻甲苯乙酸，得到邻甲苯乙酸盐和2-羟甲基苯乙酸盐的水溶液，酸化该含水萃取液以将2-羟甲基苯乙酸转化为3-异苯并二氢吡喃酮，并将邻甲苯乙酸盐转化为邻甲苯乙酸，并在所加入的与水不混溶的有机溶剂的存在下，使用成盐碱调节pH从而重新将所述邻甲苯乙酸转化为邻甲苯乙酸盐。
9.根据权利要求8的方法，其中所述的高的pH是指pH为12或者更高，并且通过调节pH至6-8以将邻甲苯乙酸转化为盐。
10.根据前述权利要求中的任意一项的方法，其中步骤(b)是在催化量的碘化钾存在下进行的。
11.根据前述权利要求中的任意一项的方法，其中将由步骤(c)得到的含有3-异苯并二氢吡喃酮的与水不混溶的有机溶剂从3-异苯并二氢吡喃酮进行分离出来，并且其在该方法随后的操作中再次利用，得到可以进一步被纯化的3-异苯并二氢吡喃酮熔融物。
12.根据前述权利要求中的任意一项的方法，其中在步骤(d)中，将邻甲苯乙酸盐在适合于该方法步骤(a)使用的与水不混溶的溶剂存在下、通过酸化从水相中萃取出来，将溶解有邻甲苯乙酸的溶剂从水相中分离出来，其直接在随后的步骤(a)中再次利用。
全文摘要
通过在自由基引发剂存在下、在惰性有机溶剂中使用磺酰氯或氯气部分氯化邻甲苯乙酸制备得到3－异苯并二氢吡喃酮。通过用碱处理并使用相分离技术分离出为盐形式的未反应的邻甲苯乙酸，将最初得到的2－氯甲基苯乙酸转化为3－异苯并二氢吡喃酮。通过控制的酸化将分离出来的邻甲苯乙酸盐转化为邻甲苯乙酸，萃取该邻甲苯乙酸以再次利用。本发明减少了不需要的过氯化副产物的形成，从而提供了一种效率较高的方法。
文档编号C07D311/76GK1653058SQ03810197
公开日2005年8月10日 申请日期2003年4月8日 优先权日2002年5月7日
发明者R·V·H·琼斯, A·J·怀顿, C·J·本尼, D·J·里奇, P·巴格恩 申请人:辛根塔有限公司, 辛根塔参与股份公司