噻吩并嘧啶化合物及其用途的制作方法

专利名称：：噻吩并嘧啶化合物及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及表现出促性腺素释放激素(GnRH)拮抗活性的噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物及其制备和用途。
背景技术：
：垂体前叶激素的分泌是通过从相应激素的靶器官分泌出来的外周激素以及通过来自丘脑下部(其为垂体前叶的上部中枢器官)的分泌-调节激素而进行反馈控制的(以下，在说明书中，这些激素通称为"丘脑下部激素")。目前，已经证实作为丘脑下部激素，存在九种激素，包括，例如促甲状腺素释放激素(TRH)和促性腺素释放激素[GnRH，有时称为LH-RH(促黄体素释放激素)]。相信这些丘脑下部激素是通过受体而表现出它们的作用，而这些受体被认为存在于垂体前叶中；并且已经努力地寻找对这些激素特异的受体-基因表达，包括人体的情况在内。因此，特异地和选择地作用于这些受体的拮抗剂或激动剂应当控制丘脑下部激素的作用和垂体前叶激素的分泌。因此，期待这种拮抗剂或激动机预防或治疗垂体前叶激素依赖性疾病。已知具有GnRH-拮抗活性的化合物包括GnRH衍生的线性肽(linearpeptides)(美国专利5,140,009和美国专利5,171,835),环状六肽衍生物(cyclichexapeptidederivative)(JP-A-61-191698),双环肽书亍生物(JournalofMedicinalChemistry,Vol.36,pp.3265-3273(1993))等。具有GnRH-拮抗活性的非肽化合物(Non-peptidecompounds)包括描述于JP-A-8-295693(WO95/28405)、JP-A-9-169768(WO96/24597)、JP-A-9-169735(WO97/14682)、JP-A-9-169767(WO97/14697)、JP-A-11-315079(WO99/33831)、JP-A-2000-219691(WO00/00493)、JP-A-2001-278884(WO00/56739)和JP-A-2002-30087中的化合物。肽化合物存在许多待解决的问题，这些问题与口服吸收性、剂型、剂量体积、药物稳定性、持续作用和代谢稳定性等有关。因此，强烈需要口服GnRH拮抗剂，特别是基于非肽化合物的拮抗剂，该拮抗剂对例如前列腺癌、子宫内膜异位症、性早熟等激素依赖性癌症具有优异的治疗效果，该拮抗剂不表现出瞬间垂体-促性腺作用(急剧作用)并且具有优异的口服吸收性。
发明内容本发明的发明人进行了各种研究，结果合成了具有下述通式的新型化合物[以下有时简称为化合物(I)]:R'为Cw烷基；R"为(l)取代或未取代的Cw烷基，取代基选自(1，)羟基，(2')CL4烷氧基，(3')d-4烷氧基-羰基，(4，)二-d-4烷基-氨基甲酰基，(5，)5-至7-元含氮的杂环基，(6')d-4烷基-羰基和(7，)卤素；(2)取代或未取代的<:3.8环烷基，取代基为(l，)羟基或(2')单-d-4烷基-羰基氨基，(3)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自(r)卤素，(2')羟基，(3，)CM烷基和(4，)CM烷氧基，(4)取代或未取代的苯基，取代基选自(l，)卤素，(2，)CL4烷氧基-d-4烷基，(3，)单-d-4烷基-氨基曱酰基-CM烷基，(4，)Cw烷氧基和(5，)单-Q.4烷基氨基曱酰基-Q-4烷氧基，或者(5)Cm烷氧基；R3为d—4烷基;R4为(l)氢原子，(2)CM烷氧基，(3)C6_1Q芳基，(4)N-d-4烷基-N-CM烷基磺酰氨基，(5)羟基，或者(6)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自(l，)氧代(oxo)，(2')Q-4烷基，(3')羟基-d-4烷基，(4，)CM烷氧基-羰基，(5')单-d.4烷基-氨基曱酰基和(6，)d-4烷基磺酰基；n为l-4的整数；条件是当W为取代或未取代的苯基时，R"为取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自(l)氧代，(2)羟基-d-4烷基，(3)Cm烷氧基-羰基，(4)单-d-4烷基-氨基曱酰基和(5)Cw烷基磺酰基；或其盐；其特征在于噻吩并[2,3-d]嘧啶骨架6位上的苯基的对位具有3-CM烷氧基脲基。并且，本发明的发明人还发现，化合物(I)基于上述特定的化学结构具(CH2)nR有意料不到的优异GnRH-拮抗活性，特别是强拮抗活性，以及具有极低的毒性，因此作为具有GnRH-拮抗活性的药剂是令人满意的，因而基于这些发现拓展了本发明。因此，本发明涉及[1]具有下述通式的化合物其中R1为Cw烷基；R2为(1)取代或未取代的C!-6烷基，取代基选自(l，)羟基，(2')d-4烷氧基，(3')d-4烷氧基-羰基，(4')二-CM烷基-氨基曱酰基，(5，)5-至7-元含氮的杂环基，(6')d-4烷基-羰基和(7，)卤素，(2)取代或未取代的C^环烷基，取代基为(r)羟基或(2，)单-d-4烷基-羰基氨基，(3)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自(l，)卤素，(2，)羟基，(3，)CL4烷基和(4，)CL4烷氧基，(4)取代或未取代的苯基，取代基选自(r)卣素，(2，)CM烷氧基-d-4烷基，(3，)单-d-4烷基-氨基曱酰基-CM烷基，(4')CL4烷氧基和(5，)单-CM烷基氨基曱酰基-CM烷氧基，或者(5)Cw烷氧基；R3为Cw烷基；R4为(1)氲原子，(2)d-4烷氧基，(3)Cwq芳基，(CH2)nR.(4)N-C.4烷基-N-C!.4烷基磺酰氨基，(5)羟基，或者(6)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自(r)氧代，(2，)d—4烷基，(3')羟基-d-4烷基，(4')d-4烷氧基-羰基，(5')单-C)-4烷基-氨基曱醜基和(6，)Cm烷基磺酰基；n为1-4的整H;条件是当R2为取代或未取代的苯基时，R4为取代或未取代的'5-至7-元含氮的杂环基,取代基选自(l)氧代，(2)羟基-d-4烷基，(3)C"4烷氧基-羰基，(4)单-CM烷基-氨基曱酰基和(5)CM烷基磺酰基；或其盐；[2]如上述[1]中定义的化合物或其盐，其中R2为(1)取代或未取代的CM烷基,取代基选自(1，)羟基，(2，)d—4烷氧基,(3，)CM烷氧基-羰基，(4，)二-C,-4烷基-氛基曱酰基和(5，)5-至7-元含氮的杂环基，(2)取代或未取代的(:3.8环烷基，取代基为(l，)羟基或(2，)单-CM烷基-羰基氨基，(3)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自(l，)卤素，(2，)羟基，(3，)CM烷基和(4，)CL4烷氧基，(4)取代或未取代的苯基，取代基选自(l，)卣素，(2')d.4烷氧基-CM烷基，(3，)羊-Cm烷基-氨基曱酰基-d-4烷基和(4，)单-d.4烷基氨基曱酰基-Ci—4坑氧^&或者(5)d—4烷氧基；R4为(1)d4烷氧基，(2)(:6.1()芳基，(3)N-CM烷基-N-CL4烷基磺酰氨基，或者(4)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自(l，)氧代，(2')羟基-d—4烷基，(3')CM烷氧基-羰基，(4')单-CM烷基-氨基曱酰基和(5，)d-4烷基磺酰基；[3]如上述[1]中定义的化合物或其盐，其中W为曱基；[4]如上述[1]中定义的化合物或其盐，其中W为取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基,取代基选自(l)卤素，(2)羟基，(3)CM烷基和(4)d.4烷氧基；[5]如上述[1]中定义的化合物或其盐，其中R为曱基；[6]如上述[1]中定义的化合物或其盐，其中W为C,4烷氧基；[7]如上述[1]中定义的化合物或其盐，其中n为2;[8]如上述[1]中定义的化合物或其盐，其中RS为曱基，W为氢原子，且n为1;[9]N-(l(l-P，6-二氟苄基)-5_(((2_曱氧基乙基)(曱基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-l，2，3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-甲氧基脲，N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2_乙氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-甲氧基脲，N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-((二曱氨基)曱基)-3-(6-曱氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲，或者N-(t(l-(2,6-二氟千基)-5-((二曱氨基)曱基)-3-(6-曱氧基吡啶-3-基)-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氬p塞吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲，或者它们的盐；[10]N-(4-(5-(((2-曱氧基乙基)曱基氨基)曱基)-1-(2，6-二氟苄基)-1，2，3,4-四氢-2,4-二氧代-3-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲或N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)曱基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,4-二氧代-l，2,3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲，或者它们的盐；[11]如上述[l]中定义的化合物或其盐的前药；[12]—种药物，其包括如上述[l]中定义的化合物或其盐或它们的前药；[13]如上述[12]中定义的药物，其为促性腺素释放激素拮抗剂；[14]如上述[12]中定义的药物，其用于预防或治疗性激素依赖疾病；[15]如上述[12]中定义的药物，其用于预防或治疗性激素依赖性癌症、性激素依赖性癌症的骨质转移、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、月经前期综合症、痛经、多房性卵巢综合症、多嚢性卵巢综合症、痤疮、脱毛症、阿耳茨海默病、不育症、过敏性肠综合症、不依赖于激素且LH-RH敏感的良性或恶性肿瘤或潮红；生殖调节物(reproductionregulator);避孕药；排卵诱发物(ovulationinducer);或者用于预防性激素依赖性癌症的手术后复发；[16]拮抗促性腺素释放激素的方法，其包括将有效量的上述[l]中定义的化合物给药至哺乳动物；[17]上述[l]中定义的化合物或其盐在制备拮抗促性腺素释放激素的药物组合物中的用途；[18]具有下述通式的化合物及其盐等Rc(CH2)q8DbRa为(l)氢原子，(2)取代或未取代的芳基，其可具有l-5个取代基，所述取代基选自(i)卣素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基，(3)取代或未取代的环烷基，或者(4)取代或未取代的杂环基；Rb为取代或未取代的含氮的杂环基；Re为取代或未取代的氨基；Rd为取代或未取代的芳基；p为0-3的整数；q为0-3的整数。以下将描述各术语的定义。"d-4烷基"的实例包括直链d4烷基(例如曱基、乙基、丙基和丁基等)、支化C34烷基(例如异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基等)等。"C^烷基"的实例包括直链d-6烷基(例如曱基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基等)、支化Cw烷基(例如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和异戊基等)等。"Cw烷氧基"的实例包括直链d-4烷氧基(例如曱氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等)，支化C34烷氧基(例如异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等傳。"Cw烷l^-羰基"的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基等。"二Cw烷基-氨基曱酰基"的实例包括二曱基氨基曱酰基、二乙基氨基曱酰基、二丙基氨基曱酰基、二异丙基氨基曱酰基和N-乙基-N-曱基氨基曱酰基等。"5-至7-元含氮的杂环基"的实例包括吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、噁唑烷-3-基、噻唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、异噻唑烷-2-基、咪唑烷-l-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡唑烷-l-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-l-基、吡唑-3-基、吡哇-4-基、1,2，3-三哇-1-基、1，2,5-三峻-1-基、四唑-l-基、四哇-2-基、四哇-5-基、噁唑-2-基、噁峻-4-基、噁唑-5-基、异噁哇-3-基、异噁哇-4-基、异噁唑-5-基、噻唑-2-基、瘼喳-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、哌啶-l-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌，定-4-基、，派。秦-l-基、艰。秦-2-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、吡啶-2-基、吡p定-3-基、吡咬-4-基、吡n秦-2-基、嗜咬-2-基、嘧，定-4-基、嘧，定-5-基、哒溱-3-基和哒嗪-4-基等。在这些基团中，优选实例为吡咯烷-l-基、吡咯烷國2-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、1，2,3-三哇-1-基、1，2，5-三唑-1-基、四峻-l画基、四峻-2-基、吡啶-2-基和吡啶-4-基等。"Q-4烷基-羰基"的实例包括曱基-羰基、乙基-羰基、丙基-羰基、异丙基-羰基、丁基-羰基、异丁基-羰基、仲丁基-羰基和叔丁基-羰基等。"卣素"包括氟、氯、溴和碟。"单CM烷基-羰基氨基"的实例包括曱基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基和叔丁基羰基氨基等。"C^环烷基"的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。"CM烷氧基-d-4烷基"包括曱氧基曱基、1-甲氧基乙基、2-曱氧基乙基、1-曱氧基丙基、2-曱氧基丙基、3-曱氧基丙基、1-曱氧基丁基、2-曱氧基丁基、3-曱氧基丁基、4-曱氧基丁基、l-曱氧基-l-曱基乙基、2-甲氧基-l-曱基乙基、l-曱氧基-l-曱基丙基、2-曱氧基-l-曱基丙基、3-曱氧基-l-甲基丙基、l-(曱氧基曱基)丙基、l-曱氧基-2-曱基丙基、2-曱氧基-2-曱基丙基、3-曱氧基-2-甲基丙基、2-曱氧基-l，l-二曱基乙基、乙氧基曱基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基和4-乙氧基丁基等。"单CM烷基-氨基曱酰基-Q-4烷基"的实例包括曱基氨基羰基曱基、乙基氨基羰基曱基、2-曱基氨基羰基乙基和2-乙基氨基羰基乙基等。"单d.4烷基-氨基曱酰基-CM烷氧基"的实例包括曱基氨基羰基曱氧基、乙基氨基羰基曱氧基、2-曱基氨基羰基乙氧基和2-乙基氨基羰基乙氧基等。"C6.1()芳基"的实例包括苯基、1-萘基和2-萘基等。"N-C14烷基-N-Q-4烷基磺酰氨基"的实例包括N-曱基-N-曱基磺酰氨基、N-乙基-N-曱基磺酰氨基、N-乙基磺酰基-N-甲基氨基和N-乙基-N-乙基磺酰氨基等。"羟基-d-4烷基"的实例包括羟基曱基、l-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、l-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、l-羟基-l-曱基乙基、2-羟基-l-曱基乙基、l-羟基-l-曱基丙基、2-羟基-l-曱基丙基、3-羟基-l-曱基丙基、l-(羟基曱基)丙基、l-羟基-2-曱基丙基、2-羟基-2-曱基丙基、3-羟基-2-曱基丙基和2-羟基-l,l-二甲基乙基等。"单d-4烷基-氨基曱酰基"的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基曱酰基、异丙基氨基曱酰基、丁基氨基曱酰基、异丁基氨基曱酰基、仲丁基氨基曱酰基和叔丁基氨基曱酰基等。"CM烷基磺酰基"的实例包括曱基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基等。至于R1,优选为曱基和乙基，其中特别优选为曱基。至于R2，优选为取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自(l)卣素，(2)羟基，(3)CM烷基和(4)d.4烷氧基。在这些基团中，更优选为吡啶基(吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)，其可具有选自以下的取代基(l)卣素，(2)羟基，(3)CL4烷基和(4)CM烷氧基。特别优选为未取代的吡啶-2-基。至于R3，优选为曱基和乙基。特别优选为曱基。至于R4，优选为CM烷氧基。特别优选为曱氧基和乙氧基。至于n,优选为1或2，特别优选为2。R3、RA和n的组合的优选实例包括RS为曱基，R"为氢原子和n为l的情况。化合物(I)的优选实例包括N-(4-(1-(2，6-二氟千基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-(2-吡啶基)-l,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)^，-曱氧基脲、N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-(((2-乙氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-l,2，3,4-四氢噻吩并[2,3-cd嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲、^(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((二曱氨基)曱基)-3-(6-曱氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲或者N-(4-(l-(2,6-二氟千基)-5-((二曱氨基)甲基)-3-(6-曱氧基吡啶-3-基)-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氩噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲。化合物(I)的盐优选为生理可接受的酸加成盐。这种盐包括，例如与无机酸(例如，氬氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸等)加成的盐，与有机酸(例如，曱酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、种檬酸、琥珀酸、苹果酸、曱磺酸、苯磺酸和对曱苯磺酸等)加成的盐等。当化合物(I)具有酸性基团时，它可与无机碱(例如，碱金属和碱土金属，如钠、钾、钙和镁等；氨等)或有机碱(例如，三曱胺、三乙胺、吡啶、曱基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺和N,N，-二节基乙二胺等)形成生理可接受的盐。例如，可根据下述的制备方法来制备化合物(I)。示例于下述化学图解中的化合物包括它们的盐。盐的实例包括与化合物(I)的盐相同的盐等。示例于下述反应图解中的化合物(I)-(IV)可根据反应条件形成可接受的盐。(制备方法1)(n)(i)在上式中，L为离去基团，其它符号的定义与上述相同。由L表示的"离去基团"的实例有面原子和可具有卣原子的C"4烷基磺酰氧基等。"可具有卣原子的Cw烷基磺酰氧基"的实例有曱磺酰氧基、乙磺酰氧基和三氟曱磺酰氧基等。化合物(II)可通过任何本身公知的方法制备，例如根据JP-A-2001-278884和WO00/56739中所述的方法或者与其类似的方法来制备。例如，化合物(I)可通过使化合物(II)与通式R4-(CH2)n-L表示的化合物反应来制备。该反应优选在^成存在下进行。"碱"的实例是无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氬钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铊等；以及有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶等。在化合物(II)和通式R4-(CH2)n-L表示的化合物的反应中，通式R、(CH2)n-L表示的化合物的量为约1至约3摩尔/1摩尔化合物(II)。碱的量为约1至3摩尔/1摩尔化合物(II)。该反应通常是在对反应呈惰性的溶剂中进行的。"溶剂"的实例是醚(例如乙醚、二噁烷、二曱氧基乙烷和四氢呋喃等)，芳族烃(例如苯和曱苯等)，酰胺(例如二曱基曱酰胺和二曱基乙酰胺等)，卣代烃(例如氯仿和二氯曱烷等傳。反应温度通常为约0至约150°C,优选为约50至约80°C。反应时间通常为约1至约24小时。(制备方法2)在上式中，R，为氢原子或C"烷基；R"为d-4烷基；其它符号的定义与上述相同。R，和R，，表示的d-4烷基的实例是直链d-4烷基(例如曱基、乙基、丙基和丁基等)，支化<33.4烷基(例如异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基等)等。化合物(III)可通过任何本身公知的方法制备，例如使对硝基苯基丙酮与氰基乙酸酯化合物和硫反应[例如，Chem.Ber.，94-100(1966)],然后用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>得的2-氨基-4-曱基-5-(4-硝基苯基)噻吩。1)当R，为氢原子时，化合物(I)可如下制备在缩合剂的存在下，化合物(III)和通式R、NH2表示的化合物或其盐反应，获得化合物(IV)，然后进行环化处理。"缩合剂"的实例是WSC(l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物)、DCC(二环己基碳二亚胺)、二乙基氰基磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基三吡咯烷基磷錄PyBOP)等。"缩合剂"的量为约1至约3摩尔/1摩尔化合物(III)。该反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。该溶剂的实例是醇(例如乙醇和曱醇等)、芳族烃(例如苯和曱苯等)、酰胺(例如二曱基曱酰胺和二曱基乙酰胺等)、卣代烃(例如氯仿和二氯曱烷等)等。反应温度通常为约0至约150°C,优选为约0至25。C。反应时间通常为约l至约36小时。以上述方法制备的产物可应用在下一个反应中，尽管该产物仍然是反应混合物中的粗产物，或者也可以以任何常规方法从反应混合物中分离该产物。在碱的存在下，对化合物(IV)进行环化处理。"碱"的实例是无机碱，例如曱醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铊；以及有机碱，例如三乙胺和他啶等等。"碱"的量为约2至约20摩尔/1摩尔化合物(IV),优选为约5至约12摩尔/l摩尔化合物(IV)。反应通常在对反应呈惰性的溶剂中进行。该溶剂的实例是醇(例如乙醇和曱醇等)、芳族烃(例如苯和曱苯等)、酰胺(例如二曱基甲酰胺和二曱基乙酰胺等)、卣代烃(例如氯仿和二氯曱烷等)等。反应温度通常为约0至150°C,优选为室温(约15至25'C)。反应时间通常为约1至36小时。2)当R'为烷基时，化合物(I)可通过使化合物(III)和活性R、NH2反应来制备。活性R"-NH2可通过任何本身公知的方法制备，例如在对反应呈惰性的溶剂中，使有机铝试剂和R2-NH2反应。"有机铝试剂"的实例是三曱基铝和二曱基氯化铝等；以及含有它们的溶液等。"有机铝试剂"的量为约1至约5摩尔/1摩尔R2-NH2，优选为约1摩尔/1摩尔R2-NH2。溶剂的实例是面代烃(例如氯仿和二氯曱烷等)。反应温度通常为约0至约150°C，优选为约0至25。C。反应时间通常为约1至约6小时。环化可如下进行使化合物(III)与活性R、NH2反应，获得化合物(I)。"化合物(III)"的量约为R、NH2和有机铝试剂混合物体积的1/5。该反应通常是在对反应呈惰性的溶剂中进行。这种溶剂与获得活性R2-NH2的反应中使用的溶剂相同。反应温度通常为约0至约15CTC,优选为约0至25。C。反应时间通常为约1至约48小时。化合物(I)也可通过公知的水解反应、脱保护反应、酰化反应、烷基化反应、氧化反应、环化反应、碳键增长反应(carbonbondexpandingreaction)、耳又代基交换反应(substituentexchangingreaction)或者它们的组合来制备。化合物(I)可通过重结晶、蒸馏和色谱法等本身公知的分离方法来分离和提纯。当获得的化合物(I)为游离形式时，可通过本身公知的方法或与其类似的方法将该化合物转化为盐。当获得的化合物(I)为盐形式时，可通过本身公知的方法或与其类似的方法将该化合物转化为游离形式或其它盐的形式。化合物(I)可为水合物或非水合物。水合物的实例是一水合物、倍半水合物和二水合物。当获得的化合物(I)为旋光构型的混合物时，可通过常规旋光拆分技术将该混合物拆分成(R)-和(S)-型。化合物(I)可用作前药。化合物(I)或其盐的前药是指在生理条件下或利用由于活体内的酶和胃酸等引起的反应，转化为本发明化合物(I)的化合物，也就是说，利用根据酶的氧化、还原和水解等转化为本发明化合物(I)的化合物；或者利用胃酸等转化为本发明化合物(I)的化合物。例如，化合物(I)的前药可为对化合物(I)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化而获得的化合物(例如，对化合物(I)中的氨基进行二十碳酰化(eicosanoylation)、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-曱基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯-4-基)曱氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基曱基化、新戊酰氧基曱基化和叔丁基化等而获得的化合物)；对化合物(I)中的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化而获得的化合物(例如，对化合物(I)中的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化和琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二曱氨基曱基羰基化等而获得的化合物)。任何这些化合物可通过本身公知的方法从化合物(I)制得。化合物(I)的前药也可是在生理条件下转化为化合物(I)的化-合物，例如"IYAKUHINnoKAIHATSU(DevelopmentofPharmaceuticals)",Vol.7，DesignofMolecules,p.163-198,PublishedbyHIROKAWASHOTEN(1990)中所述的那些化合物。