用作基质金属蛋白酶抑制剂的二环亚氨基酸衍生物的制作方法

专利名称：用作基质金属蛋白酶抑制剂的二环亚氨基酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的饱和二环亚氨基酸衍生物例如特别是十氢异喹啉-1-甲酸、制备它们的方法及其作为药物的用途。
在疾病如骨关节炎和风湿病中会发生关节破坏，这种破坏特别是由胶原酶引起的胶原的蛋白水解降解所产生。胶原酶属于金属蛋白酶(MP)或基质金属蛋白酶(MMP)超家族。MMP组成了参与细胞外基质生物降解的Zn依赖性酶群(D.Yip等人，Investigational New Drugs 17(1999)，387-399和Michaelides等人，Current Pharmaceutical Design 5(1999)787-819)。这些MMP特别能够降解纤维状和非纤维状胶原以及蛋白聚糖，它们均为重要的基质成分。MMP参与伤口愈合、肿瘤侵袭和转移灶的移位过程以及血管生成、多发性硬化症和心力衰竭(Michaelides，第788页；参见上文)。特别是它们在关节病和关节炎(无论是骨关节病、骨关节炎还是类风湿性关节炎)中的关节基质降解方面发挥着重要作用。
此外，MMP的活性对于许多过程是必需的，这些过程在动脉粥样硬化斑块形成如炎症细胞浸润和平滑肌细胞移行以及增殖和血管生成方面发挥着作用(S.J.George，Exp.Opin.Invest.Drugs(2000)，9(5)，993-1007)。此外，基质被MMP降解可以引起从斑块不稳定至破裂的任何情况，这些情况能够产生动脉粥样硬化、不稳定心绞痛、心肌梗塞或中风的临床症状(E.J.M.Creemers等人，Circulation Res.89，201-210(2001))。一般说来，MMP家族总体上能够降解血管细胞外基质的所有组分；因此，在正常血管中，其活性在很大程度上受调节机制的影响。在斑块形成和斑块不稳定的过程中，MMP活性的增加由细胞因子刺激和生长因子刺激的基因转录增加、酶原激活增加以及MMP/TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)比例失衡引起。因此，抑制MMP或重新获得MMP-TIMP平衡将有助于治疗动脉粥样硬化疾病似乎是合理的。MMP活性的增加对除动脉粥样硬化外的其它心血管疾病如再狭窄、扩张性心肌病和前面提到的心肌梗塞至少部分起作用同样变得甚至更加清楚。已经表明，给这些疾病的实验动物模型施用合成的抑制剂能够例如在粥样硬化病变形成、新内膜形成、左心室重构、泵行为功能障碍或梗塞愈合方面获得显著改善。在使用MMP抑制剂的多种临床前研究中，详细的组织分析表明胶原的损伤减小、细胞外基质重构得到改善，并且心肌和血管的结构和功能也得到改善。在这些过程中，基质重构过程和MMP调节的纤维变性被特别认为在心脏疾病(梗塞)发展中的重要部分(Drugs 61，1239-1252(2001))。
在生理条件下，MMP可切割基质蛋白如胶原、层粘连蛋白、蛋白聚糖、弹性蛋白或明胶，并且还可通过切割来处理(即激活或灭活)许多其它的蛋白质和酶，这表示它们在整个体内发挥着重要的作用，这种作用在结缔组织和骨中是特别重要的。
许多不同的MMP抑制剂是已知的(EP 0 606 046；WO 94/28889；WO96/27583；也可参照综述如Current Medicinal Chemistry 8，425-74(2001))。首次人体临床研究之后，现在已经发现MMP可产生副作用。所提到的副作用为肌肉骨胳痛或关节痛。现有技术表明，期望有选择性更好的抑制剂来减小这些副作用(Yip，第387页，见上文)。在这种联系中应特别强调对MMP-1的特异性，因为当MMP-1被抑制时这些不利的副作用出现的程度明显增加。
因此，已知的MMP抑制剂的缺点是它们常常缺少特异性。大多数MMP抑制剂同时抑制多种MMP，因为MMP的催化结构域具有相似的结构。因此，抑制剂还不良地影响具有生活机能的酶(Massova I等人，The FASEBJournal(1998)12，1075-1095)。
在寻找用于治疗结缔组织疾病的有效化合物的努力中，现在已经发现本发明所采用的衍生物为基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9和MMP-13的有效抑制剂，而对MMP-1仅具有微弱的抑制作用。
因此，本发明涉及式I化合物，
和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式任意比例的混合物，和/或式I化合物生理上可耐受的盐，其中A为-(C0-C4)-亚烷基，B、D和E相同或不同，相互独立地为-(C0-C4)-亚烷基或基团-B1-B2-B3-，其中B1为-(CH2)n-，其中n为整数0、1或2，B3为-(CH2)m-，其中m为整数0、1或2，条件是n和m的总和等于0、1或2，并且B2为1)-C(O)-2)-(C2-C4)-亚烯基，3)-S(O)o-，其中o为整数0、1或2，4)-N(R6)-，其中R6为氢原子、甲基或乙基，5)-N(R6)-C(Y)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，7)-N(R6)-SO2-，其中R6如上所定义，8)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定义，9)-N(R6)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定义，10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，11)-O-C(O)-N(R6)-，12)-NH-C(O)-O-，13)-O-，14)-C(O)-O-，15)-O-C(O)-，
16)-O-C(O)-O-，17)-O-CH2-C(O)-，18)-O-CH2-C(O)-O-，19)-O-CH2-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定义，20)-C(O)-CH2-O-，21)-O-C(O)-CH2-O-，22)-N(R6)-C(O)-CH2-O-，其中R6如上所定义，23)-O-(CH2)n-O-，其中n为整数2或3，或24)-O-(CH2)m-N(R6)-，其中m为整数2或3且R6如上所定义，25)-N(R6)-(CH2)m-O-，其中m为整数2或3且R6如上所定义，26)-N(R6)-N(R6)-，其中R6如上所定义，27)-N＝N-，28)-N(R6)-CH＝N-，其中R6如上所定义，29)-N＝CH-N(R6)-，其中R6如上所定义，30)-N(R6)-C(R7)＝N-，其中R6如上所定义且R7为-NH-R6，31)-N＝C(R7)-N(R6)-，其中R6如上所定义且R7为-NH-R6，或32)-(C2-C6)-亚炔基，环1、环2和环3相同或不同，相互独立地为1)共价键，2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，或3)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，环4为1)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，2)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，或3)为以下基团之一，并且这些基团为未取代的或被G取代一次，
G为1)氢原子，2)卤素，3)＝O，4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次、两次或三次，5)-(C6-C14)-芳基，6)Het环，7)-C(O)-O-R10，其中R10为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，或b)-(C6-C14)-芳基或Het环，8)-C(S)-O-R10，其中R10如上所定义，9)-C(O)-NH-R11，其中R11为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，或b)-(C6-C14)-芳基或Het环，10)-C(S)-NH-R11，其中R11如上所定义，11)-O-R12，其中R12为a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次、两次或三次，c)-(C6-C14)-芳基，d)Het环，e)-C(O)-O-R13，其中R13为e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，或e)2)-(C6-C14)-芳基或Het环，f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定义，g)-C(O)-NH-R14，其中R14为g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，或g)2)-(C6-C14)-芳基或Het环，或h)-C(S)-NH-R14，其中R14如上所定义，12)-C(O)-R10，其中R10如上所定义，13)-S(O)p-R12，其中R12如上所定义且p为整数0、1或2，14)-NO2，15)-CN，或16)-N(R15)-R12，其中R15为16)1)氢原子，16)2)-(C1-C6)-烷基，或16)3)-SO2-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，并且R12如上所定义，或17)-SO2-N(R12)-R1，其中R12如上所定义且R1如下所定义，X为-OH或-NH-OH，n1为整数0、1、2或3，n2为整数0、1、2、3或4，条件是n1和n2的总和等于1、2、3、4、5、6或7，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，相互独立地为1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，3)-C(O)-O-R8，其中R8为3)1)氢原子，3)2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次或者被氟取代一次至五次，或3)3)-(C6-C14)-芳基或Het环，4)-O-R8，其中R8具有上述含义，或5)-(C3-C6)-环烷基。
本发明还涉及如下定义的式I化合物，其中A为-(C0-C4)-亚烷基，B、D和E相同或不同，相互独立地为-(C0-C4)-亚烷基或基团-B1-B2-B3-，其中B1为-(CH2)n-，其中n为整数0、1或2，B3为-(CH2)m-，其中m为整数0、1或2，条件是n和m的总和等于0、1或2，并且B2为1)-C(O)-2)-(C2-C4)-亚烯基，3)-S(O)o-，其中o为整数0、1或2，4)-N(R6)-，其中R6为氢原子、甲基或乙基，5)-N(R6)-C(Y)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，7)-N(R6)-SO2-，其中R6如上所定义，8)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定义，9)-N(R6)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定义，10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，11)-O-C(O)-N(R6)-，12)-NH-C(O)-O-，13)-O-，14)-C(O)-O-，15)-O-C(O)-，