化合物(I)可用同位素(例如3H、14C和"S)等标记。在上述反应中，具有氨基、羧基或羟基作为其取代基的起始化合物可以作为以下的化合物而存在，在该化合物中，肽化学中通常使用的保护基团被引入至这种取代基中，并且必要时，可在反应后，通过脱保护得到目标化合物。例如，氨基的保护基团可为任选取代的Cw烷基-羰基(例如乙酰基和丙酰基等)、曱酰基、苯基羰基、C"烷氧基羰基(例如曱氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基等)、苯氧基羰基、C7.14芳烷氧基-羰基(例如千氧基羰基和9-芴基曱氧基羰基等)、三苯曱基和邻苯二曱酰基等。它的取代基可为，例如卣原子(例如氟、氯、溴和碘)、Cw烷基羰基(例如、乙酰基、丙酰基和丁酰基等)和硝基等，并且取代基的数目可为1-3个。例如，羧基的保护基团可为任选取代的C^烷基(例如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基等)、苯基、三苯曱基和曱硅烷基等。它的取代基可为，例如卣原子(例如氟、氯、溴和碘)、C"6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基和丁酰基等)、曱酰基和硝基，并且取代基的数目可为1-3个。例如，羟基的保护基团可为任选取代的Q-6烷基(例如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基等)、苯基、Cwo芳烷基(例如苄基等)、Cw烷基羰基(例如乙酰基和丙酰基等)、曱酰基、苯氧基羰基、Cwo芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基等)、四氢吡喃基、四氢呋喃基和曱硅烷基等。它的取代基可为，例如离原子(例如氟、氯、溴和碘)、C"6烷基、苯基、C7.u芳烷基和硝基等，并且取代基的数目可为l-4个。才艮才居乂i^知的方法或与其类如乂的方法(例如，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(J.F.W.McOmieetal,PlenumPress)),示范引入和除去寸呆护基团的方法中所述的方法。脱保护方法是借助酸、碱、还原、UV、肼、苯基肼、N-曱基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁基铵和醋酸钯等的处理方法。本发明的化合物(I)或其盐(以下也称为"本发明的化合物")具有优异的GnRH-拮抗活性和低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传性毒性、生殖毒性(reproductiontoxicity)、心脏毒素、药物相互作用和致癌力)。此夕卜，该化合物在口服吸收性、作用可持续性、稳定性和药代动力学方面是优异的。此外，该化合物很少受到血浆成分的影响。因此本发明的化合物可安全地用在哺乳动物上(例如，人、猴、牛、马、犬、猫、兔、大鼠和小鼠等)，通过利用GnRH受体-拮抗作用来控制血浆性激素浓度，以抑制促性腺素分泌，引起的疾病等。例如，本发明的化合物适用于预防和/或治疗性激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体瘤等)、性激素依赖性癌症的骨质转移、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、月经前期综合症、痛经、多房性卵巢综合症(multilocularovarysyndrome)、多嚢性卵巢综合症、痤疮、脱毛症、阿耳茨海默病(阿耳茨海默病、阿耳茨海默型及其混合型的老年性痴呆)等。本发明的化合物也适用于调节雄性和雌性的生殖(例如，妊娠调节剂和月经周期调节剂等)。本发明的化合物还可用作雄性或雌性避孕药或用作雌性排卵诱发物。基于停药后的回弹作用，本发明的化合物可用于治疗不育症。并且本发明的化合物可用作预防和/或治疗不依赖于激素且LH-RH敏感的良性或恶性肿瘤的药剂。并且本发明的化合物可用作预防和/或治疗过敏性肠综合症和预防性激素依赖性癌症的手术后复发的药剂(预防前列腺癌手术后复发的药剂；预防绝经之前或之后乳腺癌或卵巢癌手术后复发的药剂；特别是预防绝经之前乳腺癌或卵巢癌手术后复发的药剂)。此外，本发明的化合物适用于在畜牧业中调节动物动情期，改进肉的质量和促进动物生长。本发明的化合物也适用于鱼类产卵促进剂(fishspawningpromoter)。本发明的化合物也可用于抑制血浆睾酮浓度的瞬时升高(突发现象(flarephenomenon)),在给药如醋酸亮丙瑞琳等GnRH超激动剂(超激动剂)时观察到血浆睾酮浓度的瞬时升高。本发明的化合物可与醋酸亮丙瑞琳、格那瑞林(gonadorelin)、布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、戈舍瑞沖木(goserelin)、纳发阮4木(nafarelin)、组氨瑞才木(histrelin)、地洛瑞4木(deslorelin)、咪特瑞林(meterelin)和高舍瑞林(lecirelin)等超激动剂联合使用。尤其优选为醋酸亮丙瑞琳。也可尤其有利地将本发明的化合物与选自下述物质中的至少一种联合使用，所述物质为类固醇类或非类固醇类的抗雄激素剂或抗雌激素剂、化学治疗剂、GnRH拮抗肽(antagonisticpeptide),a-还原酶抑制剂、a-受体抑制剂、芳香酶抑制剂、np-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂、激酶抑制剂、激素治疗用药和抑制细胞生长因子或其受体的药物。上述"化学治疗剂，，包括异环磷酰胺(ifosfamide)、多柔比星(adriamycin)、i备洛霉素(peplomycin)、》l页4白(cisplatin)、环石粦醜胺(cyclophosphamide)、5-FU、UFT、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycinC)、米托蒽醌(mitoxantrone傳。上述"GnRH拮抗肽"包括非口服GnRH拮抗肽，例如西曲瑞克(cetrorelix)、力口尼瑞克(ganirelix)和阿巴瑞克(abarelix)等。上述"肾上腺雄激素产生抑制剂"包括裂解酶(Cn,2Q-裂解酶)抑制剂等。上述"激酶抑制剂"包括酪氨酸激酶抑制剂等。"激素治疗用药"尤其包括抗雌激素药、黄体激素(例如MPA等)、雄激素、雌激素和雄激素拮抗剂。"细胞生长因子"可为促进细胞增殖的任何物质，并且通常包括分子量不超过20,000且在低浓度下通过与受体结合而表达作用的肽。具体地，尤其可提及(1)EGF(表皮生长因子)或者具有基本上相同活性的物质(例如，EGF、heregulin(HER2配体)等)，(2)胰岛素或具有基本上相同活性的物质(例如，胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1和IGF-2等)，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或具有基本上相同活性的物质(aFGF、bFGF、KGF(角质化细胞生长因子)，HGF(肝细胞生长因子)和FGF-10等)，以及(4)其它生长因子(例如，红细胞生成素)，IL-2(白细胞介素-2),NGF(神经生长因子)，PDGF(血小板衍生生长因子)和TGFp(转化生长因子(3)等)。"细胞生长因子受体"可为能结合所述细胞生长因子的任何受体，包括EGF受体、heregulin受体(HER2)、胰岛素受体-1、胰岛素受体-2、IGF受体、FGF受体-1和FGF受体-2等。上述抑制细胞生长因子的药物尤其包括herceptin(抗-HER2受体抗体)。抑制上述生长因子或其受体的药物包括除莠霉素、PD153035[例如，Science,巡(5175)pl093,(1994)〗等。至于另一组抑制细胞生长因子或其受体的药物，包括HER2抑制剂。HER2抑制剂可为抑制HER2活性(例如，磷酸化活性)的任何物质，因而包括抗体、低分子量化合物(合成或天然产物)、反义(antisense)、HER2配体、heregulin，以及它们中的任何结构上部分改性或突变的物质。此外，它可为通过抑制HER2受体而抑制HER2活性的物质(例如HER2受体抗体)。具有HER2抑制活性的低分子量化合物包括，例如WO98/03505中所述的化合物，即1-[3-[4-[2-((￡)-2-苯乙烯基)-4-噁唑基曱氧基]苯基]丙基]-1,2,4-三唑(l-[3-[4-[2-((E)-2-phenylethenyl)-4-oxazolylmethoxy]phenyl]propyl]-1,2,4-triazole)等。对于前列腺肥大而言，这种组合的实例包括本发明的化合物与GnRH超激动剂、雄激素拮抗剂、抗雌激素药、GnRH拮抗肽、ot-还原酶抑制剂、oc-受体抑制剂、芳香酶抑制剂、17(3-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂和激酶抑制剂等的组合。对于前列腺癌而言，这种组合的实例包括本发明的化合物与GnRH超激动剂、雄激素拮抗剂、抗雌激素药、化学治疗剂(例如，异环磷酰胺、UFT、多柔比星、培洛霉素和顺铂等)、GnRH拮抗肽、芳香酶抑制剂、17p-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂、激酶抑制剂、如雌激素类的激素治疗用药(例如，DSB和EMP等)、雄激素拮抗剂(例如，CMA等)、拮抗生长因子或其受体的药物等的组合。对于乳腺癌而言，这种组合的实例包括本发明的化合物与GnRH超激动剂、抗雌激素药、化学治疗剂(例如，环磷酰胺、5-FU、UFT、曱氨蝶呤、多柔比星、丝裂霉素C和米托蒽醌等)、GnRH拮抗肽、芳香酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂、激酶抑制剂、激素治疗用药如抗雌激素药(例如，三苯氧胺(tamoxifen)等)、黄体激素(例如，MPA等)、雄激素、雌激素等、拮抗生长因子或其受体的药物等的组合。对本发明化合物的给药方式和伴随药剂(concomitantmedicament)没有特别限制，条件是给药时联合本发明的化合物和伴随药剂。这种给药方式可为，例如(l)给药通过同时配制本发明的化合物和伴随药剂而获得的单独制剂，(2)通过相同的路径同时给药通过单独配制本发明的化合物和伴随药剂而获得的两种制剂，(3)通过相同的路径连续和间歇地给药通过单独配制本发明的化合物和伴随药剂而获得的两种制剂，(4)通过不同的路径同时给药通过单独配制本发明的化合物和伴随药剂而获得的两种制剂，(5)通过不同的路径连续和间歇地给药通过单独配制本发明的化合物和伴随药剂而获得的两种制剂(例如，先给药本发明的化合物，然后给药伴随药剂，或者采用相反的顺序)等。当本发明的化合物用作上述疾病的预防和/或治疗剂或者用在畜牧业或渔业领域中，它可被口服或非口服给药，当与药用载体一起配制时，通常为固体制剂，例如用于口服给药的片剂、嚢剂、颗粒剂和粉剂，或者用于非口服给药的静脉注射、皮下注射、肌肉注射或其它注射，栓剂或舌下片剂。它也可以以舌下片剂和微嚢剂等緩释制剂的形式经舌下、皮下、肌肉或其它方式给药。取决于症状严重性；患者年龄、性别、体重和敏感性(sensitivity);持续期间和给药间隔；药物制剂的性能、调剂(dispensing)和种类；活性成分的种类等，对每日剂量没有限制。对于在治疗上述性激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、子宫癌、乳腺癌和垂体瘤等)、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症和性早熟等中的应用，对每公斤体重的哺乳动物而言，每日剂量通常为约0.01至30mg,优选为约0.02至10mg,更优选为0.1至10mg，特别优选为0.1至5mg,通常使用分成1-4份的剂量。上述口服给药的活性成分(本发明的化合物)的剂量适用于本发明的化合物在畜牧业或渔业领域中的用途。对每公斤重的患者生物体而言，每日剂量为约0.01至30mg,优选为约0.1至10mg，通常使用分成l-3份的剂量。在本发明的药物组合物中，化合物(I)的量为组合物总重量的0.01-100重量％左右。上述药学上可接受的载体为通常用作药物材料的各种有机或无机载体物质，包括用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；用于液体制剂的溶剂、溶解助剂(dissolutionaids)、悬浮剂、等渗剂、緩冲液和安抚剂等。必要时，也可使用其它药用添加剂，例如防腐剂、抗氧剂、着色剂和甜味剂。赋形剂的优选实例包括，例如乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、微晶纤维素、轻质硅酸酐(lightsilicicanhydride)等。润滑剂的优选实例包括，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态硅石等。粘合剂的优选实例包括，例如微晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的优逸实例包括，例如淀粉，羧曱基纤维素、羧曱基纤维素钩、交联羧曱醚纤维素钠、羧甲基淀粉钠等。溶剂的优选实例包括，例如注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、麻油、玉米油等。溶解助剂的优选实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯曱酸苄酯、乙醇、三氨基曱烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。悬浮剂的优选实例包括表面活性剂，如硬脂基三乙醇胺、月桂硫酸酯钠、月桂基氨基丙酸、印磷脂、氯化苯曱烃铵(benzalkoniumchloride)、氯化千曱乙氧铵(benzethoniumchloride)、单石更月旨酸甘油(monostearicglycerol)等；亲7K'I"生聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧曱基纤维素钠、曱基纤维素、羟曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。等渗剂的优选实例包括，例如氯化钠、甘油、D-甘露醇等。緩冲液的优选实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐的緩冲液等。安抚剂的优选实例包括苯曱醇等。防腐剂的优选实例包括对羟基苯曱酸酯、氯代丁醇(chlorobutanol)、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。抗氧剂的优选实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸等。通过添加悬浮剂、溶解助剂、稳定剂、等渗剂和防腐剂等，本发明的化合物可通过公知的方法制备成静脉注射剂、皮下注射剂或肌肉注射剂。在这种情况下，必要时，可通过公知的方法冷冻干燥本发明的化合物。在对人进行给药时，例如，本发明的化合物可本身或以药物组合物的形式安全地口服或非口服给药，所述药物组合物是通过将本发明的化合物与适当选择的药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂混合而制备的。这种药物组合物包括口服制剂(例如，粉剂、颗粒剂、嚢剂和片剂)，肠胃外制剂[例如，注射、点滴注射、外用制剂(例如，鼻制剂、经皮制剂(transdermalpreparation)等)、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂等)等]。这些制剂可通过制药工艺中公知的方法来制备。注射液可如下制备例如，通过将本发明的化合物与分散剂(例如，Tween80(AtlasPowderCompany,USA制备)、HCO60(NikkoChemicalsCo"Ltd.生产)、聚乙二醇、羧曱基纤维素、海藻酸钠等)，防腐剂(例如，对羟基苯曱酸曱酯、对羟基苯曱酸丙酯、苯曱醇等)，等渗剂(例如，氯化钠、甘露醇、山梨醇、葡萄糖等)等制备成含水注射液，或者制备成在植物油(橄榄油、麻油、植物油、棉子油或玉米油等)和丙二醇等中的溶液、悬浮液或乳液形式的油性注射液。口服制剂可如下制备在添加赋形剂(例如，乳糖、蔗糖和淀粉等)，崩解剂(例如，淀粉、碳酸钓等)，粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯胶、羧曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)，润滑剂(例如，滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)以及其它添加剂之后，通过压塑配制本发明的化合物，需要时，为了遮盖p未道、肠道溶解或緩释的目的，可通过公知的方法包衣配制的产物。用于该目的的包衣剂包括，例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟曱基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯二醇、Tween80、PrulonicF68、纤维素乙酸酯苯二曱酸酯、羟丙基曱基纤维素苯二甲酸酯、幾曱基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、Eudragit(RohmCompany,Germany生产；曱基丙烯酸/丙烯酸共聚物)，染料(例如，氧化铁、二氧化钛)等。对于肠道制剂而言，为了将肠道期(entericphase)和含药物期分隔开，可用7>知的方法在肠道期和含药物期间之间提供中间期(intermediatephase)。外用制剂可如下制备通过公知的方法，将本发明的化合物转换成固体、半固体或液体组合物。例如，如下制备这种固体组合物通过粉末化本发明的化合物本身或者与赋形剂(例如，乙二醇、甘露醇、淀粉、微晶纤维素等)、增稠剂(例如，天然橡胶、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物等)和其它添加剂一起粉末化。如下制备这种液体组合物以几乎与注射液相同的方式，制备呈油性或含水悬浮液的本发明的化合物。半固体组合物优选为含水或油性凝胶或膏。所有这些组合物可含有pH调节剂(例如，碳酸、磷酸、柠檬酸、氢氯酸和氢氧化钠等)，防腐剂(例如，对幾基苯曱酸酯、三氯叔丁醇、氯化苯曱烃铵等)以及其它添加剂。栓剂可如下制备通过公知的方法，将本发明的化合物制备成油状固体、半固体或液体组合物。用于这种组合物的有用的油性碱包括高级脂肪酸(例如,可可月旨、witepsols(DynamiteNobelCompany,Germany生产)等的甘油酯；中等脂肪酸(例如，MIGLIOL,DynamiteNobelCompany,Germany生产)的甘油酯；以及植物油(例如，麻油、豆油、棉子油等)。水性碱包括，例如聚乙二醇和丙二醇，用于含水凝胶的碱包括，例如天然橡胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物。下述通式的化合物或其盐其中R"和K^各自为Cw烷基，R"为氢原子或d-4烷氧基，以及m为1-4的整数(以下简称为化合物(V))，所述化合物或其盐具有优异的GnRH拮抗活性，特别是具有强拮抗活性，尽管该化合物在化合物(I)的范围之外。R"或R^表示的"d-4烷基"的实例包括曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。R"表示的"Q.4烷氧基，，的实例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。至于R11,优选为曱基。至于R13，优选为曱基。至于R14,优选为氢原子和曱氧基。m的优选实例为1和2。化合物(V)的优选实例为N-(4-(5-(((2-曱氧基乙基)曱基氨基)曱基)-l-(2,6-二氟千基)-1,2,3,4-四氢-2，4-二氧代-3-(4-曱氧基苯基)噻吩并[2,3隱d]嘧啶-6-基)苯基)^，-曱氧基脲或N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-((二曱氨基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,4-二氧代-l，2，3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲，以及它们的盐。化合物(V)的盐优选为生理可接受的酸加成盐。这种盐包括，例如与无机酸(例如，氢氯酸、氲溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)加成的盐，与有机酸(例如，曱酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、曱磺酸、苯磺酸和对曱苯磺酸等)加成的盐等。当化合物(V)具有酸性基团时，它可与无机碱(例如，碱金属和碱土金属，如钠、钾、钙和镁等；氨等)或有机碱(例如，三曱胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺和N,N，-二千基乙二胺等)形成生理可接受的盐。化合物(V)可通过JP-A-9-169768(WO96/24597)和化合物(V)可为水合物或非水合物。水合物的实例是一水合物、倍半水合物和二水合物。化合物(V)可用作前药。前药是指在活体内的生理条件下，由于酶和胃酸等的反应，转化为本发明化合物(V)的化合物，也就是说，利用根据酶的氧化、还原和水解等转化为本发明化合物(V)的化合物；或者利用胃酸等转化为本发明化合物(V)的化合物。例如，化合物(V)的前药可为对化合物(V)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化而获得的化合物(例如，对化合物(V)中的氨基进行二十碳酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-曱基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)曱氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基曱基化和叔丁基化等而获得的化合物)。这些化合物可从本发明的化合物制备。化合物(V)的前药也可为在生理条件下转化为化合物(V)的化合物，例如"IYAKUHINnoKAIHATSU(DevelopmentofPharmaceuticals)",Vol.7，DesignofMolecules,p.163-198,PublishedbyHIROKAWASHOTEN(1990)中所述的那些化合物。化合物(V)可用同位素(例如3H、14C和"S)等标记。下述通式表示的化合物(以下简称为化合物(A))或其盐RC(CH2)qQ(A)(CH2)/其中Ra为(l)氢原子，(2)取代或未取代的芳基，其可具有1-5个取代基，所述取代基选自(i)卣素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基，(3)取代或未取代的环烷基，或者(4)取代或未取代的杂环基；Rb为取代或未取代的含氮的杂环基；Re为取代或未取代的氨基；Rd为取代或未取代的芳基；p为0-3的整数；以及q为0-3的整数，该化合物含有部分本发明的化合物(I);与化合物(I)类似，该化合物具有优异的GnRH拮抗活性，特别是具有强拮抗活性。化合物(A)的取代基的定义如下。Ra表示的"取代或未取代的芳基，其可具有l-5个取代基，所述取代基选自(i)卣素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基"中的"芳基"的实例是Cw4芳基，例如苯基、l-萘基、2-萘基、蒽基、菲基、苊基等。Ra表示的"取代或未取代的芳基，其可具有l-5个取代基，所述取代基选自(i)卣素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基"中的"卤素，，的实例是氟、氯、溴和碘。Ra表示的"取代或未取代的芳基，其可具有l-5个取代基，所述取代基选自(i)卣素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基"中的"可被酯化或酰胺化的羧基"的实例是羧基、Q-6烷氧基-羰基(例如，曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等)、C3-6环烷氧基-羰基(例如，环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基等)、C6_14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基、蒽氧基羰基、菲氧基羰基、苊氧基羰基等)、Cw。芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基等)、氨基曱酰基、N-单C，-6烷基-氨基曱酰基(例如，曱基氨基曱酰基、乙基氨基曱酰基、丙基氨基曱酰基、异丙基氨基曱酰基、丁基氨基曱酰基、异丁基氨基曱酰基、仲丁基氨基曱酰基、叔丁基氨基曱酰基、戊基氨基曱酰基、己基氨基曱酰基等)、N-单C3-6环烷基-氨基曱酰基(例如，环丙基氨基曱酰基、环丁基氨基曱酰基、环戊基氨基曱酰基、环己基氨基曱酰基等)、N-单C^4芳基-氨基曱酰基(例如，苯基氨基曱酰基、1-萘基氨基曱酰基、2-萘基氨基曱酰基、蒽基氨基曱酰基、菲氧基氨基曱酰基、苊氧基氨基曱酰基等)、N-单C7-10芳烷基-氨基曱酰基(例如，千基氨基曱酰基等)等。Ra表示的"取代或未取代的芳基，其可具有l-5个取代基，所述取代基选自(i)卣素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基，，中的"亚烷基二氧基"的实例是Q-6亚烷基二氧基(例如，-OCH20-、-0(CH2)20-、-0(CH2)30-、-0(CH2)4O、-0((^2)50隱和画0((^2)60-)。Ra表示的"取代或未取代的芳基，其可具有l-5个取代基，所述取代基选自(i)卣素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基"中的"烷基"的实例是Q-6烷基(例如，曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)等。Ra表示的"取代或未取代的芳基，其可具有l-5个取代基，所述取代基选自(i)卣素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基"中的"烷氧基"的实例是d-6烷氧基(例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)等。Ra表示的"取代或未取代的芳基，其可具有l-5个取代基，所述取代基选自(i)卣素，(ii)贿基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基"中的"烷硫基"的实例是d-6烷硫基(例如，甲疏基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等)等。Ra表示的"取代或未取代的芳基，其可具有l-5个取代基，所述取代基选自(i)卣素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基"中的"烷基亚磺酰基"的实例是CN6烷基亚磺酰基(例如，曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基等)等。Ra表示的"取代或未取代的芳基，其可具有l-5个取代基，所述取代基选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基"中的"烷基磺酰基"的实例是C^烷基磺酰基(例如，曱基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等)等。Ra表示的"取代或未取代的环烷基"中的"环烷基"的实例是C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)等。