16)-O-C(O)-O-，17)-O-CH2-C(O)-，18)-O-CH2-C(O)-O-，19)-O-CH2-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定义，20)-C(O)-CH2-O-，21)-O-C(O)-CH2-O-，22)-N(R6)-C(O)-CH2-O-，其中R6如上所定义，23)-O-(CH2)n-O-，其中n为整数2或3，或24)-O-(CH2)m-N(R6)-，其中m为整数2或3且R6如上所定义，25)-N(R6)-(CH2)m-O-，其中m为整数2或3且R6如上所定义，26)-N(R6)-N(R6)-，其中R6如上所定义，27)-N＝N-，28)-N(R6)-CH＝N-，其中R6如上所定义，29)-N＝CH-N(R6)-，其中R6如上所定义，30)-N(R6)-C(R7)＝N-，其中R6如上所定义且R7为-NH-R6，31)-N＝C(R7)-N(R6)-，其中R6如上所定义且R7为-NH-R6，或32)-(C2-C6)-亚炔基，环1、环2和环3相同或不同，相互独立地为1)共价键，2)苯基或萘基，为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，或3)4-至15-元Het环，其中Het环为来自如下系列的基团吖啶基、氮杂基、氮杂环丁基、氮丙啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异唑基、异唑烷基、2-异唑啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、桥氧硫杂环戊基(oxothiolanyl)、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，环4为1)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为来自如下系列的基团苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基和芴基，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，2)4-至15-元Het环，其中Het环为来自如下系列的基团吖啶基、氮杂基、氮杂环丁基、氮丙啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异唑基、异唑烷基、2-异唑啉基、2’-甲基联苯基-2-酚、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、桥氧硫杂环戊基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，或3)为以下基团之一，并且这些基团为未取代的或被G取代一次， G为1)氢原子，2)卤素，3)＝O，4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次、两次或三次，其中芳基和Het环如上所定义，5)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，6)Het环，其中Het环如上所定义，
7)-C(O)-O-R10，其中R10为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基和Het环如上所定义，或b)-(C6-C14)-芳基或Het环，其中芳基和Het环如上所定义，8)-C(S)-O-R10，其中R10如上所定义，9)-C(O)-NH-R11，其中R11为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基和Het环如上所定义，或b)-(C6-C14)-芳基或Het环，其中芳基和Het环如上所定义，10)-C(S)-NH-R11，其中R11如上所定义，11)-O-R12，其中R12为a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次、两次或三次，其中芳基和Het环如上所定义，c)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，d)Het环，其中Het环如上所定义，e)-C(O)-O-R13，其中R13为e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基和Het环如上所定义，或e)2)-(C6-C14)-芳基或Het环，其中芳基和Het环如上所定义，f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定义，g)-C(O)-NH-R14，其中R14为g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基和Het环如上所定义，或
g)2)-(C6-C14)-芳基或Het环，其中芳基和Het环如上所定义，或h)-C(S)-NH-R14，其中R14如上所定义，12)-C(O)-R10，其中R10如上所定义，13)-S(O)p-R12，其中R12如上所定义且p为整数0、1或2，14)-NO2，15)-CN，或16)-N(R15)-R12，其中R15为16)1)氢原子，或16)2)-(C1-C6)-烷基且R12如上所定义，16)3)-SO2-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，17)-SO2-N(R12)-R1，其中R12如上所定义且R1如下所定义，X为-OH或-NH-OH，n1为整数1或2，n2为整数2或3，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，相互独立地为1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，3)-C(O)-O-R8，其中R8为3)1)氢原子，3)2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次或者被氟取代一次至五次，或3)3)-(C6-C14)-芳基或Het环，4)-O-R8，其中R8具有上述含义，或5)-(C3-C6)-环烷基。
本发明还涉及如下定义的式I化合物，其中A为-(C0-C4)-亚烷基，B、D和E相同或不同，相互独立地为-(C0-C4)-亚烷基或基团-B1-B2-B3-，其中B1为-(CH2)n-，其中n为整数0、1或2，B3为-(CH2)m-，其中m为整数0、1或2，条件是n和m的总和等于0、1或2，并且B2为1)-(C0-C2)-亚烷基，2)亚乙烯基，3)亚乙炔基，4)-C(O)-5)-N(R6)-C(O)-，其中R6为氢原子、甲基或乙基，6)-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定义，7)-O-，或8)-S-，环1、环2和环3相同或不同，相互独立地为1)共价键，2)苯基或萘基，为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，或3)Het环，其中Het环为来自如下系列的基团二氢呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基或噻吩基，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，环4为1)苯基或萘基，为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，2)Het环，其中Het环为来自如下系列的基团苯并呋喃基、二氢呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、2’-甲基联苯基-2-酚、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡啶并噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噻唑基或噻吩基，并且为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，或
3)以下基团并且该基团为未取代的或被G取代一次， G为1)氢原子，2)Br、Cl或F，3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被F、苯基、-C3-环烷基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，4)苯基，5)Het环，其中Het环如上所定义，6)-C(O)-O-R10，其中R10为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，b)苯基，或c)Het环，其中Het环如上所定义，7)-C(O)-NH-R11，其中R11为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，b)苯基，或c)Het环，其中Het环如上所定义，8)-O-R12，其中R12为a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、环丙基、苯基或Het环取代一次、两次或三次，其中Het环如上所定义，c)苯基，d)Het环，其中Het环如上所定义，e)-C(O)-O-R13，其中R13为e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，或e)2)苯基或Het环，其中Het环如上所定义，
f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定义，或g)-C(O)-NH-R14，其中R14为g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，或g)2)苯基或Het环，其中Het环如上所定义，9)-C(O)-R10，其中R10如上所定义，10)-S(O)p-R12，其中R12如上所定义且p为整数1或2，11)-NO2，12)-CN，或13)-N(R15)-R12，其中R15为13)1)氢原子，或13)2)-(C1-C6)-烷基且R12如上所定义，X为-OH或-NH-OH，n1为整数1或2，n2为整数2或3，R1、R2和R3各自为氢原子，R4和R5相同或不同，相互独立地为1)氢原子，2)甲基，3)乙基，或4)-OH。
本发明还涉及如下定义的式I化合物，其中A为-(C0-C4)-亚烷基，B、D和E相同或不同，相互独立地为-(C0-C4)-亚烷基或基团-B1-B2-B3-，其中B1为-(CH2)n-，其中n为整数0、1或2，B3为-(CH2)m-，其中m为整数0、1或2，条件是n和m的总和等于0、1或2，并且
B2为1)-(C0-C2)-亚烷基，2)亚乙烯基，或3)亚乙炔基，环1、环2和环3相同或不同，相互独立地为1)共价键，2)苯基，为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，或3)Het环，其中Het环为来自如下系列的基团二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或噻吩基，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，环4为1)苯基，为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，2)Het环，其中Het环为来自如下系列的基团苯并呋喃基、二氢呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、2’-甲基联苯基-2-酚、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡啶并噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噻唑基或噻吩基，并且为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，或3)以下基团并且该基团为未取代的或被G取代一次， G为1)氢原子，2)Br、Cl或F，3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被Br、Cl、F、-C3-环烷基、苯基或Het环取代一次、两次或三次，其中Het环如上所定义，4)苯基，5)Het环，其中Het环如上所定义，6)-C(O)-O-R10，其中R10为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，
b)苯基，或c)Het环，其中Het环如上所定义，7)-C(O)-NH-R11，其中R11为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，b)苯基或萘基，或c)Het环，其中Het环如上所定义，8)-O-R12，其中R12为a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、环丙基、苯基或Het环取代一次、两次或三次，其中Het环如上所定义，c)苯基，d)Het环，其中Het环如上所定义，e)-C(O)-O-R13，其中R13为e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基、萘基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，或e)2)苯基或Het环，其中Het环如上所定义，f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定义，或g)-C(O)-NH-R14，其中R14为g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，或g)2)苯基或Het环，其中Het环如上所定义，9)-C(O)-R10，其中R10如上所定义，10)-S(O)p-R12，其中R12如上所定义且p为整数1或2，11)-NO2，12)-CN，或13)-N(R15)-R12，其中R15为13)1)氢原子，或13)2)-(C1-C6)-烷基且R12如上所定义，