Ra表示的"取代或未取代的杂环基"中的"杂环基"的实例是(l)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的l-4个杂原子的5元环基团(例如，2-噻吩基、3』塞吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-塞哇基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-p比峻基、2-咪哇基、4-"米哇基、5-咪哇基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-(l,2,4-噁二唑基)、5-(l,2,4-噁二唑基)、1，3,4-噁二唑基、3-(l，2，4-瘗二唑基)、5-(l,2，4-p塞二唑基)、1,3，4-噻二唑基、4-(l,2，3-噻二唑基)、5-(l,2，3-噻二唑基)、1,2,5-噻二哇基、1，2，3-三哇基、1，2,4-三p坐基、lH-四哇基、2H-四峻基、氧代咪峻基(oxoimidazinyl)、二氧代三嗪基、吡咯烷基等)；(2)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的l-4个杂原子的6元环基团(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧-2-吡啶基、N-氧-3-吡啶基、N-氧-4-吡啶基、2-嘧咬基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、N-氧-2-嘧啶基、N-氧-4-嘧吱基、N-氧-5-嘧啶基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基、哌啶基、吡喃基、硫代吡喃基、1,4-噁嗪基、1,4-噻嗪基、1,3-噻嗪基、2-哌嗪基、3-哌溱基、三溱基、氧代三嗪基、3-哒。秦基、4-哒。秦基、吡嗪基、N-氧-3-哒嗪基、N-氧-4-哒。秦基等)；以及(3)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的1-4个杂原子的双环或三环稠合环基(例如，苯并呋喃基、苯并p塞唑基、苯并噁峻基、四唑并[l，5-b]p达漆基、三唑并[4，5-b]p达。秦基、苯并咪唑基、喹啉基、异会啉基、噌啉基、酞嗓基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲。秦基、喹嗪基、1，8-萘啶基(l,8-naphthylidinyl)、嘌呤基、蝶啶基、二苯并呋喃基、。卡唑基、吖吱基、啡咬基、苯并二氢吡喃基、苯并噁。秦基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等)。Ra表示的"取代或未取代的环烷基"和"取代或未取代的杂环基"中的"取代基"的实例有(i)C!-6烷基(例如，曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)，(ii)C2-6链烯基(例如，乙烯基、烯丙基、l-丁烯基、2-丁烯基等)，(iii)C2-6炔基(例如，乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、5-己炔基等)，(iv)C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，(V)Cw4芳基(例如，苯基、l-萘基、2-萘基等)，(vi)Cw4芳烷基(例如，千基、苯乙基等)，(vii)硝基，(viii)羟基，(ix)巯基，(x)氰基，(xi)氨基曱酰基，(xii)羧基，(xiii)Q—6烷氧基-羰基(例如，曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等)，(xiv)磺基，(xv)卤素(例如，氟、氯、溴和碘)，(xvi)C"烷氧基(例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)，其可具有c"烷氧基(例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)，(xvii)Cwo芳氧基(例如，苯氧基、l-萘氧基、2-萘氧基等)，(XViii)d-6烷硫基(例如，曱硫基、乙硫基、丙硫基，异丙硫基、丁硫基、异丁錄基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等)，(xix)Cwo芳疏基(例如，苯硫基、l-萘硫基、2-萘硫基等)，(XX)d-6烷基亚磺酰基(例如，曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基等)，(xxi)Cwo芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基等)，(xxii)Cw烷基磺酰基(例如，曱基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等)，(XXiii)C6-!()芳基亚磺酰基(例如，苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等)，(XXiv)氨基，(XXV)C"酰氨基，(例如，曱酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基等)，(XXVi)单-Cw烷基氨基(例如，曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基等)，(xxvii)二-CL6烷基氨基(例如，二曱氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基等)，(XXViii)C3-6环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环丁基基、环戊基氨基、环己基氨基等)，(xxix)C6-1G芳基氨基(例如，苯胺基、1-萘基氨基、2-萘基氨基等)，(XXX)C,-6酰基(例如，曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基等)，(xxxi)C6_1G芳基羰基(例如，苯曱酰基、1-萘基羰基、2-萘基羰基等)，(xxxii)CM亚烷基二氧基(例如，-OCH20-、-0(CH2)20-、-0(012)30-和-0(042)40-),(xxxiii)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的l-4个杂原子的5-或6-元杂环基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁哇基、5-噁哇基、2-遂哇基、4-漆峻基、5-遂喳基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-咪哇基、4-咪哇基、5-。米唾基、3-异噁唑基、4-异噁峻基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-(l,2，4-噁二唑基)、5-(1,2,4-噁二唑基)、1，3，4-噁二唑基、3-(l,2，4-噻二唑基)、5-(l，2,4-噻二唑基)、1,3,4-噻二唑基、4-(l，2,3-噻二唑基)、5-(l,2,3-噻二唑基)、1,2,5-噻二唑基、1,2，3-三唑基、1，2,4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、氧代咪唑基、二氧代三溱基、吡咯烷基、2-吡卩定基、3-吡咬基、4-吡吱基、2-嘧咬基、4-嘧咬基、5-嘧啶基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基、哌啶基、吡喃基、硫代吡喃基、1,4-噁嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻嗪基、2-哌嗪基、3-哌。秦基、三溱基、氧代三溱基、3-哒溱基、4-哒。秦基、吡溱基等)，(xxxiv)氧代，(xxxv)硫代等。取代基的数目为1-6个，优选为1-3个，并且取代位置可为可以取代的任何位置。Rb表示的"取代或未取代的含氮的杂环基"中的"含氮的杂环基"的实例是5-至7-元含氮的杂环基(例如，吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、噁唑烷-3-基、噻唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、异噻唑烷-2-基、咪唑烷-l-基、咪哇烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-l-基、吡哇-3-基、吡哇-4-基、1,2,3-三唑-1-基、1，2，5-三峻-1-基、四唑-l-基、四哇-2-基、四哇-5-基、噁哇-2-基、噁哇-4-基、噁哇-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异瘗唑-5-基、哌啶-l-基、哝啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-l-基、哌嗪-2-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、嘧。定-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、口达嗪-3-基、哒溱-4-基、1,2,3-三嗪4-基、1,2,3-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2，4_三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,3，5-三嗪-2-基、1,2,3，4-四嗪-5-基、1,2,3,5-四。秦-4-基、氮杂环庚烷-l-基(azepan-l-yl)、氮杂环庚烷-2-基、1,2-二氮杂环庚烷-3-基(l,2-diazepan-3-yl)、1,2-二氮杂环庚烷-4-基、1,2-二氮杂环庚烷-5-基、1.3-二氮杂环庚烷-2-基、1,3-二氮杂环庚烷-4-基、1,3-二氮杂环庚烷-5-基、1.4-二氮杂环庚烷-2-基、1，4-二氮杂环庚烷-3-基、1，4-二氮杂环庚烷-5-基、1,2,3-三氮杂环庚烷-4-基(l,2，3-triazepan-4-yl)、1,2,3-三氮杂环庚烷-5-基、1，2,4-三氮杂环庚烷-3-基、1，2,4-三氮杂环庚烷-5-基等)等。Rb表示的"取代或未取代的含氮的杂环基"中的"取代基"的实例与Ra表示的"取代或未取代的环烷基"和"取代或未取代的杂环基"中的"取代基"的数目和种类相同。Re表示的"取代或未取代的氨基"的实例是具有下述通式的基团-NReRf，其中Re为(l)氢原子，(2)取代或未取代的d-6烷基，(3)取代或未取代的C3-6环烷基，(4)取代或未取代的Cw4芳基，(5)取代或未取代的C7-20芳烷基，(6)取代或未取代的氨基曱酰基或(7)杂环基；以及R/为氢原子或取代或未取代的C"6烷基。Re和Rf表示的"取代或未取代的d-6烷基"中的"C卜6烷基"的实例是曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。Re和Rf表示的"取代或未取代的Cw烷基"的取代基的实例是(l)C"烷基(例如，曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)，(2)C2-6链烯基(例如，乙烯基、1-曱基乙烯基、l-丙烯基、烯丙基等)，(3)C2-6炔基(例如，乙炔基、l-丙炔基、炔丙基等)，(4)03_6环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，(5)Cw环烯基(例如，环戊烯基、环己烯基等)，(6)C;u芳烷基(例如，苄基、a-曱基苄基、苯乙基等)，(7)a"芳基(例如，苯基、萘基等)，(8)C,-6烷氧基(例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)，(9)C6_14芳氧基(例如，苯氧基、l-萘氧基、2-萘氧基等)，(10)Cu6烷酰基(例如，曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)，(11)Cw4芳基-羰基(例如，苯曱酰基、l-萘基羰基、2-萘基羰基等)，.(12)d-6烷酰氧基(例如，曱酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等)，(13)Cw4芳基-羰氧基(例如，苯曱酰氧基、1-萘基羰氧基、2-萘基羰氧基等)，(14)羧基，(15)Cw烷氧基-羰基(例如，曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)，(16)氨基曱酰基，(17)N-单Cu4烷基氨基曱酰基(例如，N-曱基氨基曱酰基、N-乙基氨基曱酰基、N-丙基氨基曱酰基、N-异丙基氨基曱酰基、N-丁基氨基甲酰基等)，(18)N,N-二-Q-4烷基氨基甲酰基(例如，N，N-二曱基氨基曱酰基、N，N-二乙基氨基曱酰基、N，N-二丙基氨基曱酰基、N,N-二丁基氨基曱酰基等)，(19)环氨基羰基(例如，1-氮丙啶基羰基、1-氮杂环丁烷基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、N-曱基哌。秦基羰基、吗啉代羰基等)，(20)卣素(例如，氟、氯、渙和碘)，(21)被1-3个卣素取代的Cm坑基(例如，氯曱基、二氯曱基、三氟曱基、三氟乙基等)，(22)氧代，(23)脒基，(24)亚氨基，(25)氨基，(26傳-或二-CM烷基氨基(例如，曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、二曱氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等)，(27)3-至6-元环氨基，除碳原子之外，其可具有选自氧原子、硫原子、氮原子等中的1-3个杂原子(例如，氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉代、二氢吡啶基、吡啶基、N-甲基哌溱基、N-乙基哌嗪基等)，(28)Cw烷酰基氨基(例如，曱酰基氨基、乙酰基氨基、三氟乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基等)，(29)苯曱酰氨基，(30)氨基曱酰基氨基，(31)(N-d—4烷基氨基甲酰基)氨基(例如，(N-曱基氨基曱酰基)氨基、(N-乙基氨基曱酰基)氨基、(N-丙基氨基曱酰基)氨基、(N-异丙基氨基曱酰基)氨基、(N-丁基氨基曱酰基)氨基等)，(32)(N,N-二-Cm烷基氨基甲酰基)氨基(例如，(N,N-二甲基氨基曱酰基)氨基、(N，N-二乙基氨基甲酰基)氨基、(N,N-二丙基氨基曱酰基)氨基、(N，N-二丁基氨基曱酰基)氨基等)，(33)d-6亚烷基二氧基(例如，-OCH20-、-0(CH2)20-、-0(CH2)30-、-0(CH2)40-、-0(CH2)5O、-0(CH2)60-)，(34)二氢硼烷基(dihydroboryl)，(35)羟基，(36)环氧基，(37)硝基，(38)氰基，(39)巯基，(40)磺基(sulfo),(41)亚磺基，(42)膦酰基，(43)氨磺酰基，(44)N-d-6烷基氨磺酰基(例如，N-曱基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-异丙基氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基等)，(45)N,N-二-d-6烷基氨磺酰基(例如，N，N-二曱基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N,N-二丙基氨磺酰基、N,N-二丁基氨磺酰基等)，(46)d-6烷硫基(例如，曱硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)，(47)苯硫基，(48)d-6烷基亚磺酰基(例如，曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等)，(49)苯基亚磺酰基，(50)d-6烷基磺酰基(例如，曱基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等)，(51)苯基磺酰基等。取代基的数目为1-6个，优选为1-3个，并且取代位置可为可以取代的任何位置。Re表示的"取代或未取代的C3-6环烷基"中"C3-6环烷基"的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。Re表示的"取代或未取代的C3-6环烷基"的取代基与上述Re和Rf表示的"取代或未取代的Q—6烷基"的取代基相同。取代基的数目为1-6个，优选为1-3个，并且取代位置可为可以取代的任何位置。Re表示的"取代或未取代的Cw4芳基"中的C6-H芳基的实例是苯基、萘基、蒽基等。"取代或未取代的Cw4芳基"的取代基的实例与上述Re和Rf表示的"取代或未取代的C!-6烷基"的取代基相同，但氧代和环氧基除外。取代基的数目为l-6个，优选为1-3个，并且取代位置可为可以取代的任何位置。Re表示的"取代或未取代的C^o芳烷基"中C7.2Q芳烷基的实例是苄基、苯乙基、苯基丙基、二苯曱基(benzhydoryl)、三苯曱基等。"取代或未取代的C7-2Q芳烷基"的取代基的实例与上述Re和Rf表示的"取代或未取代的Cw烷基"的取代基相同。取代基的数目为1-6个，优选为1-3个，并且取代位置可为可以取代的任何位置。Re表示的"取代或未取代的氨基曱酰基，，的取代基的实例是(l)取代或未取代的CM烷基，(2)取代或未取代的C^环烷基，(3)取代或未取代的C6-14芳基，(4)取代或未取代的C7-20芳烷基，(5)羟基，(6)取代或未取代的Cw烷氧基，(7)取代或未取代的Cw烷氧基-羰基等。取代基的数目为1或2。作为Re表示的"取代或未取代的氨基曱酰基"的取代基，"取代或未取代的Cw烷基"的实例与上述Re和Rf表示的"取代或未取代的C"烷基"相同。作为Re表示的"取代或未取代的氨基曱酰基"的取代基，"取代或未取代的。3-6环烷基"、"取代或未取代的<36.14芳基"和"取代或未取代的C7.2Q芳烷基"的实例与上述Re表示的"取代或未取代的C^环烷基"、"取代或未取代的Cw4芳基"和"取代或未取代的C7-20芳烷基，，相同。作为Re表示的"取代或未取代的氨基曱酰基"的取代基，"取代或未取代的Cw烷氧基"的CL6烷氧基的实例是曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。"取代或未取代的Cw烷氧基"的取代基的实例与上述Re表示的"取代或未取代的C,_6烷基"的取代基相同。取代基的数目为1-6个，优选为1-3个，并且取代位置可为可以取代的任何位置。作为Re表示的"取代或未取代的氨基曱酰基"的取代基，"取代或未取代的Cw烷氧基-羰基"的实例是包括作为上述Re表示的"取代或未取代的氨基曱酰基"的取代基的"取代或未取代的C"烷氧基"与羰基的结合的基团。Re表示的"杂环基，，的实例是(l)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的l-4个杂原子的5元环基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-漆哇基、4-p塞p坐基、5』塞峻基、3-吡唑基、4-p比哇基、5-p比哇基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-(l，2，4-噁二唑基)、5-(l，2，4-噁二唑基)、1，3，4-噁二唑基、3-(l,2,4-噻二唑基)、5-(l,2,4-噻二唑基)、1,3，4-噻二唑基、4-(1,2,3-噻二唑基)、5-(l，2,3-噻二唑基)、1，2,5-噻二唑基、1,2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、氧代咪唑基、二氧代三。秦基、吡咯烷基等)，(2)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的1-4个杂原子的6元环基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧-2-吡啶基、N-氧-3-p比咬基、N-氧-4-吡啶基、2-嘧咬基、4-嗜咬基、5-嘧咬基、N-氧-2-嘧啶基、N-氧-4-嘧啶基、N-氧-5-嘧。定基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基、哌啶基、吡喃基、硫代吡喃基、1，4-噁溱基、1,4-噻嗪基、1,3-噻嗪基、2-哌噪基、3-哌"秦基、三嗪基、氧代三嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、吡溱基、N-氧-3-哒溱基、N-氧-4-哒。秦基等)，以及(3)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的1-4个杂原子的双环或三环稠合环基(例如，苯并呋喃基、苯并p塞唑基、苯并噁唑基、四唑并[l,5-b]口达嗪基、三唑并[4,5-b]p达。秦基、苯并咪峻基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、p引溱基、喹嗪基、1，8-萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、二苯并呋喃基、啼唑基、吖吱基、啡啶基、苯并二氢吡喃基、苯并噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等)。Rd表示的"取代或未取代的芳基"中的芳基的实例是苯基、萘基、蒽基等。Rd表示的"取代或未取代的芳基"的取代基的实例是(1)C6.14芳基(例如，苯基、萘基等)，其可具有l-4个选自下述基团的取代基(i)羟基、(ii)氨基、(iii)单-或二-d-6烷基氨基(例如，曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二曱氨基、二乙基氨基等)，(iv)C,-6烷氧基(例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等)，以及(v)卣素(例如，氟、氯、溴和碘)，(2)羟基，(3)羧基，(4)硝基，(5)Cw烷氧基(例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等)，(6)d-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、戊基羰氧基、己基羰氧基等)，(7)d-6烷硫基(例如，曱硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等)，(8)Cw烷基亚磺酰基(例如，曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基等)，(9)Cw烷基磺酰基(例如，曱基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等)，(IO)卣素(例如，氟、氯、溴和碘)，(ll)式-NRgRh的基团，其中Rg为(a)氲原子，(b)取代或未取代的C"烷基，(c)取代或未取代的(:3-6环烷基，(d)取代或未取代的C6-14芳基，(e)取代或未取代的C7_2q芳烷基，(f)氨基曱酰基，其可具有1-2个选自下述基团的取代基(i)取代或未取代的Cw环烷基，(ii)取代或未取代的Cw4芳基，(iii)取代或未取代的C7.20芳烷基，(iv)羟基，(v)取代或未取代的C"烷氧基和(vi)取代或未取代的Cw烷氧基-羰基，(g)杂环基；Rh为氢原子或取代或未取代的C"烷基，(12)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的l-4个杂原子的5元环基(例如，2』塞吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁哇基、5-噁哇基、2-遂哇基、4-p塞哇基、5-p塞喳基、3-吡唑基、4-吡峻基、5-p比哇基、2-咪喳基、4-。米哇基、5-。米哇基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-(l，2，4-噁二唑基)、5-(l，2,4-噁二唑基)、1，3,4-噁二唑基、3-(l,2,4-p塞二唑基)、5-(1，2,4』塞二唑基)、1，3，4-噻二唑基、4-(l，2，3-噻二唑基)、5-(l,2,3-p塞二峻基)、1，2,5-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1，2，4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、氧代咪唑基、二氧代三嗪基、吡咯烷基等)，(13)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的l-4个杂原子的6元环基(例如，2-吡咬基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧-2-吡啶基、N-氧-3-吡啶基、N-氧-4-吡^基、2-嘧咬基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、N-氧-2-嘧啶基、N-氧-4-嘧啶基、N-氧-5-嘧梵基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基、哌啶基、吡喃基、硫代吡喃基、1,4-噁嗪基、1，4-噻嗪基、1,3-噻嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、三嗪基、氧代三嗪基、3-哒嗪基、4-哒溱基、吡溱基、N-氧-3-哒。秦基、N-氧-4-哒。秦基等)，(14)含有除碳原子之外，选自氧原子、硫原子和氮原子等中的1-4个杂原子的双环或三环稠合环基(例如，苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、四唑并[l,5-b]哒嗪基、三唑并[4,5-b]哒嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、p引溱基、喹嗪基、1,8-萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、二苯并呋喃基、。卡唑基、吖啶基、啡啶基、苯并二氢吡喃基、苯并噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等)，(15)Cw烷氧基羰基(例如，曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等)，(16)氨基曱酰基，(17)N-单C,-6烷基氨基曱酰基(例如，N-曱基氨基甲酰基、N-乙基氨基曱酰基、N-丙基氨基曱酰基、N-异丙基氨基曱酰基等)，(18)N,N-二-Cw烷基氨基曱酰基(例如，N,N-二曱基氨基曱酰基、N,N-二乙基氨基曱酰基、N，N-二丙基氨基曱酰基等)等。取代基的数目为1-6个，优选为l-3个，并且取代位置可为可以取代的任何位置。式-NRgRh基团中使用的Rg和Rf定义如下所示，其中Rg和Rh与上述作为Rd表示的"取代或未取代的芳基"的取代基的意义相同。Rg和Rh表示的"取代或未取代的d-6烷基"的实例与上述Re和Rf表示的"取代或未取代的d-6烷基，'相同。Rg表示的"取代或未取代的C3-6环烷基"、"取代或未取代的Q-,4芳基"、"取代或未取代的C7-2o芳烷基"和"杂环基"的实例与上述Re表示的"取代或未取代的C3-6环烷基"、"取代或未取代的Cw4芳基"、"取代或未取代的C7-20芳烷基"和"杂环基"相同。Rg表示的"氨基曱酰基，其可具有l-2个选自下述基团的取代基(i)取代或未取代的C3-6环烷基，(ii)取代或未取代的Cw4芳基，(iii)取代或未取代的C7.2o芳烷基，(iv)羟基，(v)取代或未取代的C"烷氧基和(vi)取代或未取代的C^烷氧基-羰基"中的"取代或未取代的C^环烷基"、"取代或未取代的Cw4芳基"和"取代或未取代的C7-20芳烷基"的实例与上述Re表示的"取代或未取代的C3-6环烷基"、"取代或未取代的Cw4芳基"和"取代或未取代的C7-20芳烷基"相同。Rg表示的"氨基曱酰基，其可具有l-2个选自下述基团的取代基(i)取代或未取代的<:3-6环烷基，(ii)取代或未取代的Cw4芳基，(iii)取代或未取代的C7.2q芳烷基，(iv)羟基，(v)取代或未取代的C"烷氧基和(vi)取代或未取代的d—6烷氧基-羰基"中的"取代或未取代的C,-6烷氧基"的实例是曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。所述"取代或未取代的C,-6烷氧基"的取代基的实例与上述Re表示的"取代或未取代的C,-6烷基"的取代基相同。取代基的数目为1-6个，优选为1-3个，并且取代位置可为可以取代的任何位置。Rg表示的"氨基曱酰基，其可具有l-2个选自下述基团的取代基(i)取代或未取代的C3-6环烷基，(ii)取代或未取代的Q.m芳基，(iii)取代或未取代的C7.2o芳烷基，(iv)羟基，(v)取代或未取代的C"6烷氧基和(vi)取代或未取代的Q-6烷氧基-羰基"中的"取代或未取代的Cw烷氧基-羰基"的实例是包括作为上述Rg表示的"取代或未取代的氨基曱酰基"的取代基的"取代或未取代的Cw烷氧基"与羰基的结合的基团。Ra的优选实例是取代或未取代的芳基，其可具有1-5个取代基，所述取代基选自(i)卤素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基。在这些基团中，优选被面素单取代或二取代的苯基，特别是2,6-二氟苯基。Rb的优选实例有吡咯烷-l-基、吡咯烷-2-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、1,2，3-三哇-l-基、1，2,5-三哇-1-基、四p坐-l-基、四哇-2-基、吡"定-2-基、p比口定-4-基。在这些基团中，优选吡啶-2-基。Re的优选实例是式-NRe'Rf表示的基团，其中Re'为(l)取代或未取代的CL6烷基或(2)C7-2o芳烷基；W为C,-6烷基。在这些基团中，优选式-N(Me)Re"表示的基团，其中Re"为被Ci-6烷氧基取代的cl6烷基；或千基。Rd的优选实例是取代或未取代的苯基。在这些基团中，优选4位被式-NRgRh表示的基团取代的苯基，其中Rg和Rh各自具有上述限定的意义；特别优选4位被-NHRg'表示的基团取代的苯基，其中Rg'为氨基曱酰基，其可具有1-2个选自下述基团的取代基(i)取代或未取代的Cw环烷基、(ii)取代或未取代的Cw4芳基、(iii)取代或未取代的C7-2Q芳烷基、(iv)羟基、(v)取代或未取代的Ci-6烷氧基和(vi)d-6烷氧基-羰基氨基。特别地，更优选4位被Q-6烷氧基氨基-羰基氨基取代的苯基(例如4-曱氧基氨基羰基氨基苯基、4-乙氧基氨基羰基氨基苯基等)。P优选为1。以及q优选为1。化合物(A)的盐优选为生理可接受的酸加成盐。这种盐包括，例如与无机酸(例如，氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)加成的盐，与有机酸(例如，曱酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、曱磺酸、苯磺酸和对曱苯磺酸等)加成的盐等。当化合物(A)具有酸性基团时，它可与无机碱(例如，碱金属和碱土金属，如钠、钾、钙和镁等；氨等)或有机碱(例如，三曱胺、三乙胺、吡啶、曱基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺和N,N，-二千基乙二胺等)形成生理可接受的盐。化合物(A)可通过JP-A-9-169768(WO96/24597)和化合物(A)可为水合物或非水合物。水合物的实例是一水合物、倍半水合物和二水合物。当获得的化合物(A)为旋光构型的混合物时，可通过常规旋光拆分技术将该混合物拆分成(R)-和(S)-型。化合物(A)可用作前药。化合物(A)或其盐的前药是指在生理条件下或利用由于活体内的酶和胃酸等引起的反应，转化为本发明化合物(A)的化合物，也就是说，利用根据酶的氧化、还原和水解等转化为本发明化合物(A)的化合物；或者利用胃酸等转化为本发明化合物(A)的化合物。例如，化合物(A)的前药可为对化合物(A)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化而获得的化合物(例如，对化合物(A)中的氨基进行二十碳酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-曱基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基)曱氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基曱基化、新戊酰氧基曱基化和叔丁基化等而获得的化合物)；对化合物(A)中的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化而获得的化合物(例如，对化合物(A)中的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化和琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二曱氨基曱基羰基化等而获得的化合物)；对化合物(A)中的羧基进行酯化或酰胺化而获得的化合物(例如，通过对化合物(A)中的羧酸进行乙基酯化、苯基酯化、羧曱基酯化、二曱氨基曱基酯化、新戊酰氧基曱基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化(phthalidylesterification)、(5-曱基_2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)曱基酯化、环己氧基羰基乙基酯化和曱基酰胺化等而获得的化合物)等。任何这些化合物可通过本身公知的方法从本发明的化合物制得。化合物(A)的前药也可为在生理条件下转化为化合物(A)的化合物，例如"IYAKUHINnoKAIHATSU(DevelopmentofPharmaceuticals)",Vol.7,DesignofMolecules,p.163-198,PublishedbyHIROKAWASHOTEN(1990)中所述的那些化合物。化合物(I)可用同位素(例如3H、14C和"S)等标记。以下将通过下述的参考实施例、实施例、制备实施例和实验实施例更详细地描述本发明，但本发明不限于此。以四曱基硅烷作为内标物，使用VarianGEMINI200(200MHz)光谱仪、JEOLLAMBDA300(300MHz)光语仪或BrukerAM500(500MHz)光镨仪确定'H-NMR光谱；所有5值的单位均为ppm。除非另有明确指示，"％"为重量百分比。产率表示为mol/mol%。本文使用的其它符号定义如下s:单峰d:双重峰t:三重峰dt:双三重峰m:多重峰br:宽AIBN:2,2-偶氮二异丁腈DMF:N,N-二曱基曱酰胺NBS:N-溴代琥珀酰亚胺TFA:三氟乙酸THF:四氢呋喃Me:曱基Et:乙基Ph:苯基TBS:叔丁基二曱基曱硅烷基Ms:曱磺酰基术语"室温"是指在约15-25。C的范围，但不应解释为严格受到此限制。制备实施例中使用的各种乳糖、玉米淀粉、D-甘露醇、低取代的(lowsubstituted)羟丙基纤维素、滑石、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素2910、氧化钬和轻质硅酸酐均适合第四版药典(Pharmacopoeia，FourteenthEdition)的标准。实施例参考实施例1制备2-[(2,6-二氟卡基)(乙氧基羰基)氨基]-5-(4-{[(甲氧基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-[(甲基氨基)曱基]噻吩-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>向4-(^苄基-^曱基氨基曱基)-2-[N-(2,6-二氟千基)-N-乙氧基羰基氨基]_5-[4-(3-曱氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸乙酯(3.64g,5.47mmol)的乙醇(IOOml)溶液中加入1N氢氯酸(8ml)和10。/。钯-碳(palladium-carbon)(500/。潮湿的，1.82g)。在氢气气氛下剧烈搅拌混合物6小时。除去催化剂，用1N氪氧化钠溶液中和滤液。蒸馏出溶剂，并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏出溶剂。残余物用NH-硅胶(FujiSilysiaChemical)色谱法处理，得到为黄色粉末的标题化合物(2.43g，77%)。H-NMR(CDCl3)S:U8(3H，t,卢7.0Hz)，1.33(3H，t,Hz)，2.33(3H，s),3.65(2H，s),3.82(5H，s),4.16(2H,q，/-7.0Hz),4.24(2H，q,/=7.2Hz)，4.96(2H,s),6.84(2H,t,>/=7.8Hz),7.1-7.35(3H,m),7.44(2H,d,/=8.6Hz),7.53(2H，d，《/=8.6Hz)，7.63(1H，s)。参考实施例2制备2-[(2,6-二氟千基)(乙氧基羰基)氨基]-5-(4-{[(曱氧基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-{[曱基(他啶-2-基曱基)氨基]曱基}噻吩-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>将参考实施例1中获得的化合物(2.43g,4.21mmol)溶解在DMF(20ml)中，并向其内加入N，N-二异丙基乙基胺(2.93ml,16.84mmol)和2-氯曱基吡啶盐酸化物(1.04g，6.32mmo1)。在室温下搅拌混合物24小时，与饱和》灰酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液乙酸乙酯)纯化，得到为黄色粉末的标题化合物(2.34g,83%)。参考实施例3制备2-[(2,6-二氟苄基)(乙氧基羰基)氨基]-5-(4-{[(曱氧基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-{[曱基(p比啶-2-基曱基)氨基]曱基}噻吩-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>向参考实施例2中获得的化合物(2.34g,3.5mmol)的乙醇(40ml)溶液中，加入2N氬氧化钠溶液(8.75ml),于50-60。C搅拌该混合物14小时。将反应混合物冷却至室温，用1N氢氯酸中和。蒸馏出溶剂，并将所得残余物分配在乙酸乙酯和水之间。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。减压蒸馏出溶剂，得到为浅黄色粉末的标题化合物(2.06g，92%)。tH-丽R(CDCl3)5:1.1画1.3(3H,m),2.28(3H，s)，3.7-3.9(2H，brm),3.84(3H，s)，3.91(3H，s)，4.1-4.3(2H,m),5.07(2H,s),6.7-6.85(2H,m),7.15-7.8(10H,m),8.5-8.6(lH，m)。参考实施例4制备6-(溴曱基)烟酸曱酯将6-曱基烟酸曱酯(l.05g，10mmol)溶解在乙酸乙酯(50ml)中，向其内加入NBS(3.56g，20mmol)和AIBN(329mg，2mmol)。在80°C下搅拌反应混合物3小时，与碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/己烷=1/4)纯化，得到为橙色无定形化合物的标题化合物(682mg，28%)。'H-丽R(CDCl3)5:3.96(3H，s),4.58(2H,s),7.53(1H,d,7-8.2Hz),8.30(2H,dd,/-1.8,8.2Hz),9.17(1H,d,凡8陶。参考实施例5制备2-[^(2，6-二氟苄基)-:^-乙氧基羰基氨基]-4-[N-(2-甲氧基乙基)-N-曱基氨基曱基]-5-(4-氨基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯Me0将2N盐酸化物的乙醚(21ml)溶液和10%钇-碳(50%潮湿的，3.73g)加入2-[N-(2,6-二氟千基)-N-乙氧基羰基氨基]-4-[1^-(2-曱氧基乙基)-N-甲基氨基甲基]-5-(4-硝基苯基)p塞吩-3-羧酸乙酯(12.43g)(JP-A-2001-278884,WO00/56739)的乙醇(315ml)溶液中。在氬气气氛下剧烈搅拌混合物1小时。除去催化剂，用碳酸氬钠溶液中和滤液。蒸馏出溶剂，并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏出溶剂。对残余物进行NH-硅胶(FujiSilysiaChemical)色镨法处理，得到为油状物的标题化合物(11.44g)。，H-NMR(CDCl3)5:1.12-1.30(3H,br)，2.05(3H,s),2.39(2H,t,/=6.3Hz)，3.27(3H,s),3.32(3H,t,J=6.3Hz)，3.59(2H,s)，3.78(2H，s)，4.20(2H,q,>7.1Hz)，4.10-4.23(2H,br)，5.00(2H,s)，6.66(2H,d,/=8.6Hz),6.84(2H，t,/=8.2Hz):7.18(2H，d，《/=8.6Hz)，7.15腸7.30(1H,m)。IR(KBr):1717,1626，1609,1472,1406，1300，1246cm人参考实施例6制备2-[(2,6-二氟节基)(乙氧基羰基)氨基]-5-(4-{[(曱氧基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-{[(2-曱氧基乙基)(曱基)氨基]曱基}-3-噻吩羧酸乙酯在水冷却下，将N-乙基二异丙基胺(3.06ml)加入参考实施例5中获得的化合物(4.89g)的二氯曱烷(113ml)溶液中，搅拌该混合物。在水冷却下，将N,N，-羰基二咪唑(2.82g)添加至该混合物。将反应混合物升温至室温，并搅拌67小时。在水冷却下，冷却反应混合物，并向其内加入O-曱基羟胺盐酸化物(7.26g)和N-乙基二异丙基胺(15.6ml)。将反应混合物升温至室温，在室温下搅拌19小时。将反应混合物分配在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间，用氯仿萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸镁干燥。减压蒸馏出溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到为浅黄色焦糖化产物(caramelizedproduct)的标题化合物(4.89g)。化NMR(CDCl3)S:U9(3H,brs),1.30(3H,t,/=6.9Hz),2.04(3H,s)，2.40(2H,t,声6.0Hz),3.27(3H,s),3.33(2H,t,7=6,0Hz),3.60(2H,s),3.81(3H，s)，4.13-4.24(4H，m)，5.00(2H，s),6.84(2H,t,>/=7.8Hz),7.19-7.29(2H,m)，7.36(2H，d,J=8.7Hz)，7.50(2H，d,7=8.7Hz),7.60(1H,s)。IR(KBr):1717,15卯，1528，1472，1408,1304cm"。参考实施例7制备2-[(2,6-二氟苄基)(乙氧基羰基)氨基]-5-(4-{[(曱氧基氨基)羰基]氨基}苯基)-4-{[(2-曱氧基乙基)(曱基)氨基]曱基}-3-噻汾羧酸—o将2N氢氧化钠(18.9ml)的水溶液添加至参考实施例6中获得的化合物(4.81g)的乙醇(114ml)溶液中，在60。C搅拌混合物5小时。将反应混合物升温至室温，与1N氬氯酸(37.8ml)合并。蒸馏出溶剂。将残余物溶解在乙醇和曱苯中，并蒸馏出溶剂。将残余物与无水乙醇(30ml)合并，滤掉无机产物。浓缩滤液至干燥。所获得的残余物用无水乙醚精制，过滤收集，并干燥，得到标题化合物(4.43g)。iH-NMR(CDCl3)5:U7(3H,brs)，2.45(3H,s)，2.81(2H，brs),3.28(3H，s),3.55(2H,t，《/=4.8Hz),3.82(3H，s)，3.92(2H，s)，4.10-4.35(2H,m)，5.06(2H,s),6.82(2H，t，/=7.8Hz),7.16(2H,d,/=8.4Hz)，7.22-7.35(lH，m)，7.60(2H，d，/=8.4Hz),8.00-8.50(2H,br)。IR(KBr):1713,1605，1528,1472，1408cm"。参考实施例8制备4-(1-羟基-1-曱基乙基)苯胺(1)和4-(1-甲氧基-1-曱基乙基)苯胺(2)H2N"^\H2N-、、w、(1)(2)向2-曱基-2-(4-硝基苯基)-2-丙醇(2.0g)的甲醇(55ml)溶液中加入50/。钇-碳(0.3g)，在氢气气氛下搅拌混合物4小时。滤掉催化剂，浓缩滤液至干燥。所得残余物用氨基丙基硅胶柱色谱法(FujiSilysiaChemical)(120g;洗脱液己烷/乙酸乙酯9/1至1/4)纯化，得到4-(1-羟基-1-曱基乙基)苯胺(1)(1.0g)和4-(1-甲氧基-1-曱基乙基)笨胺(2)(0.35g)。4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯胺(1)'H陽画R(CDCl3)S:1.45(1H,s),1.55(6H,s)，3.64(2H,brs),6.66(2H,d,J=8.8Hz)，7.28(2H,d,/=8.8Hz)。IR(KBr):3335,2975,1613，1516，1256cm"。4-(1-曱氧基-1-曱基乙基)苯胺(2)'H-NMR(CDC13)S:1.49(6H，s),3.03(3H，s),3.64(2H,brs),6.67(2H,d/=8.7Hz)，7.20(2H,d,〉8.7Hz)。IR(KBr):2978,1630，1613,1518，1358,1264cm'1。参考实施例9制备3-曱氧基-6-曱基-2-硝基吡啶将碳酸钾(4.15g)和碘曱烷(2.80ml)添加至6-曱基-2-硝基-3-羟基吡啶(4.63g)的DMF(120ml)溶液中，在室温下搅拌混合物14小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间，用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，从乙酸乙S旨/己烷重结晶残余物，得到为针状晶体的标题化合物(3.94g)。'H-NMR(CDCl3)S:2.54(3H,s),3.95(3H，s)，7.37(1H,d,/=8.8Hz),7.44(1H，d，风8Hz)。IR(KBr):1541，1489,1381,1308，1289cm"。参考实施例10制备2-氨基-3-曱氧基-6-曱基吡啶向3-曱氧基-6-曱基-2-硝基吡啶(3.85g)的乙醇(91.6ml)溶液中加入10%4巴-碳(50。/。潮湿的，0.96g)，在氢气气氛下搅拌混合物2小时。滤掉催化剂，并浓缩滤液至干燥。从乙酸乙酯/己烷重结晶残余物，得到标题化合物(2.89g)。H-NMR(CDCl3)S:2.32(3H,s),3.81(3H,s),4.61(2H,s)，6.44(1H，d,J=8.4Hz),6.81(1H，d,风4Hz)。IR(KBr):1624，1576，1480,1439,1258cm"1。参考实施例11制备2-氨基-3-羟基-6-曱基吡啶Me以与参考实施例10中所述类似的反应，使用6-曱基-2-硝基-3-羟基吡啶(4.63g)，得到为结晶粉末的标题化合物(2.81g)。'H-画R(DMSO-d6)5:2.14(3H,s),5.29(2H，s),6.20(1H，d,/=7.5Hz),6.70(1H,d,/=7.5Hz),9.09(1H，s)。参考实施例12制备3-甲氧基-2-硝基吡咬MeO以与参考实施例9中所述类似的反应，使用2-硝基-3-羟基吡咬(7.0g)、碳酸钾(6.91g)和碘曱烷(4.67ml)，得到为结晶粉末的标题化合物(7.5g)。^-画R(CDCl3)S:3.99(3H，s)，7.54-7.56(2H,m),8.09-8.12(1H，m)。IR(KBr):薩，1537,1530，1422,1364,1275cm"。参考实施例13制备2-氨基-3-曱氧基处啶MeONJ以与参考实施例10中所述类似的反应，使用3-曱氧基-2-硝基吡啶(7.5g)，得到为结晶粉末的标题化合物(5.42g)。iH-NMR(CDCl3)S:3.84(3H，s)，4.65(2H,brs),6.62(1H，d,>/=5.0Hz，7.6Hz),6.90(1H,dd,Hz,7.6Hz)，7.66(1H,dd,>/=1.4Hz，5.0Hz)。IR(KBr):3443，3142,1634，1601,1570，1483,1460,1441cm-1。实施例1制备^(4-(5-((苄基(曱基)氨基)甲基)-1-(2,6-二氟苄基)-2,4-二氧代-3-(2-吡啶基)-l,2,3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲将乙基二异丙基胺(1.05ml,6.02mmol)和氰基磷酸二乙酯(0.86ml,5.64mmol)加入4-(1^-千基"^-曱基氨基曱基)-2-[^(2，6-二氟千基)-^乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-曱氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(2.40g,3.76匪ol)和2-氨基吡咬(1.06g,11.28mmol)的DMF(20ml)溶液中，在室温下搅拌混合物3天。反应混合物与碳酸氬钠溶液合并，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶色谱法(洗脱液乙酸乙酯)纯化，得到酰胺化合物。将所获得的酰胺化合物溶解在曱醇(40ml)中，并向其内添加曱醇钠(2.03mg，37.6mmo1)。在室温下搅拌反应混合物5小时，浓缩，用1N氢氯酸中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶柱色谱法(FujiSilysiaChemical)(洗脱液乙酸乙酯)纯化，得到为浅黄色无定形化合物的标题化合物(1.59g,63%)。'H-NMR(CDCl3)S:2.05(3H，s),3.56(2H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,s)，5.34(2H,brs)，6.91(2H,t,Hz),7.1-7.45(9H,m)，7.56(2H，d,>/=8.8Hz)，7,65(1H,s),7,75(2H,d，J-8.8Hz),7.91(1H,dt,J=2.0,7.7Hz)，8.7-8.75(lH,m)。元素分析C35H3QF2N604S2计算值C,62.86;H，4.52;N,12.57。实测值C,62.72;H，4.31;N,12.40。mp179画182。C参考实施例14制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-((曱基氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1，2，3,4-四氢噻吩并[2，3-(1]嘧啶-6-基)苯基)-:^，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>向实施例1所获得的化合物(1.59g,2.38mmol)的乙醇(40ml)溶液中，添加1N氢氯酸(7ml)和10%钯-碳(50%潮湿的，0.63g),在氢气气氛下剧烈搅拌混合物20小时。除去催化剂，用1N氬氧化钠溶液中和滤液。蒸馏出溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯和水之间，用饱和盐水洗涤有机层，并用无水疏酸镁干燥。蒸馏出溶剂，所获得的粉末用乙醚洗涤，得到为浅黄色粉末的标题化合物(980mg，71%)。'H-丽R(CDCl3》2.34(3H，s)，3.78(2H，s),3.82(2H，s),5.38(2H，brs),6.92(2H,t,/=8.2Hz)，7.2-7.8(9H,m),7.92(1H,dt，/=1.8Hz，7.6Hz)，8.72(1H,dJ=4.8Hz)。制备N-(2-[([l-(2,6-二氟苄基)-6-(4-([(曱氧基氨基)羰基]氨基〉苯基)-2，l二氧代-3-0吡啶基)-l,2,3,4-四氢噻吩并卩，3-d]嘧啶-5-基]曱基K甲基)氨基]乙基卜N-曱基磺酰胺将2-(曱基氨基)乙醇(0.14g,1.903mmol)溶解在THF(lOml)中，并向其内加入三乙胺(0.58ml,4.15廳ol)和曱磺酰氯(0.27m1，3.46纖ol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物与碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙实施例2酯萃取。加盐分离水层，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用石克酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到甲磺酰化物(mesylate)。将所获得的甲磺酰化物、参考实施例14中获得的化合物(200mg,0.346mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.12ml，0.692醒ol)和碘化钾(230mg,1.38讓ol)的DMF(8ml)溶液在50-60。C下搅拌16小时。将反应混合物与碳酸氬钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色语法(洗脱液乙酸乙酯/曱醇=80/1)纯化，并从二氯曱烷/曱醇/乙醚中重结晶，得到为浅黄色晶体的标题化合物(l15mg,47%)。'H-NMR(CDCl3)5:2.11(3H,s),2.45-2.6(2H,m)，2.70(3H,s),2.75(3H,s)，3.1-3.25(2H,m)，3.80(2H，s),3.83(3H,s),5.36(2H,brs),6.93(2H,t,风2Hz),7.14(1H,s),7.2-7.6(7H,m),7.65(1H,s)，7.85-7.95(lH,m),8.65-8.75(lH，m)。IR(KBr):1715,1669,1530，1462,1333,1146,1032,781cm"。元素分析C32H33F2N7O6S2.0.3H2O计算值C,53.44;H，4.71;N，13.63。实测值C,53.76;H,4.75;N,13.21。mp185画187。C。实施例3制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-((曱基(2-(2-氧代-l-吡咯烷基)乙基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-曱氧基脲以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例14中获得的化合物(200mg，0.346醒ol)和1-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮(0.25g,1.903匪ol),得到为无色晶体的标题化合物(97mg，41%)。