X为-OH或-NH-OH，n1为整数2，n2为整数3，R1、R2、R3、R4和R5各自为氢原子。
本发明还涉及如下定义的式I化合物，其中A为共价键或-CH2-CH2-，B、D和E相同或不同，相互独立地为-(C0-C4)-亚烷基或基团-B1-B2-B3-，其中B1为-(CH2)n-，其中n为整数0、1或2，B3为-(CH2)m-，其中m为整数0、1或2，条件是n和m的总和等于0、1或2，并且B2为1)-C(O)-2)-(C2-C4)-亚炔基，3)-S(O)o-，其中o为整数0或1，4)-N(R6)-C(Y)-，其中Y为氧原子且R6为氢原子，5)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子且R6为氢原子，或6)-O-，环1、环2和环3相同或不同，相互独立地为1)共价键，2)苯基，为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，或3)Het环，其中Het环为来自如下系列的基团呋喃基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，环4为1)苯基，为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，2)Het环，其中Het环为来自如下系列的基团苯并呋喃基、二苯并呋喃基、呋喃基、2’-甲基联苯基-2-酚、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡啶并噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噻唑基或噻吩基，并且为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，或3)以下基团并且该基团为未取代的或被G取代一次， G为1)氢原子，2)Br、Cl或F，3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被Br、Cl、F、-C3-环烷基、苯基或Het环取代一次、两次或三次，其中Het环如上所定义，4)苯基，5)Het环，其中Het环如上所定义，6)-C(O)-O-R10，其中R10为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，b)苯基，或c)Het环，其中Het环如上所定义，7)-C(O)-NH-R11，其中R11为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，b)苯基，或c)Het环，其中Het环如上所定义，8)-O-R12，其中R12为a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、环丙基、苯基或Het环取代一次、两次或三次，其中Het环如上所定义，c)苯基，d)Het环，其中Het环如上所定义，e)-C(O)-O-R13，其中R13为e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，或e)2)苯基或Het环，其中Het环如上所定义，f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定义，或g)-C(O)-NH-R14，其中R14为g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，或g)2)苯基或Het环，其中Het环如上所定义，9)-C(O)-R10，其中R10如上所定义，10)-S(O)p-R12，其中R12如上所定义且p为整数0、1或2，11)-NO2，12)-CN，或13)-N(R15)-R12，其中R15为13)1)氢原子，或13)2)-(C1-C6)-烷基且R12如上所定义，X为-NH-OH，n1为整数2，n2为整数3，且R1、R2、R3、R4和R5各自为氢原子。
本发明还涉及来自如下系列的式I化合物2-(4’-硝基联苯基-4-磺酰基)十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)十氢异喹啉-1-甲酸，2-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)十氢异喹啉-1-(N-羟基)-甲酰胺，2-(6-苯氧基吡啶-3-磺酰基)十氢异喹啉-1-甲酸；三氟乙酸盐，2-(6-苯氧基吡啶-3-磺酰基)十氢异喹啉-1-(N-羟基)-甲酰胺；三氟乙酸盐，2-[2-(4’-氯联苯基-4-基)乙磺酰基]十氢异喹啉-1-甲酸，2-[2-(4’-氯联苯基-4-基)乙磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-[4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-甲酸；三氟乙酸盐，2-[4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺；三氟乙酸盐，2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-甲酸，2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-{4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯磺酰基}十氢异喹啉-1-甲酸，2-{4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯磺酰基}十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-[4′-(2，2，2-三氟乙氧基)联苯基-4-磺酰基]十氢异喹啉-1-甲酸，2-(4′-异丙氧基羰基氨基联苯基-4-磺酰基)十氢异喹啉-1-甲酸，[4′-(1-羟基氨甲酰基八氢异喹啉-2-磺酰基)联苯基-4-基]甲酰胺异丙基酯，2-[4′-(2，2，2-三氟乙氧基)联苯基-4-磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-(4′-三氟甲氧基联苯基-4-磺酰基)十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-甲酸，2-(联苯基-4-磺酰基)十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-(联苯基-4-磺酰基)十氢异喹啉-1-甲酸，2-[4-(4-氰基苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-(二苯并呋喃-2-磺酰基)十氢异喹啉-1-甲酸，2-(二苯并呋喃-2-磺酰基)十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，或2-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-6-甲氧基十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，以及上述化合物的所有异构形式。
术语“(C1-C6)烷基”应理解为碳链为直链或支链并且含有1至6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2，3-二甲基丁烷或新己基。
术语“-(C0-C4)亚烷基”应理解为碳链为直链或支链并且含有1至4个碳原子的烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚异丁基、亚丁基或亚叔丁基。“-C0-亚烷基”为共价键。
术语“-(CH2)n-，其中n为整数0、1或2”应理解为其中n为0的共价键、其中n为1的亚甲基、其中n为2的亚乙基。
术语“-(C2-C4)-亚烯基”应理解为碳链为直链或支链并且含有2至4个碳原子的烃基，根据链长该烃基可具有一条或两条双键，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚异丙烯基、亚异丁烯基或亚丁烯基；在原则上存在可能性的范围内，双键处的取代基可排列在E位或Z位。
术语“-(C2-C6)-亚炔基”应理解为碳链为直链或支链并且含有2至6个碳原子的烃基，根据链长该烃基可具有一条或两条三键，例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚异丙炔基、异丁炔基、亚丁炔基、亚戊炔基或亚戊炔基的异构体或者己炔基或亚己炔基的异构体。
术语“(C3-C6)-环烷基”应理解为例如由3-至6-元单环衍生的化合物的基团，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
基团 或 应各自理解为式I环中的-CH2-基团，其中变量n1或n2各自规定了式I环中-CH2-基团的数目。当n1值为0时，产生了共价键并且所得的环部分具有总共4个环原子。当n2值为0时，产生了共价键并且所得的环部分具有总共3个环原子。当n1值为1时，产生了-CH2-基团并且所得的环部分具有总共5个环原子。当n1值为2时，产生了-CH2-CH2-基团并且所得的环部分具有总共6个环原子。当n1值为3时，产生了-CH2-CH2-CH2-基团并且所得的环部分具有总共7个环原子。对于n2产生相应的环部分。
术语“-(C6-C14)-芳基”应理解为环中具有6至14个碳原子的芳香烃基团。-(C6-C14)-芳基例如为苯基、萘基如1-萘基或2-萘基、蒽基或芴基。萘基、特别是苯基为优选的芳基。
术语“4-至15-元Het环”或“Het环”应理解为具有4至15个碳原子的环系，这些环系以相互连接的一个、两个或三个环系存在并且含有一个、两个、三个或四个来自氧、氮或硫的相同或不同的杂原子。这些环系的实例有基团吖啶基、氮杂基、氮杂环丁基、氮丙啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异唑基、异唑烷基、2-异唑啉基、2’-甲基联苯基-2-酚、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、桥氧硫杂环戊基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
优选的Het环为苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、色满基、噌啉基、呋喃基如2-呋喃基和3-呋喃基；咪唑基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、异色满基、异吲哚基、异噻唑基、异唑基、2’-甲基联苯基-2-酚、唑基、酞嗪基、蝶啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶基如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；嘧啶基、吡咯基如2-吡咯基和3-吡咯基；嘌呤基、噻唑基、四唑基或噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基。
术语“卤素”应理解为氟、氯、溴或碘。
本发明还涉及制备式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物生理上可耐受的盐的方法，该方法包括a)使式IV化合物 其中Re为氢原子或酯保护基团，与式V化合物在碱存在下反应，或者按照用适宜硅烷化剂进行的硅烷化进行反应，或者当Rz＝OH时采用适宜的脱水剂进行反应， 其中A、B、D、E和环1、环2、环3和环4如式I中所定义并且其中Rz为氯原子、咪唑酰基(imidazoyl)或OH，产生式VI化合物， 其中A、B、D、E、Re和环1、环2、环3和环4如上所定义，和b)当Re＝酯时，使按照a)中所述方法制备的式VI化合物与碱如NaOH或LiOH的溶液反应，然后用酸处理产物，产生本发明的式I甲酸，其中X＝OH(对应于VII)，适宜时还可预先对环1-环4的侧链之一进行修饰；或者通过用无机酸如盐酸处理，将所述的酯转化为游离的甲酸VII，
然后将其转化为本发明的式I的异羟肟酸，其中X＝NH-OH，c)通过与对映异构纯的酸或碱成盐并进行手性固定相色谱法，或者通过用手性对映异构纯的化合物如氨基酸衍生化、分离所得非对映异构体并除去手性辅助基团，使如方法a)中所述制备的式I化合物或式I化合物的适宜前体分离为纯的对映异构体，它们由于其化学结构而是对映异构形式的，或d)分离按照步骤b)或c)中所述方法制备的游离形式的式I化合物，或者当存在酸性或碱性基团时将其转化为生理上可耐受的盐。
式IV至VII型化合物为仅通过举例给出的化合物；根据式I，还可能举出四元环、六元环和七元环而不是五元环的例子。