^-NMR(CDCl3)5:1.7-1.85(2H，m),2.17(3H，s),2.15誦2.3(2H,m)，2.5-2.6(2H,m),3.15(2H，t,/=7,0Hz),3.2-3.4(2H,m),3.76(2H，s),3.83(3H,s),5.36(2H,brs),6.93(2H，t,/=8.4Hz),7.16(1H,s)，7.2-7.7(8H,m),7.85-7.95(lH,m),8.65-8.75(lH,m)。IR(KBr):1715,1672,1526,1464,1329，1032,783cm"。元素分析C34H33F2N7O5S'0.5H2O计算值C,58.44;H，4.90;N，14.03。实测值C,58.75;H，4.98;N,13.71。mp199-201°C。实施例4制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-((曱基(2-吡啶基曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-(2-吡啶基)-l,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲将参考实施例14中获得的化合物(150mg,0.259mmol)溶解在DMF(4ml)中，并向其内加入N,N-二异丙基乙基胺(0.20ml,1.14mmol)和2-氯曱基吡啶盐酸化物(85mg,0.518mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，与碳酸氩钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液乙酸乙酯/曱醇=40/1)纯化，并从二氯甲烷/曱醇/乙醚中重结晶，得到为浅黄色晶体的标题化合物(70mg,40%)。'H-NMR(CDCl3)5:2.10(3H，s),3.70(2H,s),3.82(3H，s),3.96(3H,s),5.34(2H,brs)，6.85画7.7(14H,m),7.85-7.95(lH,m)，8.4-8.5(lH，m),8.65-8.75(lH,m)。IR(KBr):1717,1672，1526,1464，1331,1236,1036，772cm"。元素分析C34H29F2N7O4S'0.3H2O-计算值C,62.36;H,4.58;N,12.47。实测值C;62.22;H，4.32;N,12.57。mp165國167。C实施例5制备N-(4-(5-((苄基(曱基)氨基)曱基)-l-(2,6-二氟苄基)-3-(2-羟基乙基)-2，4-二氧代-l，2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲将乙基二异丙基胺(0.56ml,3.2腿ol)和氰基磷酸二乙酯(0.46ml,3mmol)加入至4-(N-千基-N-曱基氨基曱基)-2-[N-(2,6-二氟千基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-曱氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(1.28g，2mmol)和2-氨基乙醇(183mg,3mmol)的DMF(12ml)溶液中，在室温下搅拌混合物3天。将反应混合物与碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶柱色镨法(FujiSilysiaChemical)(洗脱液乙酸乙酉旨/曱醇=80/1)纯化，得到酰胺。将所得酰胺溶解在曱醇(20ml)中，并向其内加入曱醇钠(589mg,10.9mmol)。在50-60。C搅拌反应混合物3小时，在减压下浓缩，用1N氢氯酸中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，用辟l酸4美干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色语法(洗脱液乙酸乙酯)纯化，并从二氯曱烷/曱醇/乙醚中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物(511mg，74%)。'H-画R(CDCl3)5:2,04(3H,s),2.5-2.65(lH，m)，3.58(2H,s),3.83(3H,s),3.91(2H，s)，3.9-4.0(2H,m)，4.37(2H,t,太5.0Hz),5.34(2H,s)，6.92(2H，t,户8.2Hz),7.1-7.4(7H,m),7.54(2H,d,J=8,6Hz),7.66(2H,d,J=8.6Hz),7.6-7.7(lH,IR(KBr):1711，1649,1535,1470，1323,1236,1028,785cm"。元素分析C32H31F2N5O5S.0.5H2O计算值C，59.62;H，5.00;N,10.86。实测值C,59.75;H，4.81;N，10.93。实施例6制备N-(4-(5-((苄基(曱基)氨基)曱基)-l-(2,6-二氟苄基)-2,4-二氧代-3-(2-(211-1,2,3-三唑-2-基)乙基)-1，2,3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲(l)制备N-(4-(5-((苄基(曱基)氨基)曱基)-1-(2，6-二氟苄基)-2,4-二氧代隱3-(2-(lH-l,2,3-三唑-l-基)乙基)-l,2,3,4-四氬噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-曱氧基脲(2)以与实施例2中所述类似的反应，使用实施例5中获得的化合物(450mg,0.708mmol)，得到曱磺酰化物。将所得的甲磺酰化物、1，2,3-三唑(148mg，2.12mmol)和碳酸钾(294mg,2.12mmol)的DMF(8ml)的溶液在室温下搅拌<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>18小时，在50-60。C搅拌3小时。将反应混合物与碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用疏酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色语法(洗脱液乙酸乙酯)纯化，得到为白色无定形化合物的标题化合物2-基型(243mg,50。/。)。另一方面，残余物从二氯曱烷/曱醇/乙醚中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物l-基型(177mg,36。/。)。2-基型(1)'H-NMR(CDCl3)S:2.04(3H,s)，3.51(2H,s),3.82(3H,s),3.86(2H，s),4.57(2H,t,>/=6.2Hz)，4.81(2H,t,/=6.2Hz),5.28(2H，s)，6.91(2H,t,J^8.4Hz),7.15-7.35(6H，m),7.46(2H,s),7.53(2H,d,/=8,6Hz),7.62(1H,s),7.70(2H,t,/=8.6Hz),7.75(1H,s)。IR(KBr):1705,1663,1530，1472,1323,1034，786cm"。1-基型(2)'H-NMR(CDCl3)S:2.02(3H,s)，3.52(2H,s),3.82(3H，s),3.85(2H，s),4.58(2H,t,7=6.4Hz),4.78(2H,t，>/=6.4Hz),5.30(2H,s),6.92(2H,t,/=8.2Hz),7.12(1H,、s)，7.15-7.4(7H,m)，7.54(2H,d,J=8.8Hz),7.55曙7.65(2H,m)，7.67(2H，d，/=8.8Hz)。IR(KBr):1709，1659,1526，1472,1319,1028,799cm"。元素分析C34H32F2N8O4S'0.8H2O计算值C,58.24;H，4.83;N，15.98。实测值C，58.48;H,4.89;N,15.65。实施例7制备N-(4-(5-((爷基(曱基)氨基)曱基)-1-(2,6-二氟苄基)-2,4-二氧代-3-(2-(211-四唑-2-基)乙基)-1,2，3,4-四唑并噻吩并[2,3-《嘧啶-6-基)苯基)-:^，-曱氧基脲(l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>制备N-(4-(5-((苄基(曱基)氨基)曱基)-1-(2,6-二氟苄基)-2，4-二氧代陽S-0(lH-四唑-l-基)乙基)-l，H^四氢噻吩并口,:3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-甲氧基脲(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>以与实施例6中所述类似的反应，使用参考实施例5中获得的化合物(636mg,1mmol)和四唑(210mg,3mmol)，得到白色无定形化合物的标题化合物2-基型(234mg，34%)。另一方面，残余物由乙醚粉末化，得到为浅黄色晶体的标题化合物l-基型(34mg，5%)。2-基型(1)!H-NMR(CDCl3)S:2.02(3H，s)，3.51(2H,s),3,83(5H，s)，4.6-4.7(2H,m)，5.0-5.1(2H，m)，5.28(2H,s)，6.92(2H，t,/=8.2Hz)，7.12(1H,s),7.2-7.75(11H，m)，8.38(1H,s)。IR(KBr):1705,1663,1530,1472,1323,1236,1032,777cm人1-基型(2)'H画NMR(CDCl3)S:2.01(3H,s),3.51(2H，s),3.83(3H,s),3.8-4.0(2H，m),4,6-4.7(2H,m),4.8-4.9(2H，m)，5.30(2H,s),6.65-6.75(lH,m),6.85-7.0(2H,m)，7.1-7.7(11H，m),8.68(1H,s)。实施例8制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-3-(2-羟基乙基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2，4_二氧代-1，2,3,4-四氢噻吩并[2，3-(1]嘧啶-6-基)苯基)^-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-千基-N-曱基氨基曱基)-2-[N-(2，6-二氟千基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-曱氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(1.21g,2mmol)和2-氨基乙醇(0.18ml，3mmol),得到为浅黄色无定形化合物的标题化合物(302mg，25%)。!H画NMR(CDCl3)S:2.11(3H,s),2,65(2H，t,>/=5.8Hz)，3.30(3H，s),3.46(2H:t，J=5.8Hz),3.82(5H,s)，3.9-4.0(2H,m)，4.35(2H，t,/=5.2Hz),5.34(2H，s),6.92(2H，t，风OHz),7.14(1H,s),7.2-7.35(lH,m),7.5-7.65(5H,m)。实施例9制备N-(l(l-P,6-二氟苄基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-(2-(2H-四唑-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲(l)制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2，4-二氧代-3-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲(2)OMe以与实施例6中所述类似的反应，使用实施例8中获得的化合物(250mg,0.414mmol)和四唑(145mg,2.07mmol)，得到为白色无定形化合物的标题化合物2-基型(66mg,24%)和1-基型(27mg，10%)。2-基型(1)'H-NMR(CDCl3)5:2.10(3H,brs),2.55-2.65(2H，m),3.31(3H,s),3.4-3.5(2H,m)，3.76(2H,s),3.82(3H，s),4.62(2H，t,/=5.8Hz),5.02(2H,t,卢5.8Hz),5.27(2H,s)，6.92(2H，t,/=8.2Hz)，7.13(1H，s)，7.25-7.4(lH,m),7.5-7.65(5H，m)，8.43(1H,s)。1-基型(2)'H-画R(CDCl3)5:2.07(3H，s)，2.55-2.65(2H,m),3.30(3H,s),3.4-3.5(2H,m),3.74(2H，s),3.82(3H,s),4.55-4.65(2H,m)，4.8-4.9(2H,m),5.30(2H，s),6.93(2H,t，/=7.8Hz)，7.10(1H，s),7.2-7.4(lH,m),7.5-7.65(5H,m)，8.69(1H,s)。实施例10制备N-(4-(l-(2,6-二氟千基)-5-(((2-曱氧基乙基)(甲基)氨基)曱基)-2,4陽二氧代-3-(2-(2H-l,2,3-三唑-2-基)乙基)-l,2，3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-曱氧基脲以与参考实施例14中所述类似的反应，使用实施例6中获得的化合物(1-基型)(200mg,0.291mmol),得到为无色粉末的脱千基型(de-benzyl-form)(O.llg,63%)。以与实施例4中所述类似的反应，使用脱千基型(O.llg，0.184謹ol)和2-(氯曱基)曱基醚(0.10ml,1.104mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(35mg,29%)。^-NMR(CDCl3)S:2.11(3H,s),2.62(2H，t,/=5.8Hz),3.31(3H，s)，3.44(2H:t,/=5.8Hz),3.78(2H,s)，3.82(3H，s),4.55(2H,t，卢5.6Hz),4,79(2H，t,J=5.6Hz)，5.27(2H,s)，6.91(2H,t,风2Hz),7.10(1H，s),7.2-7.4(2H，m),7.51(2H,s),7.45-7.65(4H，m)。元素分析C3QH32F2N805S计算值C,55.04;H,4.93;N,17.12。实测值C,55.02;H，4.85;N，16.83。参考实施例15制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-5-((曱基氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3，4-四氢噻吩并[2，3-€1]嘧啶-6-基)苯基)->^-曱氧基脲以与参考实施例14中所述类似的反应，使用5-(N-节基-N-曱基氨基甲基)-l-(2，6-二氟爷基)-6-[4-(3-曱氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(6.68g,10匪ol),得到为白色粉末的标题化合物(5.52g,96%)。化NMR(CDCl3)5:2.35(3H,s),3.76(2H，s)，3.82(3H,s),5.37(2H，s),6.92(2H，t,/=8.2Hz),7.25-7.7(12H，m)。制备N-(4-(l-(2，6-二氟千基)-5-((甲基(2-(2H-l，2，3-三唑-2-基)乙基)氨基)曱基)-2，4-二氧代-3-苯基-l,2，3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲(l)制备N-(4-(l-(2,6-二氟卡基)-S-((甲基P-(lH-l,^-三唑-l-基)乙基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-苯基-l,2，3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲(2)实施例11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>将碳酸钾(1.33g，10mmol)添加至1,2，3-三唑(0.46g,6.67mmol)和1-溴-2-氯乙烷(0.83ml，10mmol)的DMF(5ml)溶液中，在室温下搅拌混合物1小时，在50-60。C搅拌3小时。将反应混合物与饱和盐水合并，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩得到卣化物。将参考实施例15中获得的化合物(700mg,1.21mmol)溶解在DMF(12ml)中，向其内加入N,N-二异丙基乙基胺(1.16ml，6.67mmol)和以上获得的卣化物。在50-60。C搅拌混合物16小时，与碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶柱色谱法(洗脱液乙酸乙酯)纯化，并从二氯曱烷/曱醇/乙醚中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物2-基型(140mg，17%)和1-基型(332mg,41%)。2-基型(1)!H-NMR(CDCl3)5:2.23(3H,s),3.00(2H，t，/=6,3Hz),3.78(2H,s)，3.82(3H，s),4.45(2H,t,7=6,3Hz)，5.37(2H,s),6.92(2H,t,J=8.2Hz),6.85-6.95(lH,m),7.11(1H，s)，7.2-7.6(12H，m)。IR(KBr):1715,1671,1530，1470，1331,1236,1032,822，735cm"。元素分析C33H30F2N8O4S'0.3H2O计算值C，58.45;H，4.55;N,16.52。实测值C，58.75;H,4.27;N,16.20。mp166-168°C。1-基型(2)!H-NMR(CDCl3)5:2.14(3H,s),2.82(2H，t，戶6.0Hz)，3.80(2H,s)，3.82(3H:s)，4.39(2H，t,J"=6.0Hz),5.37(2H，s),6.92(2H,t,风2Hz)，6.85-6,95(lH,m),7.14(1H,s),7.2-7.55(llH,m),7.63(1H，s)。IR(KBr):1719，1672,1526,1470，1236,1231，1028,824,733cm—1。元素分析C33H30F2N8O4S'0.4H2O计算值C，58.30;H，4.57;N，16.48。实测值C，58.53;H，4.50;N，16.29。mp194-196°C。实施例12制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-((曱基(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-苯基-l,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(350mg,0.606謹ol)和2-(2-羟基乙基)p比咬(0.45g，3.64mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(233mg,56%)。'H誦腿R(CDCl3)5:2.20(3H,s),2.85(4H，s),3.82(5H,s),5.37(2H,s),6.93(2H，t,Hz),6.95-7.1(2H,m),7.14(1H，s)，7.2-7.55(11H，m),7.60(1H,s)，S.43(1H,d，《/=4.0Hz)。IR(KBr):1717,1667,1530，1470，1331，1236,1030,735cm-l。元素分析C36H32F2N604S计算值C，63.33;H，4.72;N,12.31。实测值C，63.17;H,4.56;N,12.31。mp159-160°C。实施例13苄基)-5-((曱基(2-(4-吡啶基)乙基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-苯基-l，2,3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(350mg,0.606匪ol)和4-(2-羟基乙基)吡咬盐酸化物(0.58g,3.64mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(166mg，40%)。'H-丽R(CDCl3)5:2.18(3H,s),2.68(4H,s)，3.83(5H,s),5,37(2H,s)，6.85画7.0(5H，m)，7.16(1H,s),7.2-7.65(10H,m)，8.35-8.4(2H，m)。IR(KBr):1715,1667,1532，1470,735cm人元素分析C36H32F2N6O4S'0.1H2O计算值C,63.16;H,4.74;N,12.28。实测值C,62.91;H,4.68;N,12.26。mp194曙196。C。实施例14制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-((曱基(2-吡啶基曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-苯基-l,2,3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲MeO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(350mg，0.606mmol)和2-氯甲基吡，定盐酸化物(149mg，0.908mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(297mg，73%)。'H-NMR(CDCl3)5:2.10(3H，s),3,71(2H,s),3.83(3H,s),3.99(2H,s),5.36(2H,s),6.92(2H，t，J=8.2Hz)，7,0-7.1(lH,m)，7.15(1H,s),7.2-735(4H，m)，7.4-7.65(9H，m),8.4-8.5(lH,m)。IR(KBr):1715,1667，1532，1472,735cm"。元素分析C35H30F2N6O4S'0.5H2O计算值C，62.03;H,4.61;N,12.40。实测值C，62.13;H,4.59;N,12.47。mp181-182°C。参考实施例16制备N-(4-(5-((苄基(曱基)氨基)曱基)-1-(2，6-二氟苄基)-2，4-二氧代-3-(4-氟苯基)-l,2，3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-苄基-N-曱基氨基曱基)-2-[N-(2,6-二氟千基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-曱氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(2.87g，4.49mmol)和4-氟苯胺(0.64ml，6.735mmol),得到为浅黄色粉末的标题化合物(2.71g,88%)。'H-画R(CDCl3)S:2.05(3H,s)，3.56(2H,s)，3,83(3H，s),3.89(2H，s),5.36(2H，s),6.93(2H,t，《/=8.0Hz)，7.1画7.35(11H,m),7.56(2H,d,>/=8.4Hz)，7.63(1H，s)，7.72(2H，d，《/=8.4Hz)。元素分析C36H30F3N5O4S'0.5H2O计算值C，62.24;H,4.50;N，10.08。实测值C,62.43;H,4.21;N，9.84。参考实施例17制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-3-(4-氟苯基)-5-((曱基氨基)曱基)-2,4-二氧代-l，2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与参考实施例14中所述类似的反应，使用参考实施例16中获得的化合物(2.50g，3.65mmol),得到为白色粉末的标题化合物(1.85g,85%)。iH-NMR(CDCl3)S:2.37(3H,s)，3.76(2H,s),3.82(3H,s),5.37(2H，s)，6.92(2H,t,/=8.2Hz)，6.85-7.0(lH，brs)，7.15画7.35(6H,m)，7.42(2H,d,J=8.4Hz)，7.57(2H,d,>8.4Hz),7.63(1H,s)。实施例15制备N-(4-(l-(2,6-二氟千基)-3-(4-氟苯基)-5-((曱基(2-p比啶基曱基)氨基)曱基)-2，4-二氧代-l,2，3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例17中获得的化合物(150mg，0.25mmol)和2-氯曱基吡啶盐酸化物(85mg,0.52mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(105mg,61%)。)H-NMR(CDCl3)5:2.10(3H,s)，3,71(2H，s),3.83(3H，s),3.97(2H,s),5.35(2H,s),6.93(2H,t，《/=8.2Hz),7.0-7.7(14H，m),8.4-8.5(lH,m)。IR(KBr):1723,1665，1532，1510，1474，1236,1032，761cm"。元素分析C35H29F3N6O4S.0.7H2O计算值C，60.11;H，4.38;N，12,02。实测值C，59.76;H，4.03;N，11,71。mp183-185°C。实施例16制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-3-(4-氟苯基)-S-((曱基(2-P-吡啶基)乙基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N,-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例17中获得的化合物(150mg,0.25mmol)和2-(2-羟基乙基)吡啶(0.19g,1.512mmol),得到为无色晶体的标题化合物(100mg,57%)。!H-NMR(CDCl3)5:2.19(3H，s),2.85(4H,s),3.82(5H，s),5.36(2H,s),6.9-7.55(13H,m)，7.60(1H,s)，8.4-8.45(lH，m)。IR(KBr):1723，1665，1534，1510,1474,1464，1238,1034，762cm"。元素分析C36H31F3N6O4S'0.5H2O计算值C,60.92;H,4.54;N，11.84。实测值C，61.12;H,4.63;N，11.78。mp185-187。C。实施例17制备N-(4-(1-(2,6-二氟千基)-5-((曱基(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)曱基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-l，2，3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例14中获得的化合物(150mg,0.259mmol)和2-(2-羟基乙基)吡啶(0.18g,1.425誦ol),得到为浅黄色晶体的标题化合物(83mg,47%)。'H-NMR(CDC13)5:2.21(3H,s),2.8-2,9(4H,m)，3.82(5H,s),5.34(2H,brs),6.85-7.75(13H,m),7.60(1H,s),7.85誦7,95(1H，m),8.4-8.5(lH，m)，8.65誦8.75(1H，m)。IR(KBr):1715,1671，1530，1458,1329，1032,781cm"。mp194-196。C。实施例18制备N_(4_(i_(2，6_二氟苄基)-5-((曱基(3-吡啶基曱基)氨基)曱基)-2，4-氧代-3-苯基-l,2,3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(150mg,0.26mmol)和3-氯曱基吡啶盐酸化物(85mg，0.52mmol),得到为无色晶体的标题化合物(117mg,67%)。