式IV型化合物可用已知的方法制备。例如，其中n1＝1且n2＝0的化合物(甲醇脯氨酸)可用多种已知的方法制备。近来合成的叙述例如可在Tetrahedron 53，14773-92(1997)中找到。
例如，根据式I，其中n1＝2且n2＝3的式IV的二环骨架可通过异喹啉-1-甲酸或异喹啉-1-甲酸的适宜衍生物(例如甲酯或乙酯)的氢化作用来制备。该氢化作用例如在US 5430023、US 5726159和EP 643073中有叙述。
以相同的方法，可能使用1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸及其衍生物通过氢化作用来制备这些化合物。该步骤的优点为可能使用多种合成1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸的方法。例如US 4902695中所述的Pictet-Spengler型环化作用是特别众所周知的，并且应用广泛。根据所采用初始化合物的性质，可使用这些方法来例如得到被取代的化合物，即其中取代基R1、R4和R5不为H原子的化合物。新的环取代化合物的实例可在WO 2003041641中找到。存在有无数的R1和/或R4和R5不为H的实例并且对于技术人员来说这些实例易于得到。
其它制备环骨架的可能方法例如可使用游离基环化反应，在Tetrahedron 48，4659-76(1992)中有叙述。
对于合成当n1＝1且n3＝3时的IV型化合物，可使用其它方法。例如，所述合成可在Tetrahedron 55，8025(1999)和Tetrahedron Lett.24，5339(1983)中或者在早期公开的说明书DE 3322530和DE 3211676中找到。
合成其中n1＝1且n2＝2的IV型化合物的方法同样可在Tetrahedron 55，8025(1999)和DE 3322530或DE 3211676中找到。
合成例如其中n1＝1且n2＝4的相关化合物骨架的方法也有叙述。例如，J.Org.Chem.61，7125(1996)叙述了含有所述骨架的β-内酰胺的合成。与式IV类似的被取代的基本结构也可由这些化合物通过β-内酰胺开环来制备。
合成其中n1＝2且n2＝4的骨架的方法也是已知的，例如在EP 0672665和上述的参考文献中有详细的叙述。
在“有机合成中的保护基团”(T.H.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999中用作酯保护基团的基团可用作酯保护基团Re。优选的酯保护基团的实例有甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苄基。
在一定条件下，采用N被保护状态的IV型化合物是有用的。例如，纯化以这种方式被保护的化合物比纯化游离的亚氨基酸更容易；同样，这些被保护的化合物有时还可更容易地用于制备对映异构纯或非对映异构纯的化合物。在“有机合成中的保护基团”(T.H.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)中所述的基团可用作氨基的保护基团。优选的氨基保护基团或亚氨基保护基团的实例有Z、Boc、Fmoc、Aloc、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基等。
所用的初始化合物和试剂可以用已知的方法制备或市售得到。
反应按照例如WO 97/18194中所述的方法进行。方法步骤a)中所述的反应在碱如KOH、NaOH、LiOH、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、三甲基吡啶、咪唑或碳酸钠的存在下，在溶剂如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、二烷、乙腈、甲苯、氯仿或二氯甲烷中或者在水的存在下发生。如果使用硅烷化剂进行反应，则使用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)或N，O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)例如使亚氨基酸硅烷化，以便随后进行磺酰胺的形成。
在侧链F的修饰表示例如用金属催化剂Pd/C硝基氢化，或者使硝基与SnCl2或Zn在标准条件下反应，然后所得氨基可进行进一步修饰，例如通过使其与碳酰氯、磺酰氯、氯甲酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯或者其它反应活性试剂或可活化试剂反应，以得到本发明的式I化合物的前体。在这种情况下，对于化合物VI中的Re而言为酯是有利的，因为当甲酸未被保护时预期有副反应发生。
在方法步骤c)中，当式I化合物作为非对映异构体或对映异构体的混合物出现或者在选定的合成中作为其混合物产生时，通过适宜时为手性的载体物质进行色谱法，或者如果式I的外消旋化合物能够成盐的话，通过用可用作辅助物质的旋光活性碱或酸形成非对映异构的盐并分步结晶，将式I化合物分离为纯的立体异构体。适用于通过薄层色谱法或柱色谱法分离对映异构体的手性固定相的实例有改良硅胶载体(称作Pirkle相)以及高分子量碳水化合物类如三乙酰纤维素。为了分析的目的，还有可能在进行技术人员已知的适宜衍生化后使用手性固定相气相色谱法。为了将外消旋甲酸拆分为其对映异构体，可使用通常可市售得到的旋光活性碱如(-)-烟碱、(+)-和(-)-苯乙胺、奎宁碱、L-赖氨酸或者L-和D-精氨酸以形成溶解性不同的非对映异构的盐，较难溶的组分作为固体分离，较易溶的非对映异构体从母液中除去，从由此分离的非对映异构的盐得到纯的对映异构体。同理，可使用旋光活性的酸如(+)-樟脑-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸以及(+)-和(-)-扁桃酸将含有碱性基团如氨基的外消旋式I化合物转化为纯的对映异构体。还可能采用适宜活化的且适宜时N-被保护的对映异构纯的氨基酸将含有醇或氨基官能团的手性化合物转化为相应的酯或酰胺，或者反之亦然；还可能采用羰基-被保护的对映异构纯的氨基酸将手性羧酸转化为酰胺；或者还可能采用对映异构纯的羟基羧酸如乳酸将它们转化为相应的手性酯。然后可以利用已经以对映异构纯的形式引入的氨基酸基团或醇基团的手性，通过结晶或适宜固定相的色谱法分离目前存在的非对映异构体，从而分离异构体，然后，使用适宜的方法再次除去所产生的手性分子部分。
此外，对于一些本发明的化合物，可能使用非对映异构纯或对映异构纯的初始化合物来制备骨架结构。这使得适宜时也可使用其它方法或简化方法来纯化终产物成为可能。这些初始化合物预先采用文献中已知的方法以对映异构纯的形式或非对映异构纯的形式进行制备。例如，如上文所提到和引用的，可能在制备十氢异喹啉-1-甲酸的方法中直接使用异喹啉-1-甲酸。由于存在3个杂中心，在这种情况下可能形成最多8个立体异构体(4对对映异构的非对映异构体)。但是，制备如氢化的性质显著地有利于某些立体异构体。因此，如文献中所述的，显著优选在环连接的位置连接氢应该是可能的，例如通过适宜地选择氢化条件(催化剂、压力、溶剂和温度)。因此，在规定的条件下可能形成顺式连接环。因此将仅剩下确定甲酸位置的问题，因为可能的立体异构体的数目已经被限定为4。由于氢化机制的性质，特别容易将氢连接在桥头氢的一侧，即由此可期望进一步限制异构体形成的可能性。因此在最好的情况下，假定仅形成一对对映异构体将是可能的。因此使用上述方法将该对映异构体对拆分为对映异构体应该是可能的。但是，涉及到这些考虑时，还必须假定完全的立体选择从不会发生，相反，实际上还总会形成或者当使用适宜方法时会检测出不同比例的其它异构体，甚至是很少的量。
当使用对映异构纯的1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸衍生物时，将期望如果反应条件与在异喹啉-1-甲酸的氢化过程中所用的反应条件相同或相似，则应有类似的考虑并在很大程度上将再次仅为优选的所形成的立体异构体；在这种所述情况下，应该显著优选仅一种单一的对映异构体，因为当在类似于氢化异喹啉-1-甲酸产生顺式环连接的条件下进行氢化过程时，H原子可再次仅从一侧连接，结果将形成类似产物。结构的鉴定可通过适宜的2DNMR实验、X射线法如共结晶等以及参照分析或化学衍生法和适宜的可产生已知和所述异构体的分析或化学衍生法来建立。
另一种合成对映异构纯或非对映异构纯的化合物的可能性是采用被适宜地手性取代的初始化合物，以通过手性取代基在其它手性中心引入手性。例如，如上文已提到的，手性乙醛酸酯可用于Pictet-Spengler环化，以得到手性Tic衍生物并随后使这些衍生物氢化。
式I化合物的酸性或碱性产物可以以其盐的形式或以游离形式存在。优选药理上可耐受的盐，例如碱金属或碱土金属盐，或者盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、半硫酸盐和所有可能的磷酸盐，以及氨基酸盐、天然碱盐或羧酸盐。生理上可耐受的盐以自身已知的方法、按照方法步骤d)由包括其立体异构形式在内的能够成盐的式I化合物来制备。用碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或醇盐以及氨或有机碱如三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或氨丁三醇或者其它碱性氨基酸如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸，式I化合物可形成稳定的碱金属、碱土金属盐或任选取代的铵盐。如果式I化合物具有碱性基团，还可能使用强酸来制备稳定的酸加成盐。无机和有机酸均适用于此目的，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己基氨基磺酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、磷酸甘油酸、乳酸、苹果酸、己二酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、葡糖酸、葡糖醛酸、棕榈酸或三氟乙酸。
本发明还涉及具有如下特征的药物有效量的至少一种式I化合物和/或式I化合物生理上可耐受的盐和/或任选的式I化合物的立体异构形式，以及适合药用且生理上可耐受的载体物质、添加剂和/或其它活性化合物及辅助物质。
由于本发明的化合物的药理学性质，其适用于选择性预防和治疗所有其过程涉及金属蛋白酶活性增加的疾病。这些疾病包括退行性关节疾病，例如骨关节病、椎关节强直以及关节创伤后的软骨溶解或者半月板损伤或髌骨损伤或韧带撕裂后相对较长时间的关节固定后的软骨溶解。它们还包括结缔组织疾病，例如胶原性疾病、牙周疾病、创伤愈合障碍和运动系统的慢性疾病如炎症、免疫确定或代谢确定的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱。式I化合物还适用于治疗溃疡、动脉粥样硬化和狭窄。此外，式I化合物还适用于治疗炎症、癌症疾病、肿瘤转移灶的形成、恶病质、厌食症、心力衰竭和败血症性休克。该化合物还适用于预防心肌梗塞和脑梗塞。
本发明的药物可通过口服、吸入、直肠或透皮施用或者通过皮下、关节内、腹膜内或静脉内注射施用。优选口服施用。
本发明还涉及制备药物的方法，该方法包括将至少一种式I化合物以及适合药用且生理上可耐受的赋形剂和适宜时其它适宜的活性化合物、添加剂或辅助物质制成适宜的施用形式。
适宜的固体或盖仑剂型的实例有颗粒剂、粉末、糖包衣片剂、片剂、(微)胶囊剂、栓剂、糖浆剂、汁剂、混悬剂、乳剂、滴剂或注射液，以及使活性化合物缓释的制剂，这些制剂的制备可利用常规佐剂，例如载体物质、崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂和增溶剂。可提到的常用辅助物质有碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖类、滑石粉、乳蛋白质、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动植物油如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇以及溶剂如无菌水和一元或多元醇如甘油。
药物制剂优选以剂量单位制备和施用，每个单位含有作为活性成分的规定剂量的本发明的式I化合物。对于固体剂量单位如片剂、胶囊剂、糖包衣片剂或栓剂，该剂量可最多为约1000mg，但是优选约50至300mg，对于安瓿形式的注射液，该剂量可最多为约300mg，但是优选约10至100mg。
约2mg至1000mg、优选50mg至500mg活性化合物的日剂量被指明用于治疗重量约70kg的成人患者，这取决式I化合物的活性。但是，较高或较低的日剂量有时也可以是适宜的。日剂量可以通过以单剂量单位或数个较小剂量单位的形式仅一次施用或者通过在规定的间隔多次施用再分的剂量来施用。