H-NMR(CDCl3)S:2.04(3H,s),3.58(2H,s),3.83(3H,s),3.92(2H,s)，5.37(2H，s)，6.92(2H,t，>8.2Hz),7.05-7.7(14H，m),8.35-8,45(2H,m)。IR(KBr):1713，1669，1532,1464,1329,1238，1032，787cm"。元素分析C35H30F2N6O4S'0.3H2O计算值C,62.36;H，4.58;N，12.47。实测值C,62.22;H,4.32;N，12.57。mp184-185。C。实施例19制备N_(4_(i_(2，6_二氟苄基)-5-((((6-(羟基曱基)-2-吡啶基)曱基)(曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-苯基-l，2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)笨基)-N，-曱氧基脲以与实施例4中所述的反应类似，使用参考实施例15中获得的化合物(150mg,0.26mmol)和6-溴曱基-2-吡咬曱醇(105mg，0.52隱ol)，得到为无色晶体的标题化合物(115mg,63%)。'H-NMR(CDCl3)5:2.13(3H，s)，3.72(2H,s)，3.83(3H,s)，3.97(2H,s),4.05-4.1(lH,m)，4.65-4.75(2H，m),5.37(2H,s),6.93(2H,t,J=8.2Hz),6.9-7.05(lH，m)，7.1-7.2(2H,m),7.2-7.7(12H，m)。IR(KBr):1713,1669，1534,1472,1032，789,735cm-1。元素分析C36H32F2N605S.UH20计算值C,60.17;H，4.80;N，11.70。实测值C，60.02;H，4.70;N,11.53。实施例20制备6-((((l-(2,6-二氟苄基)-6-(4-(((曱氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-2，4-二氧代-3-苯基-1,2,3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)曱基)(曱基)氨基)曱基)烟酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(280mg，0.485mmol)和6-(溴曱基)烟酸曱酯(0.19g,0.825mmol),得到为无色晶体的标题化合物(267mg,76%)。'H-固R(CDCl3)S:2.09(3H,s)，3.76(2H,s),3.83(3H,s),3.93(3H，s),3.99(2H，s)，5.35(2H，s),6.92(2H,t,/=8.2Hz),7.26(1H,s),7.2-7.6(11H，m),7.64(1H，s)，8.05誦8.15(1H,m),9.0-9.05(lH，s)。IR(KBr):1732，1715，1669,1526,1470，1296，1032,789,735cm"。元素分析C37H32F2N606S计算值C,61.15;H,4.44;N，11.56。实测值C,60.96;H,4.47;N,11.52。实施例21制备6-((((l-(2,6-二氟苄基)-6-(4-(((曱氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-2，4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-(1]嘧啶-5-基)曱基)(曱基)氨基)曱基)-N-曱基烟酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>在冰冷却下，将乙基二异丙基胺(0.48ml,2.76mmo1)，二曱基氯化铝的己烷(0.98M，1.69ml，1.656mmoi)溶液逐滴添加至曱胺(2M于THF中)(1.38ml，2.76mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，在室温下搅拌混合物30分钟。向该混合物中添加实施例20中获得的化合物(200mg,0.275mmol)的二氯甲烷(14ml)溶液，在室温下搅拌混合物2天。将反应混合物与碳酸氬钠水溶液合并，并用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶柱色谱法(FujiSilysiaChemical)(洗脱液乙酸乙酯/曱醇=40/1)纯化，并从二氯曱烷/曱醇/乙醚中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物(68mg，34%)。H-NMR(CDCl3)S:2.21(3H,s)，3.00(3H,d,/=4.6Hz),3.74(2H，s),3.84(3H,s),3.92(2H，s),5.36(2H，s),6,5-6,65(lH，m),6.92(2H，t,7=8.0Hz)，7.15-7.6(12H,m)，7.71(1H,s)，7.9隱8.0(1H,m)，8.80画8.85(1H,m)。IR(KBr):1713,1665,1534,1470，1327，1032,735cm人元素分析C37H33F2N705S.1.6H20计算值C，58.89;H，4.84;N，12.99。实测值C,59.12;H,5.06;N,12.66。MeO实施例22制备6-((((l-(2，6-二氟苄基)-6-(4-(((曱氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)曱基)(曱基)氨基)曱基)-2-吡啶羧酸乙酯以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(578mg,1mmol)和6-羟基曱基-2-吡咬羧酸乙酯(797mg,4.4mmol),得到为无色晶体的标题化合物(590mg,80%)。'H画薩R(CDCl3)S:1.40(3H,t,/=7.2Hz)，2.10(3H,s),3.79(2H,s),3.83(3H:s),4.01(2H,s),4.43(2H,q，《/=7.2Hz)，5.35(2H,s)，6.92(2H,t，/=8.2Hz),7.15(1H,s),7.2-7.7(13H,m),7.88(1H，d，/=7.4Hz)。IR(KBr):1717,1667,1530,1464,1310,1236,1032,747cmf1。元素分析C38H34F2N606S计算值C，61.61;H,4.63;N，11.34。实测值C,61.39;H,4.65;N,11.17。实施例23制备6-((((l-(2,6-二氟千基)-6-(4-(((曱氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-2,4-二氧代-3-苯基-1,2，3，4-四氢噻吩并[2,3-(1]嘧啶-5-基)曱基)(曱基)氨基)曱基)-:^-曱基-2-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>以与实施例21中所述类似的反应，使用实施例22中获得的化合物(300mg，0.413mmol)并使用曱胺的THF(2M，2.07ml，4.13醒ol)溶液，得到为无色晶体的标题化合物(158mg，53%)。化NMR(CDCl3)S:2.13(3H，s)，2.95(3H,d，J=5.2Hz)，3.74(2H,s)，3.84(3H,s)，3.99(2H，s),5.36(2H，s),6.93(2H,t,风2Hz)，7.15隱7.7(13H，m)，7.9-8.1(3H,m)。IR(KBr):1719,1663,1534，1472，1331,1032,737cm-1。元素分析C37H33F2N7O5S'1.0H2O计算值C，59.75;H,4.74;N，13.18。实测4直C,59.60;H,4.77;N,13.12。实施例24制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-(((2-(lH-咪唑-l-基)乙基)(曱基)氨基)曱基)-2，4-二氧代-3-苯基-l,2,3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲将参考实施例15中获得的化合物(289mg,0.5mmol)溶解在DMF(30ml)中，向其内加入乙基二异丙基胺(0.44ml,2.5mmol)和1-溴-2-氯乙烷(0,17ml，2.5mmol)。在50-60。C搅拌反应混合物1小时，与碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到卣化物。获得的卤化物、咪唑(177mg，2.6mmol)和碳酸钾(72mg，0.52mmol)的DMF(4ml)溶液在室温下搅拌18小时，在50-60。C搅拌1小时，与水合并，并用乙酸乙酯萃取。有^/L层用盐水洗涤，用硫酸4^干燥，并在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶柱色谱法(FujiSilysiaChemical)(洗脱液乙酸乙酯/曱醇=80/1至20/l)纯化，并从二氯曱烷/曱醇/乙醚中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物(40mg，23%)。'H-丽R(CDCl3)S:2.17(3H，s)，2,6-2.8(2H，m)，3.80(2H，s),3.83(3H，s),3.9-4.0(2H，m)，5.38(2H,s)，6.78(1H，s),6.85-7.0(3H,m),7.2陽7.6(12H，m),7.71(1H，s)。实施例25制备N-(4-(l-P,6-二氟千基)-5-(((2-(2-(2-羟基乙基)-lH-咪唑-l-基)乙基)(曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-苯基-l,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>以与实施例24中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(289mg,0.5mmol)和2-(2-羟基乙基)咪唑(292mg,2.6mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(19mg,10%)。^画NMR(CDCl3)5:1.9-2.1(2H，m)，2.16(3H，s),2.6-2.8(4H,m)，3.78(2H，s):3.83(2H,s),3.9-4.0(2H,m)，5.38(2H，s)，6.70(1H,s),6.80(1H,s),6.94(2H,t，MeO7=8.0Hz),7.2-7.6(1m，m),7.73(1H，s)实施例26制备2-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-6-(4-(((曱氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-5-((曱基(2-吡啶基曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2，3-(1]嘧啶-3(2印-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例3中获得的化合物(320mg,0.5mmol)和4-氨基苯氧基-N-曱基乙酰胺(135mg,0.75醒ol)，得到为无色晶体的标题化合物(192mg，51%)。'H-NMR(CDCl3)5:2.09(3H,s),2.93(3H，d，《/=4.8Hz)，3.72(2H，s),3.83(3H，s)，3.97(2H,s)，4.55(2H,s)，5.35(2H，s),6.55-6.65(lH,m),6.92(2H，t，/=8.0Hz),7.0-7.65(14H,m),8.44(1H，d,/=6.0Hz)。IR(KBr):1721,1669，1532,1472,1236,1032,764cm-1。元素分析C38H35F2N7O6S.0.5H2O计算值C,59.68;H，4.74;N，12.82。实测值C，59.51;H,4.66;N,12.68。实施例27制备2-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-6-(4-(((曱氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-5-((甲基(2-吡啶基曱基)氨基)甲基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-(1]嘧啶-3(211)-基)苯基)-N-乙基乙酰胺MeO以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例3中获得的化合物(320mg,0.5醒ol)和4-氨基苯基-N-乙基乙酰胺(134mg,0.75mmol),得到为浅黄色晶体的标题化合物(145mg,38%)。iH-丽R(CDCl3)5:l.即H,t，J=7.2Hz)，2.10(3H,s)，3.2-3.4(2H,m),3.64(2H,s),3.72(2H，s),3.83(3H,s)，3.98(2H,s),5.36(2H,s)，5.45画5.55(1H,m)，6.93(2H,t，/=8.0Hz),7.0-7.1(lH,m),7.16(1H，s)，7.25-7.7(12H,m)，8.44(1H，d,J=4.0Hz)。IR(KBr):1721，1672,1534,1470，1032,762cm"。元素分析C39H37F2N7O5S'0.5H2O计算值C,61.41;H,5.02;N，12.85。实测值C,61.44;H,4.90;N,12.75。实施例28制备3-(l-(2,6-二氟苄基)-6-(4-(((曱氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-5-((曱基(2-吡啶基曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-l,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)丙酸曱酯反应，使用参考实施例3中获得的化合物(320mg,0.5mmol)和|3—丙氨酸曱酯(115mg，0.75mmol),得到为浅黄色无定形化合物的标题化合物(255mg，75%)。^誦丽R(CDCl3)S:2.10(3H，s),2.65-2.8(2H，m),3.68(3H,s),3.72(2H,s),3.83(3H,s),3.98(2H,s)，4.3-4,5(2H,m),5.31(2H,s),6,91(2H，t，7=7.6Hz),7.0-7,4(5H，m),7.45-7.65(5H,m)，8.4-8.5(lH,m)。实施例29制备3-(l-(2,6-二氟苄基)-6-(4-(((曱氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-5-((甲基(2-吡啶基曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-l,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-N,N-二曱基丙酰胺以与实施例21中所述类似的反应，使用实施例28中获得的化合物(300mg，0.413mmol)并使用二曱胺的THF(2M)(1.63ml,3.26mmol)溶液，得到为浅黄色粉末的标题化合物(73mg,33%)。'H-画R(CDCl3)5:2.09(3H,s)，2.75(3H,d,风8Hz)，2.94(3H，s)，3.02(3H，s)，3.73(2H,s)，3.83(3H，s)，4.07(2H，s),4.40(2H，t,J=7.8Hz)，5.33(2H:s)，6.91(2H,t，7=8.2Hz)，7.0-7.35(5H，m)，7.5-7.65(5H,m),8.45(1H，d，/=4.0Hz)。IR(KBr):1703,1659，1530,1472，1321，1034，779cm-1。元素分析C34H35F2N7O5S.1.0H2O计算值C，57.54;H，5.25;N,13.81。实测值C，57.56;H，5.05;N,13.59。实施例30制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-3-(4-羟基环己基)-5-((曱基(2-p比啶基曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-1，2,3，4-四氢噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-基)苯基)-:^，-曱氧基脲以与实施例5中所述类似的反应，使用实施例28中获得的化合物(320mg,0.5mmol)和4-氨基己醇(86mg,0.75mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(154mg，45%)。iH-NMR(CDCl3)5:L4-1.8(4H，m),2.0隱2.1(2H,m),2.12(3H,s)，2.55-2.75(2H,m),3.73(2H,s),3.7-3,8(lH,m),3.82(3H,s)，3.98(2H，s)，4.9-5.1(IH，brm)，5.29(2H,s)，6.91(2H,t，/=8.2Hz)，7.0陽7.4(7H,m)，7.45-7.65(5H，m),8.45(1H,d，Hz)。IR(KBr):1705，1659,1530，1470,1312,1236，1069,1034，783cm人元素分析C35H36F2N605S'1.5H20计算值C，58.57;H,5.48;N，11.71。实测值C，58.65;H，5.35;N,11.64。实施例31制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-((曱基(2-(2H-四唑-2-基)乙基)氨基曱基))-2，4-二氧代-3-苯基-l,2,3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲(l)制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-((曱基(2-(lH-四唑-l-基)乙基)氨基)曱基)-2，4-二氧代-3-苯基-l,2，3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基将碳酸钾(2.075g,15mmol)添加至四唑(0.70g，10mmol)和l-溴-2-氯乙烷(1.25ml，15mmol)的DMP(5ml)溶液中，在室温下搅拌混合物16小时。将反应混合物与饱和盐水合并，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取物用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到卣化物(4.23g，包括DMF在内)。将N,N-二异丙基乙基胺(U6ml,6.67mmol)和以上获得的卣化物添加至参考实施例15中获得的化合物(578mg，1mmol)的DMF(IOml)溶液中，在60-70。C搅拌混合物16小时。将反应混合物与碳酸氢钠水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液乙酸乙酉旨/己烷=9/1)纯化，并从二氯曱烷/曱醇/乙醚中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物2-基型(80mg,12%)和1-基型脲(2)(38mg,57%)。2-基型(1)'H画NMR(CDCl3)S:2.25(3H，s)，3.04(2H,t，7=6.2Hz),3.78(2H,s)，3-83(3H,s),4.66(2H，t,/=6.2Hz)，5.38(2H,s),6.94(2H,t,/=8.0Hz)，7.16(1H,s),7.2-7.6(10H,m),7.64(1H,s),8.30(1H,s)。IR(KBr):1713,1669，1530,1470,1325,1032,735cm人元素分析C32H29F2N9O4S'0.5H2O计算值C，56.30;H,4.43;N，18.46。实测值C，56.18;H，4.42;N，18.19。1-基型(2)iH-画R(CDCl3)5:2.02(3H,s),2.7-2.8(2H,m)，3.78(2H,s),3.83(3H,s)，4.4-4.5(2H，m)，5.38(2H，s),6.92(2H，t,异8.0Hz)，7.17(1H，s)，7.25-7.65(10H，m)，7.66(1H,s)。IR(KBr):1713,1669,1530，1470，1327,1236,1032,735cm"。元素分析C32H29F2N9O4S'0.5H2O计算值C,56.30;H，4.43;N，18.46。实测值C，56.54;H,4.30;N,18.27。实施例32制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-3-(2-羟基乙基)-5-((曱基(2-p比啶基曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-l,2,3,冬四氢噻吩并P,:3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例3中获得的化合物(410mg，0.64薩ol)和2-氨基乙醇(0.06ml,0.96匪ol)，得到为无色晶体的标题化合物(76mg,19%)。'H-NMR(CDC13)S:2.22(3H,s)，3.3-3.5(lH,br),3.78(2H,s)，3.83(3H,s)，3.9-4.05(2H,m)，3.99(2H,s),4.35-4.4(2H，m)，5.27(2H,s)，6,91(2H，t,J=8.0Hz):6.9-7.1(lH,m),7.15(1H，s),7.2-7.65(8H，m),8.35-8.4(lH，m)。IR(KBr):1709，1649,1470,1323,1030，787cm人元素分析C31H30F2N6O5S.0.5H2O计算值C,57.67;H,4.84;N,13.02。实测值C,57.77;H,4.90;N，12.82。实施例33制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-((曱基(3-(2-氧代-l-吡咯烷基)丙基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-苯基-l,2，3,4-四氬噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-基)苯基)->^，-甲氧基脲以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(404mg,0.7mmol)和1-(3-羟基丙基)-2-吡咯烷酮(0.55g，3.85mmol),得到为无色晶体的标题化合物(322mg,66%)。'H陽NMR(CDCl3)5:1.5陽1.7(2H，m),1.8-2.0(2H，m)，2'05(3H，s)，2.25-2.45(4H，m),3.15(2H,t,>7.8Hz),3.23(2H,t,/=7.2Hz),3.76(2H，s)，3,83(3H，s),5.37(2H，s),6.93(2H，t，^8,0Hz)，7,15(1H,s),7.2-7.6(10H，m),7.67(1H，s)。IR(KBr):1715,1671，1532,1470，1327,1032,735cm"。元素分析C36H36F2N6O5S'1.0H2O计算值C,59.99;H，5.31;N，11.66。实测值C,60.21;H,5.18;N,11.74。mp128-129°C实施例34制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-5-((甲基(2-(2-氧代-l-吡咯烷基)乙基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-苯基-l,2,3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(404mg，0.7mmol)和1-(3-羟基乙基)-2-吡咯烷酮(0.50g,3.85醒ol),得到为无色晶体的标题化合物(290mg,60%)。'H-NMR(CDCl3)5:1.7画1.85(2H,m)，2.14(3H，s)，2.21(2H，t，《/=8.1Hz),2.54(2H，t，《/=6.2Hz),3.19(2H,t，《/=7.0Hz),3.29(2H，t,J=6,2Hz)，3.77(2H,s),3.83(3H，s)，5.38(2H，s),6.93(2H,t,风lHz),7.18(1H,s),7.25隱7.7(11H,m)。IR(KBr):1715,1672,1530，1470，1323,1238，1032，735cm"。元素分析C35H34F2N6O5S.0.5H2O计算值C，60.25;H，5.06;N，12.04。实测值C，60,29;H,5.04;N,12.13。mp134-136°C实施例35制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-3-(4-氟苯基)-5-((曱基-(2-(2-氧代-l-吡咯烷基)乙基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-l,2，3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲基脲以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例17中获得的化合物(350mg,0.588mmol)和1-(3-羟基乙基)-2-吡咯烷酮(0.50g，3.85mmol)，得到为浅黄色晶体的标题化合物(283mg,68%)。'H-NMR(CDCl3)S:1.7-1.9(2H,m),2.15(3H,s)，2.15-2.3(2H,m),2.52(2H，t,J=6.2Hz),3.20(2H,t,/=6.8Hz),3.29(2H,t，风2Hz),3.77(2H,s)，3.83(3H,s)，5.37(2H，s),6.93(2H,t,J=8.2Hz)，7.1-7.35(6H,m)，7.5-7,65(4H,m),7.64(1H:s)。IR(KBr):1723,1667，1532,1472,1236，1034,837,762cm"。元素分析C35H33F3N6O5S.0.5H2O计算值C,58.73;H,4.79;N,U.74。实测值C，58.99;H,4.98;N,11.92。mp198-200。C实施例36制备N-(2-(((l-(2，6-二氟苄基)-3-(4-氟苯基)-6-(4-(((甲氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2，3-(1]嘧啶-5-基)曱基)(曱基)氨基)乙基)-N-曱基曱磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例17中获得的化合物(350mg,0.588mmol)和2-曱基氨基乙醇(0.29g,3.85mmol),得到为'浅黄色晶体的标题化合物(263mg,61%)。^画NMR(CDCl3)S:2.13(3H,s),2.55(2H，t,/=6.4Hz),2.70(3H,s)，2.71(3H,s)，3.15(2H，t,J=6.4Hz)，3.81(2H,s)，3.83(3H，s),5.37(2H，s),6.93(2H,t,风2Hz)，7.1-7.7(llH,m)。IR(KBr):1725,1663，1534，1474，1331,1236,1142,1034,793cm"。元素分析C33H33F3N606S2计算值C，54.24;H，4.55;N，11.50。实测值C,54.10;H,4.45;N,11.36。mp218醒220。