终产物通常通过质谱法(FAB-MS和ESI-MS)和1H-NMR(400MHz，在DMSO-D6中)进行测定；主峰或两个主峰各自给出。温度以摄氏度给出，RT表示室温(21℃至24℃)。所用的缩写被解释或与惯例一致。本发明通过一般方案1由磺酰氯和甲酸制备磺酰胺将甲酸(6.45mmol)溶于20ml二甲基甲酰胺(DMF)中，于0℃加入3当量的3N NaOH溶液(6.45ml)。10分钟后，缓慢滴加芳基磺酰氯(1.1当量，7.1mmol)在10至15ml DMF中的溶液；达到室温(RT)后，于20℃和80℃之间的温度下将混合物继续搅拌最多12小时(h)。准确的时间取决于转变何时完全，这可通过质谱来确定。然后，在减压下除去溶剂。随后进行水性后处理(用1N HCl和饱和NaCl溶液通过振摇萃取，用硫酸镁或硫酸钠将有机相如乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿干燥，然后浓缩)。粗产物直接进行进一步反应或通过色谱法纯化。
一般方案2由磺酰氯和甲酸制备磺酰胺将甲酸溶于0.5-2摩尔NaOH中，适宜时额外存在10-50％四氢呋喃(THF)或DMF。将酰基氯(1-1.2当量，优选1.1)溶于THF(浓度为0.05至1M)中，缓慢滴加此溶液。用自动滴定器于室温自动加入2N NaOH以维持恒定pH。设置的pH为8至12，优选9至11。反应结束后(这可通过NaOH不再被消耗来确定)，在旋转蒸发仪上除去有机潜溶剂，将水溶液或混悬液用乙酸乙酯处理并用1N HCl酸化。分离有机相并用乙酸乙酯再次萃取水相后，合并有机相并通过硫酸钠干燥。然后在减压下除去溶剂。粗产物直接进行进一步反应或通过色谱法纯化。
一般方案3由磺酰氯和甲酸制备磺酰胺该方案特别适用于联苯基乙磺酰氯和亚胺基甲酸的反应(参见实施例6和实施例7)或者类似地更易水解的磺酰氯的反应。
将8mmol亚氨基酸溶解或混悬于30ml乙腈中。于室温和惰性气体(N2)下加入2.3g(9mmol)BSTFA(双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺)，将混合物在回流下加热2小时。向此溶液中加入溶于30ml乙腈中的2.84g(9mmol)4-氯联苯基乙磺酰氯，将全体在回流条件下再次加热3小时。待反应混合物冷却后，加入1N HCl水溶液，将混合物搅拌1小时；然后在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，然后加入乙酸乙酯或氯仿；然后分离有机相，用饱和NaCl溶液萃取，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。可能使反应产物直接进行进一步反应或需要通过硅胶使其预先进行色谱法，这取决于它的纯度。
一般方案4由甲酸通过氯甲酸酯活化制备异羟肟酸将磺化甲酸溶于10ml DMF中，然后于0℃加入1.1当量氯甲酸乙酯、2.2当量N-乙基吗啉，预活化30分钟至1小时后，于0℃加入3当量三甲基甲硅烷基羟胺。将混合物于80℃加热至少4小时后，在减压下除去溶剂并将粗产物用色谱法纯化。
一般方案5通过相应的碳酰氯制备异羟肟酸首先将磺化甲酸加入无水氯仿(无乙醇)(每0.5mmol约5ml)中，于室温加入3当量草酰氯。然后于45℃将混合物加热约30分钟。为了监测氯化物的形成，从反应瓶中取出少量样品并用少量苄胺的THF溶液处理。可能通过苄基酰胺的定量形成来确定反应何时完全；不再可能检测出甲酸(通过HPLC-MS监测)。加热较长时间或在回流条件下加热可能是必需的。然后在减压下蒸馏掉溶剂，然后将残余物用无水甲苯重复溶解，再次进行旋转蒸发。现在将酰基氯用氯仿(每0.5mmol用10ml)再次溶解并将此混合物于室温用3当量O-三甲基甲硅烷基羟胺处理。反应至少30分钟后(通过HPLC-MS监测反应)，在减压下蒸发反应混合物并将残余物直接通过色谱法纯化。
具体方案4-氯联苯基乙磺酰氯(实施例7的中间体)步骤11-(2-溴乙烯酮)-4-(4-氯苯基)苯将4-氯联苯(23.6g，0.125mol)于0℃分批加入搅拌的AlCl3(34.7g，0.26mol)和溴乙酰溴(25.2g，0.125mol)的400ml CS2混悬液中，然后在回流下将反应混合物加热3小时。然后，缓慢将其倒在冰上，随后用乙酸乙酯萃取；然后用NaHCO3水溶液和用水洗涤有机相。然后将其通过无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将剩余的残余物用二氯甲烷重结晶。
产量24.2g(理论的62％)。m.p.127-128℃1H-NMR(300MHz)5.0(s，2H，CH2)；7.5-8.1(4d，8H，ar)MS311.1(M+H)步骤24-氯联苯基乙烷溴化物于0℃向搅拌的AlCl3(20.0g，0.15mol)的二氯甲烷(500ml)混悬液中加入叔丁基氨基硼烷(27.5g，0.31mol)。于0℃将混合物搅拌15分钟后，加入步骤1中的溴代酮(16.0g，50mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液并于0℃将混合物另外搅拌4小时。滴加冷的稀盐酸(1N，30ml)，然后将混合物用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机相先用稀盐酸洗涤，然后再用饱和氯化钠溶液洗涤，然后将其蒸发。得到油状化合物，通过快速色谱法纯化。
产量15g(定量)，m.p.142℃1H-NMR(300MHz)3.2；3.78(2t，4H，CH2)；7.4-7.7(4d，8H，ar)MS296.2(M+H)步骤34-氯联苯基乙磺酸的钠盐将步骤2中的化合物(14.8g，50mmol)溶于乙醇和水(1∶1，200ml)的混合物中。加入亚硫酸钠(9.5g，75mmol)和碘化四丁基铵(1.8g，5mmol)，将混合物在回流下加热16小时。然后，从少量固体中倒出液体反应混合物，通过在减压下部分蒸发混合物使此混合物体积减小。然后冷却混合物，结晶出产物，随后将其过滤并用MeOH/H2O重结晶。然后在减压下将其干燥。
产量13.9g(理论的94％)。
1H-NMR(300MHz)2.6；2.95(2m，4H，CH2)；7.3-7.7(4d，8H，ar)步骤44-氯联苯基乙磺酰氯向步骤3中的化合物(4.8g，15mmol)的三氯氧化磷(50ml)混悬液中加入五氯化磷(3.2g，15mmol)。于60℃将混合物加热6小时，随后在加入二氯甲烷后将其倒在冰上。用饱和碳酸氢钠溶液中和此混合物，将有机相分离、干燥并在减压下蒸发。
产量5g(定量)1H-NMR(300MHz)2.9(m，4H，CH2)；7.3-7.7(4d，8H，ar)使用手性高压液相色谱法(HPLC)分离制备实施例3的对映异构体所用色谱柱Chiralpak ADR，250×4.6mm，30℃；运行时间30分钟；进样体积5μl；流速1ml/min；溶剂MeOH/EtOH 1∶1等浓度；在277nm检测。
异构体1(实施例14)运行时间(RT)6.33分钟，50.48％异构体2(实施例15)RT 14.65分钟，49.52％。
使用二维NMR波谱法测定异构体1的结构。方法学仅可能测定相对立体化学，即手性中心相对于其它手性中心的位置。这表示当仅存在一种单一的对映异构体时(因为在对映异构体分离后期望如此)，该对映异构体可具有规定的绝对立体化学或其镜像的绝对立体化学。最终的结构证据仅可通过进行X射线结构分析获得。这可通过用MMP-13共结晶和通过单晶结构分析做到。两种方法均明确表明规定的立体化学与实际的立体化学一致。
手性HPLC同样可用于其它化合物的手性分离，这些化合物代表对映异构体混合物，即它们由相同的十氢异喹啉衍生物制备。
表1显示下列结果
表1异构体1在300K的化学位移。
制备实施例2N-(4-氯联苯基磺酰基)十氢异喹啉-1-甲酸按照US 5,430,023中所述的方法制备和使用十氢异喹啉甲酸。将所得亚氨基酸(2.0g，9.1mmol)溶解或混悬于THF(20ml)中，用1摩尔氢氧化钠溶液使用自动滴定器调节pH至10.5。然后，历经2小时滴加溶于10ml THF中的4-氯联苯基磺酰氯(2.745g，9.6mmol，1.05当量)，同时pH保持恒定。另外经过2小时后，不可能观察到氢氧化钠溶液有任何进一步的消耗。作为控制反应而进行的LC-MS证实了这一点。然后用稀盐酸将溶液调节pH 3至4；然后加入100ml乙酸乙酯并将溶液通过振摇萃取。水相用少量乙酸乙酯另外萃取2次并将合并的有机相通过硫酸钠干燥。将溶剂除去后，然后剩余油状残余物，在油真空泵下变为固体。
产量2.31g(理论的58％)。分析数据见表1。
制备实施例3N-(4-氯联苯基磺酰基)十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺将实施例2中的甲酸(2.3g，5.3mmol)溶于50ml氯仿中。然后历经10分钟滴加草酰氯(1.345g，10.6mmol，0.924ml)，将所得反应混合物于45℃加热1小时。随后取出少量用于通过HPLC-MS监测反应的反应混合物样品(0.1ml)，用0.05ml苄胺处理。然后，减压蒸除溶剂，所得油状残余物加入甲苯中以除去任何可能的草酰氯残余物或HCl，在减压下放置15分钟。然后再次溶于氯仿(50ml)中，随后于室温加入O-三甲基甲硅烷基羟胺(2.23g，21.2mmol，2.593ml)。2小时后，减压除去溶剂，残余物溶于少量乙腈/水/0.01％三氟乙酸混合物中以直接进行制备型RP-HPLC。合并产物部分，减压除去乙腈，将剩余的水相冷冻干燥。产量749mg(理论的32％；此外还得到36mg相同摩尔质量的另一种非对映异构体)。将未反应的酰基氯以甲酸的形式重新分离。分析数据见表1。
类似于先前提及的方案制备下列实施例化合物。
表2给出了结果。
表2





药理实施例测定人胶原酶-1(MMP-1)的催化结构域的酶活性该蛋白质作为无活性的酶原由Biocol(Potsdam，目录号MMP1)获得。酶原的激活如下将2份体积酶原和1份体积APMA溶液于37℃孵育1小时。APMA溶液由10mmol/l对氨基苯基乙酸汞的0.1mmol/l NaOH溶液通过将其用3份体积pH7.5的tris/HCl缓冲液稀释而制备(见下)。通过加入1mmol/lHCl调节pH至7.0和7.5之间。酶被激活后，将其用tris/HCl缓冲液稀释至浓度为2.5μg/ml。
为了测定酶活性，将10μl酶溶液用10μl 3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育15分钟(反应1)。为了测定酶抑制剂的活性，将10μl酶溶液用10μl含有酶抑制剂的3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育(反应2)。
对于反应1和反应2，加入10μl含有0.3mmol底物/l的3％(v/v)二甲基亚砜水溶液后，均通过荧光光谱法(328nm(消失(extinction))/393nm(发射))监测酶反应。
酶活性以消失/分钟的增量表示。
抑制作用使用下式以抑制百分率计算％抑制＝100-[(反应2中消失/分钟的增量)/(反应1中消失/分钟的增量)×100]。
IC50，即抑制50％酶活性所需的抑制剂浓度，可通过将不同抑制剂浓度的抑制百分率作图来绘图测定。
缓冲溶液含有0.05％苄泽(Sigma，Deisenhofen，德国)以及0.1moltris/HCl/l、0.1mol NaCl/l、0.01mol CaCl2/l(pH＝7.5)。
酶溶液含有2.5μg酶结构域/ml。
底物溶液含有0.3mmol荧光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’，4’-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH2/l(Bachem，Heidelberg，德国)。
制备和测定人溶基质素(MMP-3)和嗜中性胶原酶(MMP-8)的催化结构域的酶活性两种酶，即溶基质素(MMP-3)和嗜中性胶原酶(MMP-8)，按照Ye等人所述的方法制备(Biochemistry；31(1992)第11231-11235页)。为了测定酶活性或对酶的抑制作用，将10μl酶溶液用10μl适宜时含有酶抑制剂的3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育15分钟。加入10μl含有1mmol底物/l的3％(v/v)二甲基亚砜水溶液后，通过荧光光谱法(328nm(ex)/393nm(em))监测酶反应。
酶活性以消失/分钟的增量表示。表2中所列的IC50值以各自使酶被抑制50％的抑制浓度来测定。
缓冲溶液含有0.05％苄泽(Sigma，Deisenhofen，德国)以及0.1moltris/HCl/l、0.1mol NaCl/l、0.01mol CaCl2/l和0.1mol哌嗪-N，N’-双[2-乙磺酸]/l(pH＝7.5)。
MMP-3酶溶液含有2.3μg按照Ye等人所述的方法制备的酶结构域之一/ml，MMP-8酶溶液含有0.6μg/ml。底物溶液含有1mmol荧光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’，4’-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH2/l(Bachem，Heidelberg，德国)。