C实施例37制备N-(4-(l-(2,6-二氟千基)-5-((曱基(((2S)-1-(甲基磺酰基)-2-p比咯烷基)曱基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-苯基-l,2，3，4-四氬噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(404mg,0.7mmol)和(L)-2-羟基曱基吡咯烷(0.39g,3.85mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(262mg，51°/。)。iH-NMR(CDCl3)5:1.7-1.85(4H,m)，2.08(3H,s)，2.2-2.4(lH,m),2.5-2.65(lH,m),2,72(3H,s),3.15隱3.3(2H,m)，3.7-3.9(3H，m)，3.83(3H，s)，5.37(2H,s)，6.92(2H，t，风2Hz),7.13(1H,s),7.2-7.7(11H,m)。IR(KBr):1713，1667,1528,1470，1333,1148,1030，785cm"。元素分析C35H36F2N606S2计算值C,56.卯；H,4.91;N，11.37。实测值C,56.55;H,4.87;N,11.23。mp195-197。C实施例38制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-3-(4-氟苯基)-5-((曱基(((2S)-l-(曱基磺酰基)-2-吡咯烷基)曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-曱氧基脲以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例17中获得的化合物(400mg,0.672mmol)和(L)-2-羟基甲基吡咯烷(0.39g，3.85mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(222mg，44%)。iH-NMR(CDCl3)5:1.7-1.85(4H,m),2.09(3H，s)，2.25-2.35(lH,m),2.55-2.65(lH,m),2.71(3H,s),3.15-3.3(2H,m)，3.65画3.7(2H,m)，3.74(1H，d，/=12.0Hz),3.83(3H，s)，3.87(1H,d，《/=12.0Hz),5.36(2H,s),6.92(2H,t，>8.2Hz),6.85-6.95(lH,m),7.1-7,35(5H，m)，7,49(2H，d,/=8.4Hz),7.55(2H,d,7=8.4Hz)，7.62(1H，s)。IR(KBr):1715,1667，1530,1470,1333，1236,1152，1032,795cm"。元素分析C35H3sF3N606S2计算值C,55.55;H,4.66;N,11.10。实测值C，55.42;H，4.45;N,11.01。mp202-204。C实施例39制备N-(4-(1-(2,6-二氟节基)-5-((曱基((PR)-1-(曱基磺酰基)-2-吡咯烷基)曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-苯基-l,2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-曱氧基脲以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(188mg，0.325ramol)和(R)-2-羟基曱基吡咯烷(0.14g，1.38mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(136mg,57%)。!H-NMR(CDCb)5:1.7-1.85(4H，m),2.08(3H,s)，2.2國2.4(1H,m),2.5-2.65(lH，m)，2.72(3H,s),3.15-3,3(2H，m),3,7國3.9(3H，m)，3.83(3H,s)，5.37(2H,s),6.92(2H,t,/=8.2Hz),7.13(1H，s),7.2國7.7(11H，m)。IR(KBr):1713，1665,1530，1470，1333，1148,1030,785cm人元素分析C35H36F2N6O6S2'0.5H2O计算值C,56.21;H，4,99;N,11.24。实测值C，56.29;H,4.79;N,11.11。mp208-210。C实施例40制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-(2-吡啶基)-l,2，3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲MeO在水冷却下，将氰基磷酸二乙酯(245mg)和N-乙基二异丙基胺(284(il)添加至参考实施例7中获得的化合物(607mg)和2-氨基吡啶(142mg)的DMF(10ml)溶液中，将反应混合物逐渐升温至室温，并搅拌13小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。获得的残余物用氨基丙基硅胶柱色谱法(FujiSilysiaChemical)粗略地纯化。将获得的粗酰胺(350mg)溶解在乙醇(25.5ml)中，向其内加入28%的曱醇钠的曱醇(196mg)溶液。在室温下搅拌混合物15小时。反应混合物用1N氬氯酸(lml)中和，蒸馏出溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂。获得的残余物用氨基丙基硅胶柱色语法(45g,洗脱液:乙酸乙酉旨/己烷7/3至乙酸乙酉旨)纯化，并从THF-乙醇中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物(210mg)。元素分析C31H3QN605SF2计算值C,58.48;H,4.75;N,13,20。实测值C,58.46;H,4.68;N,12.93。'H-丽R(CDCl3)5:2.15(3H,s),2.62(2H,t，片.9Hz)，3.26(3H,s),3.41(2H:t,J=5.9Hz)，3.即H,s),3.81(2H，brs)，5.34(2H，brs),6.91(2H，t,户8.1Hz)，7.24-7.40(4H，m),7.53(2H，d,J=8.4Hz),7.62(2H,d,Hz)，7.65(1H，s)，7.88(1H，dt,凡5Hz，7,8Hz),8.67-8.69(lH,m)。IR(KBr):1717，1674，1591,1530,1460,1329cm"。实施例41制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-乙氧基乙基)(曱基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-3-(2-吡啶基)-l,2，3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>向参考实施例14中获得的化合物(251mg)的DMF(4.3ml)溶液中，加入2-乙氧基乙基氯化物(141mg)、N-乙基二异丙基胺(245pl)和碘化钾(107mg),在60。C搅拌混合物24小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。蒸馏出溶剂，残余物用氨基丙基硅胶柱色镨法(FujiSilysiaChemica1)(45g，洗脱液乙酸乙酯/己烷=3/2至4/1)纯化，并从乙酸乙酯中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物(62mg)。元素分析C32H32N6O5SF2.0.1AcOEt计算值C,59.01;H,5.01;N,12.74。实测值C,59.11;H,5.13;N,12.55。1H-NMR(CDC13)S:1.13(3H,t,/=6.9Hz),2.15(3H,s)，2.63(2H,t,/=6.2Hz)，3.39(2H，q，声6.9Hz),3.44(2H,t，>6.2Hz)，3.80(2H,brs)，3.81(3H，s)，5.34(2H,brs),6.91(2H,t，《/=8.1Hz)，7.19(1H,s),7.27画7.32(1H，m),7.35-7.41(2H，m),7.53(2H,d,风4Hz),7.63(1H,s),7.64(2H,d，J=8.4Hz),7.88(1H，dt，7=1.2Hz,7.5Hz),8.68(1H,dt,X),9Hz,4.8Hz)。IR(KBr):1717,1674,1591,1530,1460,1329cm"。实施例42制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-3-(5-氟-2-吡咬基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与实施例40类似的方式，从参考实施例7中获得的化合物(304mg)、氰基磷酸二乙酯(153|11)、2-氨基-5-氟吡啶(113mg)和N-乙基二异丙基胺(190pl)获得粗酰胺(270mg),使用曱醇(19ml)和28%的曱醇钠的曱醇(146mg)溶液，由粗酰胺获得标题化合物(113mg)。元素分析C31H29N605SF3计算值C,56.87;H,4.46;N,12.84。实测值C，56.69;H,4.57;N，12.83。'H-画R(CDCl3)S:2.13(3H,s)，2.62(2H，t,/=5.9Hz),3.26(3H，s),3.41(2H,t，J=5.9Hz)，3.80(2H,brs),3.82(3H,s),5.33(2H,brs)，6.92(2H，t,J=8.3Hz),7.19(1H，s),7.28-7.38(2H，m)，7.52-7.63(6H，m)，8.51(IH，d，Hz)。IR(KBr):1715，1674，1586,1530,1462cm"。制备1^-(4-(3-(5-溴-2-吡啶基)-l-(2,6-二氟千基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(304mg)、氰基磷酸二乙酯(153pl)、2-氨基-5-渙吡啶(173mg)和N-乙基二异丙基胺(190ixl),得到粗酰胺(228mg)。此外，以类似的反应，使用甲醇(14.5ml)和28。/。的甲醇钠的曱醇(112mg)溶液，得到标题化合物(113mg)。元素分析C31H29N6O5SBrF2.0.5H2O计算值C，51.39;H,4.17;N，11.60。实测值:C，51.68;H，4.25;N，11,53。!H-NMR(CDCl3)S:2.13(3H,s),2.62(2H,t，J=5.9Hz)，3.26(3H,s),3.41(2H，t，《/=5.9Hz),3.78(2H,brs),3.80(3H,s)，5.32(2H,brs)，6.92(2H,t，风lHz),7.27(1H，d,Hz),7.27-7.33(lH,m)，7.37(1H,s)，7.54(2H,d，卢9.0Hz),7.60(2H，d，片0Hz)，7.64(1H，s),7.98(1H,dd,Hz,8,4Hz)，8.72(1H，d,实施例43IR(KBr):2938,1717，1674,1590，1456cm"。实施例44制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)甲基)-3-(5-甲基-2-吡啶基)-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(304mg)、氰基磷酸二乙酯(153pl)、2-氨基-5-曱基吡啶(109mg)和N-乙基二异丙基胺(l卯pl)，得到粗酰胺(188mg)。此外，以类似的反应，使用曱醇(13.5ml)、28。/。的曱醇钠的曱醇(103mg)溶液，得到标题化合物(122mg)。元素分析C32H32N6O5SF2'0.5H2O计算值C,58.26;H,5.04;N，12.74。实测值C,58.55;H，5.14;N，12.67。^-NMR(CDCl3)5:2.14(3H，s)，2.39(3H,s)，2.62(2H,t，《/=5.7Hz)，3.26(3H,s),3.41(2H，t，/=5.7Hz)，3.77(2H，brs),3.80(3H，s),5.26(1H，brs),5.38(1H,brs),6.91(2H,t，风3Hz),7.23画7.34(2H,m),7.42(1H,s),7.53(2H，d,/=8,7Hz),7.62(2H,d,7=8.7Hz)，7.66(1H,s)，7.66画7.69(1H，m),8.48(1H,d，/=2,4Hz)。IR(KBr):2938，1717,1675,1586,1530,1462cm"。实施例45制备]^(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-3-(6-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代-l,2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-甲氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(423mg)、氰基磷酸二乙酯(212iil)、2-氨基-6-甲基吡啶(151mg)和N-乙基二异丙基胺(265(il),得到粗酰胺(242mg)。此外，以类似的反应，使用甲醇(17ml)、28。/。的曱醇钠的曱醇(131mg)溶液，得到标题化合物(145mg)。元素分析C32H32N6O5SF2'0.5H2O计算值C,58.26;H,5.04;N，12.74。实测值:C,58.39;H，4.86;N，12.79。'H-画R(CDCl3)5:2.15(3H,s)，2.60(3H，s),2.62(2H，t，《/=5.8Hz),3.27(3H:s)，3.41(2H，t,/=5.8Hz),3.66陽3.94(2H,m),3.81(3H，s)，5.15(1H,d,/=15.3Hz),5.48(1H，d,7=15.3Hz),6.91(2H,t,卢8.1Hz)，7,16(1H，d，风8Hz),7.21(1H,d:/=7.8Hz)，7.25(1H，s)，7.26-7.35(lH，m)，7.53(2H,d，/=8.7Hz)，7.63(1H，s)，7.53(2H,d，《/=8.7Hz),7.64(2H,d，>8.7Hz),7.76(1H,t,/=7.8Hz)。IR(KBr):2936，1715,1672,1603，1530,1472cm人实施例46制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-3-(3-曱氧基-6-曱基-2-吡啶基)-2，4-二氧代-l，2，3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(455mg)、氰基磷酸二乙酯(227(al)、2-氨基-3-曱氧基-6-曱基吡啶(208mg)和N-乙基二异丙基胺(310nl),得到粗酰胺(130mg)。此外，以类似的反应，使用甲醇(8.5ml)、28。/。的曱醇钠的曱醇(666mg)溶液，得到标题化合物(107mg)。、元素分析C33H34N6O6SF2'0.5H2O计算值C,57.47;H，5.11;N,12.18。实测值C,57.54;H，5.03;N,12.26。H-NMR(CDCl3)S:2.13(3H,s),2.51(3H，s),2.62(2H，t,/=5.9Hz),3.26(3H:s),3.40(2H,t,7=5.9Hz),3.77(1H,d,J=12.3Hz),3.77(3H，s),3.79(3H,s),3.86(1H，d,7=12.3Hz)，5.24(1H,d,J=15.6Hz),5.40(1H,d，J=15.6Hz)，6.90(2H，t，《/=8.1Hz)，7.19(1H,d,J=8.4Hz),7.23-7.34(lH，m)，7.27(1H，d,7=8.4Hz),7.51(2H,d，J=8.7Hz),7,58(2H，d,J=8.7Hz)，7.65(1H,s),7.69(1H,s)。IR(KBr):2938，1715，1674，1589,1532,1470cm人实施例47制备N-(4-(l-(2,6-二氟千基)-3-(3-羟基-6-曱基-2-吡啶基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)甲基)-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-曱氧基脲使参考实施例7中获得的化合物(455mg)与l-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)-碳二亚胺盐酸化物(306mg)、l-羟基苯并三唑(288mg)、2-氨基-3-雍基-6-曱基吡啶(187mg)和N-乙基二异丙基胺(517jil)反应，制备粗酰胺(163mg)。此外，使用曱醇(llml)和28。/。的曱醇钠的曱醇(85mg)溶液，从粗酰胺得到标题化合物(127mg)。元素分析C33H34N606SF2.H20计算值C，56.13;H,5.01;N，12.27。实测值C,56.03;H，5.21;N，12.05。^誦:NMR(CDCl3)S:2.11(3H,s),2.48(3H,s)，2.51-2.59(2H,m),3.20(3H,s),3.30-3.46(4H,m)，3.60(1H,d,J=12.3Hz),3.79(3H,s)，4'05(1H,d,J=12.3Hz),5.21(1H,d，7=15.6Hz),5.31(1H,d，J=15.6Hz),6.88(2H，t,/=8.1Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz),7.21誦7.31(2H,m),7.43-7.51(4H,m)，7.69(1H,s)。IR(KBr):2936,1715，1669,1591,1530,1472cm"。实施例48制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-3-(3-曱氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-甲氧基脲以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(455mg)、氰基磷酸二乙酯(285(il)、2-氨基-3-曱氧基吡啶(233mg)和N-乙基二异丙基胺(388jil)，得到粗酰胺(226mg)。此外，以类似的反应，使用曱醇(15.5ml)、28。/。的甲醇钠的曱醇(120mg)溶液，得到标题化合物(115mg)。元素分析C32H32N6O6SF2.0.5H2O计算值C,56.88;H，4.92;N,12.44。实测值C，56.88;H,4.96;N,12.31。JH-NMR(CDCl3)5:2.20(3H,s)，2.63(2H,t，/=6.2Hz),3.28(3H,s)，3.41(2H:t，《/=6.2Hz)，3.78(1H，d，声12.3Hz),3.82(3H,s)，3.84(3H，s)，3.88(1H,d,7=12.3Hz),5.35(2H，s),6.92(2H,t,J-8.1Hz),7.17(1H,s)，7.23-7.39(3H,m),7.54(2H,d,Hz),7.57(1H,s),7.69(2H,d,J=8.8Hz),8.23-8.27(lH，m)。IR(KBr):1717,1674,1590，1530,1470cm國1。实施例49制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-3-(4-(l-羟基-l-曱基乙基)苯基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2，4-二氧代-l，2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(1.22g)、氰基磷酸二乙酯(456pl)、4-(1-羟基-1-曱基乙基)苯胺(454mg)和N-乙基二异丙基胺(569ial),得到粗酰胺(1.12g)。此外，以类似的反应，使用乙醇(60ml)、28%的曱醇钠的曱醇(579mg)溶液，得到标题化合物(849mg)。元素分析C35H37N5O6SF2.0.5H2O计算值C,59.82;H,5.45;N,9.97。实测值:C,60.09;H，5.40;N，10.06。'H-NMR(CDCl3)5:1.60(6H，s),1.79(1H,s),2.14(3H,s),2.63(2H,t，《/=5.9Hz),3.27(3H,s),3.41(2H,t，《/=5.9Hz),3.81(3H,s),3.82(2H,s),5.36(2H,s),6.92(2H,t,卢8,3Hz)，7.20画7,34(4H,m),7.53(2H,d,/=8.7Hz),7.60漏7.63(5H,m)。IR(KBr):1713,1669,1590，1532,1470cm人实施例50制备1^-(4-(5-((苄基(曱基)氨基)甲基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(4-(1-羟基-1-曱基乙基)苯基)-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与实施例40中所述类似的反应，使用4-(N-节基-N-曱基氨基甲基)-2-[N-(2,6-二氟千基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-曱氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(470mg)、氰基磷酸二乙酯(167W)、4-(l-羟基-l-曱基乙基)苯胺(166mg)和N-乙基二异丙基胺(209W)，得到粗酰胺(422mg)。此外，以类似的反应，使用乙醇(25.5ml)和乙醇钠(70mg)，得到标题化合物(113mg)。元素分析C39H37N505SF2计算值C,64.54;H,5.14;N,9.65。实测值C，64.46;H,5.05;N，9.70。^-丽R(CDCl3)5:1.62(6H，s),1.77(1H,s),2.05(3H,s),3.56(2H,s),3.82(3H,s),3.90(2H，s)，5.36(2H,s)，6.91(2H，t，>/=8.1Hz)，7.14画7.38(9H，m)，7.55(2H，d,/=9.0Hz),7.62(1H,s)，7.64(2H，d,/=8.7Hz)，7.72(2H，d,/=8.4Hz)。IR(KBr):1713,1669，1590，1530,1470cm陽1。制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-5-(((2画曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-3-(4-(1-曱氧基-l-曱基乙基)苯基)-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-^-曱氧基脲以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(364mg)、氰基磷酸二乙酯(136pl)、4-(1-曱氧基-1-曱基乙基)苯胺(149mg)和N-乙基二异丙基胺(171pi),得到粗酰胺(292mg)。此外，以类似的反应，使用乙醇(19ml)和28%的曱醇钠的曱醇(146mg)溶液，得到标题化合物(146mg)。元素分析C36H39N506SF2计算值C，61.09;H,5.55;N,9.89。实测值C，60.97;H,5.54;N，9.92。'H-画R(CDCl3)5:1.55(6H,s)，2.15(3H，s),2.64(2H，t，/=5.9Hz)，3.11(3Hs)，3.27(3H,s),3.41(2H，t，卢5.9Hz),3.82(3H，s)，3.83(2H，s)，5.36(2H,s),6.92(2H,t,风3Hz)，7.16(1H，s),7.24-7.36(4H，m),7.51-7.63(6H，m)。实施例51HMeO'N丫OIR(KBr):1715,1674，1590，1532，1464,1327cm.'。实施例52制备^(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2_曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-3-(1-曱基-1H-咪唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(455mg)、氰基磷酸二乙酯(228pl)、2-氨基-l-曱基-lH-咪唑盐酸化物(214mg)和N-乙基二异丙基胺(586pl)，得到粗酰胺(48mg)。此外，以类似的反应，使用曱醇(3.3ml)和28%的曱醇钠的曱醇(25mg)溶液，得到标题化合物(17mg)。^-NMR(CDCl3)5:2.15(3H，s),2.61(2H,dt，^1.8Hz,6.90Hz),3.27(3H，s),3.40(2H,dt,/=1.8Hz，6.0Hz),3.53(3H，s)，3.75(1H,d,/=12.3Hz),3.80(3H,s),3.81(1H,d，声12.3Hz),5.12(1H,d，>/=15.9Hz),5.57(1H,d，/=15.9Hz),6.91(2H,t,/=8.1Hz)，6.99(1H,d,d.5Hz)，7.14(1H,d，凡5Hz),7.28(1H，s)，7.25-7.34(1H，m),7.53(2H，d，>/=9.0Hz),7,60(2H,d,/=9.0Hz),7.70(1H,s)。IR(KBr):1725,1682，1590，1530，1470cm-1。制备N-(4-(1-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-曱氧基乙基)(甲基)氨基)曱基)-3-(3-曱基丁基)-2，4-二氧代-l,2，3,4-四氬噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲实施例53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(455mg)、氰基磷酸二乙酯(228pl)、异戊胺(139mg)和N-乙基二异丙基胺(310pi),得到粗酰胺(102mg)。此外，将其与曱醇(7ml)、28%曱醇钠的曱醇(55mg)溶液在55。C搅拌20小时并经类似的处理，得到标题化合物(80mg)。元素分析C31H37N505SF2计算值C，59.13;H,5.92;N，11.12。实测值:C,58.97;H,5.99;N，10.90。iH-丽R(CDCl3)5:0.98(6H，d,/=6.3Hz),1.52-1.58(2H,m),1.64-1.71(1H，m),2.14(3H，s),2.66(2H,t，/=5.9Hz),3.30(3H,s),3.45(2H,t,/=5.9Hz),3.81(3H，s),3.85(2H,s),4.04-4.09(2H,m),5.33(2H,s),6.90(2H,t,/=8.3Hz),7.17(1H，s)，7.24-7.35(lH，m)，7.51(2H,d，7=8.7Hz),7.57(2H，d,/=8.7Hz)，7.60(1H,s)。IR(KBr):2959，1705，1659,1590，1531，1472cm-1。实施例54制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-3-(2-曱氧基乙基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2，4-二氧代-l，2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(455mg)、氰基磷酸二乙酯(228W)、2-曱氧基乙基胺(120mg)和N-乙基二异丙基胺(310(il)，得到粗酰胺(266mg)。此外，以类似的反应，使用曱醇(19.6ml)和28%的曱醇钠的曱醇(152mg)溶液，得到标题化合物(140mg)。元素分析C29H33N506SF2计算值C,56.39;H，5.39;N，11.34。实测值C,56.40;H,5.35;N，11.15。'