测定人胶原酶-3(MMP-13)的催化结构域的酶活性该蛋白质作为无活性的酶原由INVITEK(柏林，目录号30 100 803)获得。酶原的激活如下将2份体积酶原和1份体积APMA溶液于37℃孵育1.5小时。APMA溶液由10mmol/l对氨基苯基乙酸汞的0.1mmol/l NaOH溶液通过将其用3份体积pH7.5的tris/HCl缓冲液稀释而制备(见下)。通过加入1mmol/l HCl调节pH至7.0和7.5之间。酶被激活后，将其用tris/HCl缓冲液稀释至浓度为1.67μg/ml。
为了测定酶活性，将10μl酶溶液用10μl 3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育15分钟(反应1)。为了测定酶抑制剂的活性，将10μl酶溶液用10μl含有酶抑制剂的3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育(反应2)。
对于反应1和反应2，加入10μl含有0.075mmol底物/l的3％(v/v)二甲基亚砜水溶液后，均通过荧光光谱法(328nm(消失)/393nm(发射))监测酶反应。
酶活性以消失/分钟的增量表示。
抑制剂的作用按照下式以抑制百分率计算％抑制＝100-[(反应2中消失/分钟的增量)/(反应1中消失/分钟的增量)×100]。
IC50，即抑制50％酶活性所需的抑制剂浓度，可通过将不同抑制剂浓度的抑制百分率作图来绘图测定。
缓冲溶液含有0.05％苄泽(Sigma，Deisenhofen，德国)以及0.1moltris/HCl/l、0.1mol NaCl/l、0.01mol CaCl2/l(pH＝7.5)。酶溶液含有1.67μg酶结构域/ml。底物溶液含有0.075mmol荧光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’，4’-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH2/l(Bachem，Heidelberg，德国)。
测定人明胶酶A(MMP-2)的催化结构域的酶活性该蛋白质作为无活性的酶原由INVITEK(柏林，目录号30 100 602)获得。酶原的激活如下将2份体积酶原和1份体积APMA溶液于37℃孵育0.5小时。APMA溶液由10mmol/l对氨基苯基乙酸汞的0.1mmol/l NaOH溶液通过将其用3份体积pH7.5的tris/HCl缓冲液稀释而制备(见下)。通过加入1mmol/l HCl调节pH至7.0和7.5之间。酶被激活后，将其用tris/HCl缓冲液稀释至浓度为0.83μg/ml。
为了测定酶活性，将10μl酶溶液用10μl 3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育15分钟(反应1)。为了测定酶抑制剂的活性，将10μl酶溶液用10μl含有酶抑制剂的3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育(反应2)。
对于反应1和反应2，加入10μl含有0.3mmol底物/l的3％(v/v)二甲基亚砜水溶液后，均通过荧光光谱法(328nm(消失)/393nm(发射))监测酶反应。
酶活性以消失/分钟的增量表示。
抑制剂的作用按照下式以抑制百分率计算％抑制＝100-[(反应2中消失/分钟的增量)/(反应1中消失/分钟的增量)×100]。
IC50，即抑制50％酶活性所需的抑制剂浓度，可通过将不同抑制剂浓度的抑制百分率作图来绘图测定。
缓冲溶液含有0.05％苄泽(Sigma，Deisenhofen，德国)以及0.1moltris/HCl/l、0.1mol NaCl/l、0.01mol CaCl2/l(pH＝7.5)。酶溶液含有0.83μg酶结构域/ml。底物溶液含有0.3mmol荧光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’，4’-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH2/l(Bachem，Heidelberg，德国)。
测定人明胶酶B(MMP-9)的催化结构域的酶活性该蛋白质作为无活性的酶原由Roche(曼海姆，目录号1 758 896)获得。酶原的激活如下将2份体积酶原和1份体积APMA溶液于37℃孵育4小时。APMA溶液由10mmol/l对氨基苯基乙酸汞的0.1mmol/l NaOH溶液通过将其用3份体积pH7.5的tris/HCl缓冲液稀释而制备(见下)。通过加入1mmol/lHCl调节pH至7.0和7.5之间。酶被激活后，将其用tris/HCl缓冲液稀释至浓度为4.2mU/ml。
为了测定酶活性，将10μl酶溶液用10μl 3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育15分钟(反应1)。为了测定酶抑制剂的活性，将10μl酶溶液用10μl含有酶抑制剂的3％(v/v)二甲基亚砜缓冲溶液孵育(反应2)。
对于反应1和反应2，加入10μl含有0.15mmol底物/l的3％(v/v)二甲基亚砜水溶液后，均通过荧光光谱法(328nm(消失)/393nm(发射))监测酶反应。
酶活性以消失/分钟的增量表示。
抑制作用按照下式以抑制百分率计算％抑制＝100-[(反应2中消失/分钟的增量)/(反应1中消失/分钟的增量)×100]。
IC50，即抑制50％酶活性所需的抑制剂浓度，可通过将不同抑制剂浓度的抑制百分率作图来绘图测定。
缓冲溶液含有0.05％苄泽(Sigma，Deisenhofen，德国)以及0.1moltris/HCl/l、0.1mol NaCl/l、0.01mol CaCl2/l(pH＝7.5)。酶溶液含有4.2mU酶结构域/ml。底物溶液含有0.15mmol荧光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’，4’-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH2/l(Bachem，Heidelberg，德国)。
下表3表明了结果。
表权利要求
1.式I化合物 和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式任意比例的混合物，和/或式I化合物生理上可耐受的盐，其中A为-(C0-C4)-亚烷基，B、D和E相同或不同，相互独立地为-(C0-C4)-亚烷基或基团-B1-B2-B3-，其中B1为-(CH2)n-，其中n为整数0、1或2，B3为-(CH2)m-，其中m为整数0、1或2，条件是n和m的总和等于0、1或2，并且B2为1)-C(O)-2)-(C2-C4)-亚烯基，3)-S(O)o-，其中o为整数0、1或2，4)-N(R6)-，其中R6为氢原子、甲基或乙基，5)-N(R6)-C(Y)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，7)-N(R6)-SO2-，其中R6如上所定义，8)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定义，9)-N(R6)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定义，10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，11)-O-C(O)-N(R6)-，12)-NH-C(O)-O-，13)-O-，14)-C(O)-O-，15)-O-C(O)-，16)-O-C(O)-O-，17)-O-CH2-C(O)-，18)-O-CH2-C(O)-O-，19)-O-CH2-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定义，20)-C(O)-CH2-O-，21)-O-C(O)-CH2-O-，22)-N(R6)-C(O)-CH2-O-，其中R6如上所定义，23)-O-(CH2)n-O-，其中n为整数2或3，或24)-O-(CH2)m-N(R6)-，其中m为整数2或3且R6如上所定义，25)-N(R6)-(CH2)m-O-，其中m为整数2或3且R6如上所定义，26)-N(R6)-N(R6)-，其中R6如上所定义，27)-N＝N-，28)-N(R6)-CH＝N-，其中R6如上所定义，29)-N＝CH-N(R6)-，其中R6如上所定义，30)-N(R6)-C(R7)＝N-，其中R6如上所定义且R7为-NH-R6，31)-N＝C(R7)-N(R6)-，其中R6如上所定义且R7为-NH-R6，或32)-(C2-C6)-亚炔基，环1、环2和环3相同或不同，相互独立地为1)共价键，2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，或3)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，环4为1)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，2)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，或3)为以下基团之一，这些基团为未取代的或被G取代一次， G为1)氢原子，2)卤素，3)＝O，4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次、两次或三次，5)-(C6-C14)-芳基，6)Het环，7)-C(O)-O-R10，其中R10为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，或b)-(C6-C14)-芳基或Het环，8)-C(S)-O-R10，其中R10如上所定义，9)-C(O)-NH-R11，其中R11为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，或b)-(C6-C14)-芳基或Het环，10)-C(S)-NH-R11，其中R11如上所定义，11)-O-R12，其中R12为a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次、两次或三次，c)-(C6-C14)-芳基，d)Het环，e)-C(O)-O-R13，其中R13为e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，或e)2)-(C6-C14)-芳基或Het环，f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定义，g)-C(O)-NH-R14，其中R14为g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，或g)2)-(C6-C14)-芳基或Het环，或h)-C(S)-NH-R14，其中R14如上所定义，12)-C(O)-R10，其中R10如上所定义，13)-S(O)p-R12，其中R12如上所定义且p为整数0、1或2，14)-NO2，15)-CN，16)-N(R15)-R12，其中R15为16)1)氢原子，16)2)-(C1-C6)-烷基，或16)3)-SO2-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，并且R12如上所定义，或17)-SO2-N(R12)-R1，其中R12如上所定义且R1如下所定义，X为-OH或-NH-OH，n1为整数0、1、2或3，n2为整数0、1、2、3或4，条件是n1和n2的总和等于1、2、3、4、5、6或7，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，相互独立地为1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，3)-C(O)-O-R8，其中R8为3)1)氢原子，3)2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次或者被氟取代一次至五次，或3)3)-(C6-C14)-芳基或Het环，4)-O-R8，其中R8具有上述含义，或5)-(C3-C6)-环烷基。
2.如权利要求1所要求的式I化合物，其中A为-(C0-C4)-亚烷基，B、D和E相同或不同，相互独立地为-(C0-C4)-亚烷基或基团-B1-B2-B3-，其中B1为-(CH2)n-，其中n为整数0、1或2，B3为-(CH2)m-，其中m为整数0、1或2，条件是n和m的总和等于0、1或2，并且B2为1)-C(O)-2)-(C2-C4)-亚烯基，3)-S(O)o-，其中0为整数0、1或2，4)-N(R6)-，其中R6为氢原子、甲基或乙基，5)-N(R6)-C(Y)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，7)-N(R6)-SO2-，其中R6如上所定义，8)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定义，9)-N(R6)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定义，10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子或硫原子且R6如上所定义，11)-O-C(O)-N(R6)-，12)-NH-C(O)-O-，13)-O-，14)-C(O)-O-，15)-O-C(O)-，16)-O-C(O)-O-，17)-O-CH2-C(O)-，18)-O-CH2-C(O)-O-，19)-O-CH2-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定义，20)-C(O)-CH2-O-，21)-O-C(O)-CH2-O-，22)-N(R6)-C(O)-CH2-O-，其中R6如上所定义，23)-O-(CH2)n-O-，其中n为整数2或3，或24)-O-(CH2)m-N(R6)-，其中m为整数2或3且R6如上所定义，25)-N(R6)-(CH2)m-O-，其中m为整数2或3且R6如上所定义，26)-N(R6)-N(R6)-，其中R6如上所定义，27)-N＝N-，28)-N(R6)-CH＝N-，其中R6如上所定义，29)-N＝CH-N(R6)-，其中R6如上所定义，30)-N(R6)-C(R7)＝N-，其中R6如上所定义且R7为-NH-R6，31)-N＝C(R7)-N(R6)-，其中R6如上所定义且R7为-NH-R6，或32)-(C2-C6)-亚炔基，环1、环2和环3相同或不同，相互独立地为1)共价键，2)苯基或萘基，为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，或3)4-至15-元Het环，其中Het环为来自如下系列的基团吖啶基、氮杂基、氮杂环丁基、氮丙啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异唑基、异唑烷基、2-异唑啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、桥氧硫杂环戊基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，环4为1)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为来自如下系列的基团苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基和芴基，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，2)4-至15-元Het环，其中Het环为来自如下系列的基团吖啶基、氮杂基、氮杂环丁基、氮丙啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、二氧杂环己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异唑基、异唑烷基、2-异唑啉基、2’-甲基联苯基-2-酚、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、桥氧硫杂环戊基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次、两次或三次，或3)为以下基团之一并且这些基团为未取代的或被G取代一次， G为1)氢原子，2)卤素，3)＝O，4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次、两次或三次，其中芳基和Het环如上所定义，5)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，6)Het环，其中Het环如上所定义，7)-C(O)-O-R10，其中R10为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基和Het环如上所定义，或b)-(C6-C14)-芳基或Het环，其中芳基和Het环如上所定义，8)-C(S)-O-R10，其中R10如上所定义，9)-C(O)-NH-R11，其中R11为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基和Het环如上所定义，或b)-(C6-C14)-芳基或Het环，其中芳基和Het环如上所定义，10)-C(S)-NH-R11，其中R11如上所定义，11)-O-R12，其中R12为a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次、两次或三次，其中芳基和Het环如上所定义，c)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，d)Het环，其中Het环如上所定义，e)-C(O)-O-R13，其中R13为e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基和Het环如上所定义，或e)2)-(C6-C14)-芳基或Het环，其中芳基和Het环如上所定义，f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定义，g)-C(O)-NH-R14，其中R14为g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，其中芳基和Het环如上所定义，或g)2)-(C6-C14)-芳基或Het环，其中芳基和Het环如上所定义，或h)-C(S)-NH-R14，其中R14如上所定义，12)-C(O)-R10，其中R10如上所定义，13)-S(O)p-R12，其中R12如上所定义且p为整数0、1或2，14)-NO2，15)-CN，或16)-N(R15)-R12，其中R15为16)1)氢原子，16)2)-(C1-C6)-烷基或，16)3)-SO2-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，且R12如上所定义，17)-SO2-N(R12)-R1，其中R12如上所定义且R1如下所定义，X为-OH或-NH-OH，n1为整数1或2，n2为整数2或3，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，相互独立地为1)氢原子，2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次，3)-C(O)-O-R8，其中R8为3)1)氢原子，3)2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被-(C3-C6)-环烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het环取代一次或两次或者被氟取代一次至五次，或3)3)-(C6-C14)-芳基或Het环，4)-O-R8，其中R8具有上述含义，或5)-(C3-C6)-环烷基。
3.如权利要求1或2所要求的式I化合物，其中A为-(C0-C4)-亚烷基，B、D和E相同或不同，相互独立地为-(C0-C4)-亚烷基或基团-B1-B2-B3-，其中B1为-(CH2)n-，其中n为整数0、1或2，B3为-(CH2)m-，其中m为整数0、1或2，条件是n和m的总和等于0、1或2，并且B2为1)-(C0-C2)-亚烷基，2)亚乙烯基，3)亚乙炔基，4)-C(O)-5)-N(R6)-C(O)-，其中R6为氢原子、甲基或乙基，6)-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定义，7)-O-，或8)-S-，环1、环2和环3相同或不同，相互独立地为1)共价键，2)苯基或萘基，为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，或3)Het环，其中Het环为来自如下系列的基团二氢呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基或噻吩基，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，环4为1)苯基或萘基，为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，2)Het环，其中Het环为来自如下系列的基团苯并呋喃基、二氢呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、2′-甲基联苯基-2-酚、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡啶并噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噻唑基或噻吩基，并且为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，或3)以下基团，该基团为未取代的或被G取代一次， G为1)氢原子，2)Br、Cl或F，3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被F、苯基、-C3-环烷基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，4)苯基，5)Het环，其中Het环如上所定义，6)-C(O)-O-R10，其中R10为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，b)苯基，或c)Het环，其中Het环如上所定义，7)-C(O)-NH-R11，其中R11为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，b)苯基，或c)Het环，其中Het环如上所定义，8)-O-R12，其中R12为a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、环丙基、苯基或Het环取代一次、两次或三次，其中Het环如上所定义，c)苯基，d)Het环，其中Het环如上所定义，e)-C(O)-O-R13，其中R13为e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，或e)2)苯基或Het环，其中Het环如上所定义，f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定义，或g)-C(O)-NH-R14，其中R14为g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，或g)2)苯基或Het环，其中Het环如上所定义，9)-C(O)-R10，其中R10如上所定义，10)-S(O)p-R12，其中R12如上所定义且p为整数1或2，11)-NO2，12)-CN，或13)-N(R15)-R12，其中R15为13)1)氢原子，或13)2)-(C1-C6)-烷基且R12如上所定义，X为-OH或-NH-OH，n1为整数1或2，n2为整数2或3，R1、R2和R3各自为氢原子，R4和R5相同或不同，相互独立地为1)氢原子，2)甲基，3)乙基，或4)-OH。
4.如权利要求1至3中一项或多项所要求的式I化合物，其中A为-(C0-C4)-亚烷基，B、D和E相同或不同，相互独立地为-(C0-C4)-亚烷基或基团-B1-B2-B3-，其中B1为-(CH2)n-，其中n为整数0、1或2，B3为-(CH2)m-，其中m为整数0、1或2，条件是n和m的总和等于0、1或2，并且B2为1)-(C0-C2)-亚烷基，2)亚乙烯基，或3)亚乙炔基，环1、环2和环3相同或不同，相互独立地为1)共价键，2)苯基，为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，或3)Het环，其中Het环为来自如下系列的基团二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或噻吩基，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，环4为1)苯基，为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，2)Het环，其中Het环为来自如下系列的基团苯并呋喃基、二氢呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、2’-甲基联苯基-2-酚、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡啶并噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噻唑基或噻吩基，并且为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，或3)以下基团，该基团为未取代的或被G取代一次， G为1)氢原子，2)Br、Cl或F，3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被Br、Cl、F、-C3-环烷基、苯基或Het环取代一次、两次或三次，其中Het环如上所定义，4)苯基，5)Het环，其中Het环如上所定义，6)-C(O)-O-R10，其中R10为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，b)苯基，或c)Het环，其中Het环如上所定义，7)-C(O)-NH-R11，其中R11为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，b)苯基或萘基，或c)Het环，其中Het环如上所定义，8)-O-R12，其中R12为a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、环丙基、苯基或Het环取代一次、两次或三次，其中Het环如上所定义，c)苯基，d)Het环，其中Het环如上所定义，e)-C(O)-O-R13，其中R13为e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基、萘基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，或e)2)苯基或Het环，其中Het环如上所定义，f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定义，或g)-C(O)-NH-R14，其中R14为g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，或g)2)苯基或Het环，其中Het环如上所定义，9)-C(O)-R10，其中R10如上所定义，10)-S(O)p-R12，其中R12如上所定义且p为整数1或2，11)-NO2，12)-CN，或13)-N(R15)-R12，其中R15为13)1)氢原子，或13)2)-(C1-C6)-烷基且R12如上所定义，X为-OH或-NH-OH，n1为整数2，n2为整数3，R1、R2、R3、R4和R5各自为氢原子。
5.如权利要求1至4中一项或多项所要求的式I化合物，其中A为共价键或-CH2-CH2-，B、D和E相同或不同，相互独立地为-(C0-C4)-亚烷基或基团-B1-B2-B3-，其中B1为-(CH2)n-，其中n为整数0、1或2，B3为-(CH2)m-，其中m为整数0、1或2，条件是n和m的总和等于0、1或2，并且B2为1)-C(O)-2)-(C2-C4)-亚炔基，3)-S(O)o-，其中o为整数0或1，4)-N(R6)-C(Y)-，其中Y为氧原子且R6为氢原子，5)-C(Y)-N(R6)-，其中Y为氧原子且R6为氢原子，或6)-O-，环1、环2和环3相同或不同，相互独立地为1)共价键，2)苯基，为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，或3)Het环，其中Het环为来自如下系列的基团呋喃基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基，并且这些基团为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，环4为1)苯基，为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，2)Het环，其中Het环为来自如下系列的基团苯并呋喃基、二苯并呋喃基、呋喃基、2’-甲基联苯基-2-酚、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡啶并噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噻唑基或噻吩基，并且为未取代的或相互独立地被G取代一次或两次，或3)以下基团，该基团为未取代的或被G取代一次， G为1)氢原子，2)Br、Cl或F，3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被Br、Cl、F、-C3-环烷基、苯基或Het环取代一次、两次或三次，其中Het环如上所定义，4)苯基，5)Het环，其中Het环如上所定义，6)-C(O)-O-R10，其中R10为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，b)苯基，或c)Het环，其中Het环如上所定义，7)-C(O)-NH-R11，其中R11为a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，b)苯基，或c)Het环，其中Het环如上所定义，8)-O-R12，其中R12为a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被卤素、环丙基、苯基或Het环取代一次、两次或三次，其中Het环如上所定义，c)苯基，d)Het环，其中Het环如上所定义，e)-C(O)-O-R13，其中R13为e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被环丙基、苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，或e)2)苯基或Het环，其中Het环如上所定义，f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定义，或g)-C(O)-NH-R14，其中R14为g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被苯基或Het环取代一次或两次，其中Het环如上所定义，或g)2)苯基或Het环，其中Het环如上所定义，9)-C(O)-R10，其中R10如上所定义，10)-S(O)p-R12，其中R12如上所定义且p为整数0、1或2，11)-NO2，12)-CN，或13)-N(R15)-R12，其中R15为13)1)氢原子，或13)2)-(C1-C6)-烷基且R12如上所定义，X为-NH-OH，n1为整数2，n2为整数3，且R1、R2、R3、R4和R5各自为氢原子。
6.如权利要求1至5中一项或多项所要求的式I化合物，该化合物为来自如下系列的化合物2-(4’-硝基联苯基-4-磺酰基)十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)十氢异喹啉-1-甲酸，2-(4’-氯联苯基-4-磺酰基)十氢异喹啉-1-(N-羟基)-甲酰胺，2-(6-苯氧基吡啶-3-磺酰基)十氢异喹啉-1-甲酸；三氟乙酸盐，2-(6-苯氧基吡啶-3-磺酰基)十氢异喹啉-1-(N-羟基)-甲酰胺；三氟乙酸盐，2-[2-(4’-氯联苯基-4-基)乙磺酰基]十氢异喹啉-1-甲酸，2-[2-(4’-氯联苯基-4-基)乙磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-[4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-甲酸；三氟乙酸盐，2-[4-(吡啶-4-基氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺；三氟乙酸盐，2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-甲酸，2-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-{4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯磺酰基}十氢异喹啉-1-甲酸，2-{4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯磺酰基}十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-[4′-(2，2，2-三氟乙氧基)联苯基-4-磺酰基]十氢异喹啉-1-甲酸，2-(4′-异丙氧基羰基氨基联苯基-4-磺酰基)十氢异喹啉-1-甲酸，[4′-(1-羟基氨甲酰基八氢异喹啉-2-磺酰基)联苯基-4-基]甲酰胺异丙基酯，2-[4′-(2，2，2-三氟乙氧基)联苯基-4-磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-(4′-三氟甲氧基联苯基-4-磺酰基)十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-甲酸，2-(联苯基-4-磺酰基)十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-(联苯基-4-磺酰基)十氢异喹啉-1-甲酸，2-[4-(4-氰基苯氧基)苯磺酰基]十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，2-(二苯并呋喃-2-磺酰基)十氢异喹啉-1-甲酸，2-(二苯并呋喃-2-磺酰基)十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，或2-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-6-甲氧基十氢异喹啉-1-(N-羟基)甲酰胺，以及上述化合物的所有异构形式。
7.制备如权利要求1至6中一项或多项所要求的式I化合物的方法，该方法包括a)使式IV化合物 其中Re为氢原子或酯保护基团，与式V化合物在碱存在下反应，或者按照用适宜硅烷化剂进行的硅烷化进行反应，或者当Rz＝OH时采用适宜的脱水剂进行反应， 其中A、B、D、E和环1、环2、环3和环4如式I中所定义并且其中Rz为氯原子、咪唑酰基或OH，产生式VI化合物， 其中A、B、D、E、Re和环1、环2、环3和环4如上所定义，或者b)当Re＝酯时，使按照a)中所述方法制备的式VI化合物与碱如NaOH或LiOH的溶液反应，然后用酸处理产物，产生本发明的式I甲酸，其中X＝OH(对应于VII)，适宜时还可预先对环1-环4的侧链之一进行修饰；或者通过用无机酸如盐酸处理，将所述的酯转化为游离的甲酸VII， 然后将其转化为本发明的式I的异羟肟酸，其中X＝NH-OH，或者c)通过与对映异构纯的酸或碱成盐并进行手性固定相色谱法，或者通过用手性对映异构纯的化合物如氨基酸衍生化、分离所得非对映异构体并除去手性辅助基团，使如方法a)中所述制备的式I化合物或式I化合物的适宜前体分离为纯的对映异构体，它们由于其化学结构而是对映异构形式的，或d)分离按照步骤b)或c)中所述方法制备的游离形式的式I化合物，或者当存在酸性或碱性基团时将其转化为生理上可耐受的盐。
8.药物，该药物包含有效量的至少一种如权利要求1至6中一项或多项所要求的式I化合物以及适合药用且生理上可耐受的载体物质、添加剂和/或其它活性化合物及辅助物质。
9.如权利要求1至6中一项或多项所要求的式I化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于预防和治疗退行性关节疾病，例如骨关节病、椎关节强直以及关节创伤后的软骨溶解或者半月板损伤或髌骨损伤或韧带撕裂后相对较长时间的关节固定后的软骨溶解，结缔组织疾病，例如胶原性疾病、牙周疾病、创伤愈合障碍和运动系统的慢性疾病如炎症、免疫确定或代谢确定的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱，以及用于治疗溃疡、动脉粥样硬化和狭窄，用于治疗炎症、癌症疾病、肿瘤转移灶的形成、病质、厌食症、心力衰竭和败血症性休克，或者用于预防心肌梗塞和脑梗塞。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，它适用于制备用于预防和治疗其过程涉及基质金属蛋白酶活性增加的疾病的药物。此处所属的疾病为退行性关节疾病，例如骨关节病、椎关节强直以及关节创伤后的软骨溶解或者半月板损伤或髌骨损伤或韧带撕裂后相对较长时间的关节固定后的软骨溶解，结缔组织疾病，例如胶原性疾病、牙周疾病、创伤愈合障碍和运动系统的慢性疾病如炎症、免疫确定或代谢确定的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱，或溃疡、动脉粥样硬化和狭窄，或炎症、癌症疾病、肿瘤转移、恶病质、厌食症或败血症性休克。
文档编号C07D217/26GK1856478SQ200480027902
公开日2006年11月1日 申请日期2004年9月14日 优先权日2003年9月27日
发明者M·舒多克, H·马特, A·霍夫梅斯特 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司