H-丽R(CDCl3)S:2.14(3H，s)，2.65(2H,t,/=5.9Hz),3.30(3H,s),3.36(3H:s),3.45(2H,t,J=5.9Hz),3.66(2H，t,/=5.9Hz),3.81(3H,s),3.84(2H，s),4.30(2H，t,J=5.9Hz),5.33(2H,s)，6.90(2H,t，7=8.3Hz),7.15(1H,s),7.24-7.34(lH，m)，7'51(2H,d，/=9.0Hz)，7.56(2H,d,/=9.0Hz),7.60(1H,m)。IR(KBr):2936,1705,1663,1590,1532,1472cm"。制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-3-(2-乙氧基乙基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氢噻吩并[2，3-(1]嘧啶-6-基)苯基)^-曱氧基脲以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(455mg)、氰基磷酸二乙酯(228pl)、2-乙氧基乙基胺(143mg)和N-乙基二异丙基胺(310ial)，得到粗酰胺(259mg)。此外，以类似的反应，使用曱醇(18.7ml)和28%的曱醇钠的曱醇(144mg)溶液，得到标题化合物(193mg)。元素分析C3QH35N506SF2计算值C,57.04;H,5.58;N,11,09。实测值C,57.01;H，5.66;N,10.93。!H-NMR(CDCl3)5:1.15(3H,t，J-6.9Hz)，2.14(3H,s),2.66(2H，t，^6.0Hz),3.30(3H,s),3.45(2H,t,^6.0Hz)，3.54(2H，q，J=6.9Hz)，3.69(2H，t,/=6.0Hz)，3.81(3H,s)，3.84(2H，s),4.29(2H,t,声6,0Hz)，5.32(2H，s)，6,89(2H,t,/=8.1Hz),7.17(1H,s)，7.23-7.34(lH，m),7.52(2H，d,/=8.7Hz),7.57(2H，d,■7=8.7Hz)，7.60(1H,m)。IR(KBr):2975,1705，1663，1590,1532，1472cm-1。实施例56制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-3-异丙基-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2，4-二氧代-l，2,3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲实施例55HNMeO丫0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(455mg)、氰基磷酸二乙酯(228pl)、异丙胺(95mg)和N-乙基二异丙基胺(310(il)，得到粗酰胺(306mg)。此外，将其与曱醇(23.2ml)和28。/。的曱醇钠的曱醇(179mg)溶液在60。C搅拌17小时并经类似的处理，得到标题化合物(192mg)。元素分析C29H33N505SF2计算值C,57.89;H,5.53;N，11.64。实测4直C,57.98;H,5.49;N，11.72。^-NMR(CDCl3)5:1.52(6H，d，/=6.9Hz),2.13(3H,s)，2.66(2H，t，月.9Hz),3.31(3H,s),3.46(2H,t,/=5.9Hz)，3.82(3H,s),3.84(2H,s)，5.31(2H，s),5.34(1H,m)，6.90(2H，t,/=8.1Hz),7,16(1H,s)，7.24-7.35(lH，m),7.52(2H，d,7=8.4Hz)，7.55(2H,d,/=8.4Hz)，7.60(1H,m)。IR(KBr):2973,1703,1659，1590,1534,1472cm"。实施例57制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-3隱(6-曱氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-基)苯基)^-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(455mg)、氰基磷酸二乙酯(285jil)、3-氨基-6-氯吡啶(243mg)和N-乙基二异丙基胺(388iul),得到粗酰胺(207mg)。此外，以类似的反应，使用曱醇(14.2ml)和28%的曱醇钠的曱醇(109mg)溶液，得到标题化合物(132mg)。'H-雇R(CDCl3)5:2.13(3H，s)，2.62(2H,t，</=5.7Hz)，3.26(3H，s),3.41(2ELt,/=5.7Hz),3.74(2H，brs)，3.82(3H,s),4.18(3H,s),5.32(2H,brs),6.92(2H,t,风3Hz)，7.12(1H，d，《/=9.3Hz),7.24(1H,s)，7.29隱7.35(1H，m),7.41(2H,d，7=9.3Hz),7.54(2H,d,^9.0Hz),7.59(2H，d，风7Hz)，7.66(1H,s)。IR(KBr):2936,1717,1674,1591，1530,1460cm-1。实施例58制备N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-(3-哒。秦基)-l,2，3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(364mg)、氰基磷酸二乙酯(182pi),3-氨基哒。秦盐酸化物(158mg)和N-乙基二异丙基胺(414(11)，得到粗酰胺(55mg)。此外，以类似的反应，使用曱醇(4ml)和28%的曱醇钠的曱醇(30mg)溶液，得到标题化合物(l5mg)。!H-画R(CDCl3)S:2.12(3H,s)，2.61(2H,t,/=5.7Hz),3.26(3H,s)，3.39(2H:t,/=5.7Hz)，3.78(2H,brs)，3.82(3H,s),5.34(2H,brs)，6.93(2H，t,/=8.1Hz),7.26(1H,s),7.29-7.37(lH，m)，7.53-7.61(5H,m)，7.67(1H,s),7.69(1H,dd,/=4.8Hz，8.4Hz),9.28(1H,dd,声1.8Hz，4.8Hz)。IR(KBr):2936，1717,1674,1590，1530,1470cm-'。实施例59制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-3-曱氧基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(607mg)、氰基磷酸二乙酯(304inl)、邻曱基羟胺盐酸化物(334mg)和N-乙基二异丙基胺(1.04ml),得到粗产物，粗产物用氨基丙基硅胶柱色谱法(FujiSilysiaChemical)纯化，得到标题化合物(283mg)。'H-NMR(CDCl3)5:2.14(3H，s),2.68(2H,t,戶6.0Hz),3.31(3H,s),3.47(2Ht，《/=6.0Hz),3.82(3H，s),3.83(2H，s)，4.06(3H,s)，5.35(2H,s),6.92(2H,t,J=8.3Hz)，7.20(1H,s),7.29-7.35(lH,m),7.55(4H,s),7-63(lH,s)。IR(KBr):1725，1684，1590,1530,1472cm"。实施例60制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-甲氧基乙基)(曱基)氨基)甲基)-3-曱基-2,4-二氧代-l，2,3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与实施例40中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(607mg)、氰基磷酸二乙酯(304|11)、曱胺盐酸化物(270mg)和N-乙基二异丙基胺(1.04ml),得到粗酰胺(133mg)。此外，与曱醇(9.1ml)和28%的曱醇钠的曱醇(70mg)溶液在60。C搅拌17小时以及类似的处理，得到标题化合物(83mg)。!H-NMR(CDCl3)5:2.13(3H，s)，2.66(2H,t,</=5,9Hz)，3.3卿，s),3.45(3H，s)，3.48(2H，t，/=5.9Hz),3.82(3H，s),3.84(2H,s),5.33(2H,s)，6.91(2H，t,/=8.3Hz)，7.17(1H，s)，7.25-7.35(lH，m),7.55(4H,s)，7.62(1H,s)。IR(KBr):1705，1661,1590，1532，1472cnT1。参考实施例18制备N-(4-(5-氯曱基-l-(2,6-二氟苄基)-l，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲MeO向用干冰-丙酮浴冷却的N-(4-(5-((苄基(曱基)氨基)曱基)-1-(2，6-二氟苄基)-l,2，3，4-四氢-2,4-二氧代-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-甲氧基脲(7.7g,11.53mmol)的THF(200ml)溶液中，添加氯曱酸oc-氯乙酯(1.7ml,11.64mmol)。将反应物温度升温至室温，搅拌混合物2.5小时。反应混合物用饱和碳酸氬钠水溶液稀释，用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶色谱法(洗脱液乙酸乙酯/氯仿；1/4至1/3)纯化，并从氯仿/乙醚中重结晶，由此得到为白色晶体的标题化合物(5.66g，84%)。JHNMR(CDC13)S3.83(3H,s),4.84(2H,s),5.27(2H,s),5.37(2H，s),6.92(2H，t，J=7.8Hz),7.23-7.35(4H,m),7.41-7.66(8H,m)。参考实施例19制备N-(4-(5-氯曱基-l-(2，6-二氟爷基)-l，2，3，4-四氢-2,4-二氧代-3-(4-曱氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-千基-N-曱基氨基曱基)-2-(N-(2,6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基)-5-(4-(3-曱氧基脲基)苯基)塞吩-3-羧酸(5.0g,7.83mmol)和对曱氧基苯胺(1.93g,15.65mmol)，得到为白色固体的N-(4-(5-((苄基(甲基)氨基)甲基)-l-p，6-二氟苄基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲(3.39g,62%)。以与参考实施例18中所述类似的反应，使用该化合物(80mg，0.11mmol),得到为白色晶体的标题化合物(50mg,74%)。NMR(CDC13)53.81(3H,s),3.83(3H,s)，4.83(2H,s)，5.35(2H，s),6.92(2H，t,/=8,1Hz),7.00(2H,d,声10.2Hz),7.18画7.35(3H，m),7.48-7.65(5H，m)。参考实施例20制备N-(4-(5-氯曱基-l-(2,6-二氟苄基)-l,2,3,4-四氢-2，4-二氧代-3-(4-羟基环己基)噻吩并[2,3-01]嘧啶-6-基)苯基)^-曱氧基脲以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-爷基-N-曱基氨基曱基)-2-(N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基)-5-(4-(3-曱氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸(;10.0g,15.65mmol)和4-氨基环己醇(3.61g,31.30mmol),得到为白色晶体的N-(4-(5-((苄基(曱基)氨基)曱基)-l-(2,6-二氟卡基)-3-(4-羟基环己基)-2，4-二氧代-l,2,3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲(5.20g,48%)。以与参考实施例18中所述类似的反应，使用该化合物(500mg,0.72mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(180mg，41%)。NMR(CDC13)51.41-1.55(2H,m)，1.71(2H,d，J=11.7Hz)，2.07(2H,d,7=12.4Hz),2.63(2H,q，Hz),3.70-3.82(4H,m),4.84(2H，s),4.90-5.06(lH,m)，5.29(2H,s),6.91(2H,t，《/=8.1Hz)，7.13(1H，s),7,25-7.33(lH，m)，7.47(2H，d，J=8.4Hz)，7.58(2H，d，卢9.0Hz)，7.63(1H，s)。参考实施例21制备N-(4-(5-氯曱基-l-(2,6-二氟千基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-l,2,3,4-四氢-2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-千基-N-曱基氨基甲基)-2-(N-(2,6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基)-5-(4-(3-曱氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸(10.0g,15.65腿ol)和2-氨基-5-氟吡啶(3.51g，31.30匪ol),得到为白色固体的1^-(4-(5-((苄基(曱基)氨基)曱基)-1-(2，6-二氟苄基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N,-曱氧基脲(3.39g,32%)。以与参考实施例18中所述类似的反应，使用该化合物(l.Og，1.46mmol),得到为白色固体的标题化合物(560mg，64%)。^NMR(CDCl3)53.83(1H，s)，4.79(2H，br),5.34(2H，br),6.93(2H,t，《/=8.0Hz),7.14(1H,s),7.29-7.40(2H,m)，7.50-7.65(5H,m),8.51(1H,d,月.OHz)。参考实施例22制备N-(4-(5-氯甲基-l-(2，6-二氟千基)-l,2,3,4-四氢-2，4-二氧代-3-(吡啶-2-基)噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-基)苯基)-1^-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>以与参考实施例is中所述类似的反应，使用实施例1中获得的化合物(500mg,0.75mmol)，得到为白色固体的标题化合物(270mg，62%)。NMR(DMDO-d6)53.63(3H，s),4.85(2H,s)，5.10-5.24(2H，br)，7.13(2H，t,/=8.3Hz),7.41-7.54(4H,m)，7.78(2H,d,/=8.4Hz),8.01(1H,t,J=8.0Hz),8.30(1H，s)，8.59-8.61(lH,m),9.14(1H,s),9.66(1H，s)参考实施例23制备N-(4-(1-(2,6-二氟千基)-3-(4-羟基环己基)-5-(曱基氨基)曱基-1,2，3,4-四氢-2，4-二氧代-噻吩并[2，3-(1]嘧啶-6-基)苯基)^-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>以与参考实施例14中所述类似的反应，使用参考实施例20中获得的N-(4-(5-((苄基(曱基)氨基)曱基)-l-(2，6-二氟苄基)-3-(4-羟基环己基)-2，4-二氧代-l,2，3，4-四氬p塞吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲(5.20g,480/0),得到为白色晶体的标题化合物(5.20g,48%)。NMR(DMDO-d6)53.63(3H,s),4.85(2H，s),5.10-5.24(2H,br),7.13(2H，t,/=8.3Hz),7.41-7.54(4H,m),7.78(2H,d,/=8.4Hz),8.01(1H,t,/=8.0Hz)，8.30(1H，s)，8.59-8.61(lH，m),9.14(1H,s),9.66(1H，s)参考实施例24制备N-(2-曱氧基-1-曱基乙基)-N-曱胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>在冰冷却下，搅拌曱氧基丙酮(2.92g，33.14mmol)和曱胺在2.0MTHF(100ml,200.0mmol)中的溶液和乙酸(0.5ml)的THF(100ml)溶液的混合物30分钟。向该混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(14.05g,66.28mmol)，在室温下搅拌混合物4天。向该反应混合物中，依次添加饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、乙酸乙酯(IOOml)和千氧基碳酰氯(8.48g，49.71mmol),在室温下搅拌混合物5小时。将反应混合物分配在饱和碳酸氬钠水溶液和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸馏出溶剂。残余物用硅胶色镨法(洗脱液乙酸乙S旨/己烷；6/1至4/l)纯化，得到无色液体(4.24g，54%)。在氢气气氛中，于室温下，搅拌该无色液体(0.94g,3.96mmol)和10%把-碳(94mg)的乙醇(10ml)混合溶液2小时，然后进行过滤。在减压下浓缩滤液，得到为浅黄色液体的标题化合物(220mg,54%)。&NMR(CDC13)5:U5(3H，d,J=6.6Hz),2.50(3H,s)，2》0-2.99(lH，m),3.29-3.44(5H,m)。参考实施例25制备N-(4-(5-曱基氨基甲基-1-(2,6-二氟千基)-1,2,3,4-四氢-2，4-二氧代-3-(4-曱氧基苯基)噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-基)苯基)-:^，-曱氧基脲盐酸化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>在氢气气氛中，于室温下，搅拌参考实施例19中合成的N-(4-(5-((苄基(曱基)氨基)曱基)-1-(2,6-二氟苄基)-3-(4-甲氧基苯基)-2,4-二氧代-1，2,3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲(2.0g，2.87mmol)、10%-钯-碳(200mg)、1N氬氯酸(3ml)在乙醇(40ml)中的混合溶液72小时。对反应混合物进行过滤，滤液浓缩至干燥，得到为白色粉末的标题化合物(1.77g,96%)。iH丽R(CDCl3)52.73(3H，s),3.即H，s),3.85(3H,s),4.00-4.18(2H,br)，5.35(2H,s),5.37(2H,s)，6.90-7.08(4H,m),7.20-7.38(5H,m),7.61(4H，s),7.77(1H，s)，7.95(1H，s)。参考实施例26制备N-(4-(5-(((lR)-l-苯基乙基(曱基)氨基)曱基)-l-(2,6-二氟苄基)-l,2，3，4-四氢-2,4-二氧代-3-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲在室温下，搅拌参考实施例18中获得的化合物(IOOmg,0.17mmol)、(R)-(+)-N-a-二曱基千胺(28mg,0.21mmol)和N-乙基二异丙基胺(29mg,0.22mmol)在DMF(200ml)中的溶液24小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用石充酸4美干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶色谱法(洗脱液乙酸乙酯/氯仿(2/3)至氯仿/曱醇(20/l))纯化，并从氯仿/乙醚中重结晶，得到为白色晶体的标题化合物(58mg,50%)。HNMR(CDC13)51.25(3H，d，/=6.6Hz),1.89(3H,s)，3.82(3H,s),3.82-3.87(lH,m)，3.91(2H,d,X5Hz),5.35(2H，s),6.91(2H,t，片3Hz),7.14-7.30(9H,m),7.43-7.61(8H,m)。mp192-193。C。参考实施例27制备N-(4-(5陽((曱基-((1S)-1-苯基乙基)氨基)曱基H-(2，6-二氟苄基)-l,2，3，4-四氢-2,4-二氧代-3-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例18中获得的化合物(IOOmg,0.17醒ol)和(S)-(-)-N-a-二曱基苄胺(28mg,0.21mmol),得到为白色晶体的标题化合物(61mg，53%)。&NMR(CDC13)51.25(3H，d，《/=6.6Hz),1.89(3H，s)，3.82(3H,s)，3.82-3.90(lH，m),3,91(2H,d，J-4.5Hz),5.35(2H,s),6.91(2H,t,风0Hz),7.19-7.30(9H,m),7.43-7.61(8H,m)。mp191-192。C。参考实施例28制备N-(4-(5-(((lR)-l-苯基乙基氨基)曱基)-l-(2,6-二氟苄基)-l,2,3，4國四氢-2，4-二氧代-3-苯基噻吩并[2,3-€1]嘧啶-6-基)苯基)^-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例18中获得的化合物(IOOmg,0.17匪ol)和(R)-(+)-l-苯基乙基胺(25mg，0.21謹ol)，得到为白色晶体的标题化合物(56mg,49%)。NMR(CDC13)51.32(3H,d,戶6.6Hz),3.59(1H,d,/=12,0Hz),3.65-3.82(5H，m),5.25-5.46(2H，AB)，6.90(2H，t，J=8.1Hz),7.11-7.59(13H，m)。元素分析C36H31F2N504S0.2H2O计算值C,64.41;H,4.71;N,10.43。实测值C,64.29;H,4.64;N,10.46。mp180-182。C。参考实施例29制备N-(4-(5-(((lS)-l-苯基乙基氨基)曱基)-l-(2,6-二氟苄基)-l,2,3，4-四氢-2,4-二氧代-3-苯基噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-基)苯基)^-曱氧基脲以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例18中获得的化合物(IOOmg，0.17匪ol)和(S)-(-)-l-苯基乙基胺(25mg，0.21mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(56mg，49%)。'HNMR(CDC13)51.31(3H,d,/=6.6Hz)，3.58(1H，d,/=12.3Hz),3.72画3.82(5H,m)，5.24-5.46(2H，AB),6.90(2H，t，《/=8.1Hz)，7.12(1H,s)，7.16國7.37(8H,m)，7.43-7.56(4H，m):元素分析C36H31F2N504S计算值C,64.76;H,4.68;N，10.49。实测值C,64,46;H，4.57;N,10.60。mp182-185。C。参考实施例30制备N-(4-(5-((甲基(1-苯基丙基)氨基)曱基)-1-(2，6-二氟苄基)-1，2,3,4-四氢-2,4-二氧代-3-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲在冰冷却下，向l-苯基-l-丙醇(l.Og，7.34mmol)和N-乙基二异丙基胺(1.42g,11.01mmol)在二氯曱烷(10ml)中的溶液中，添加曱磺酰氯(6卯8.81mrno1)，在室温下搅拌混合物5小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏出溶剂。残余物用硅胶色语法(洗脱液:乙酸乙酯/己烷:5/l)纯化，得到为浅黄色液体的1-氯-1-苯基丙烷(610mg,54%)。以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(100mg,0.17mmol)和以上获得的1-氯-1-苯基丙烷(32mg，0.21mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(45mg，38%)。NMR(CDC13)50.67(3H,t，《/=7.2Hz),1.63-1.91(5H,m),3.52隱3.57(1H,m),3.73-3.93(5H,m)，3.91(2H,d,凡5Hz),5.35(2H,s)，6.91(2H，t，7=8.1Hz),7.08-7.34(8H，m)，7.41-7.55(8H，m)，7.64(1H，s)。mp171-172。C。参考实施例31制备曱基(((l-(2,6-二氟苄基)-6-(4-(((曱氧基氨基)羰基)氨基)苯基)-2，4-二氧代-3-苯基-l，2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)曱基)(曱基)氨基)(苯基)乙酸1以与实施例20中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(150mg,0.17mmol)和a-溴苯基曱基乙酸酯(71mg,0.31mmol),得到为白色晶体的标题化合物(73mg,39°/0)。NMR(CDC13)S2.08(3H,s),3.54(32H,s),3.79(3H,s)，3.89-4.20(2H,AB)，4.67(1H，s),5.35(2H,brs),6.92(2H,t,/=8.2Hz),7.22陽7.37(6H，m),7.44-7.56(7H,m)，7.71(2H，d,卢8.0Hz)。元素分析C38H33F2N506S计算值C,62.89;H，4.58;N，9.65。实测值C,62.70;H，4.61;N，9.78。mp147画149。C。参考实施例32制备N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((2-曱氧基-1-苯基乙基(曱基)氨基)曱基)-1，2，3,4-四氢-2,4-二氧代-3-苯基噻吩并[2，3-(1]嘧啶-6-基)苯基)-:^，-曱氧基脲将甲基苯乙基醚(l.Og,7,34腿ol)、NBS(1.96g，11.01讓ol)和AIBN(240mg,1.47mmol)在四氯化碳(30ml)中的溶液加热回流2小时。冷却后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用氯仿萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到为棕色液体的粗2-曱氧基-1-苯基'溴乙烷(1.33g，84%)。以与实施例14中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(200mg,0.34mmol)和以上获得的粗溴化物(50mg)，得到为白色晶体的标题化合物(42mg，18%)。^画R(CDCl3)51.97(3H,s)，3.24(3H,s),3.55画3.61(1H,m),3.80(3H,s)，3.86-3.96(3H，m)，4.67(1H，s),5.36(2H,s),6.91(2H,t,/=8.1Hz),7.14-7.31(8H，m),7.33-7.56(8H，m)，7.63(1H，s)。元素分析C38H35F2N505S.0.2H2O计算值C,63.80;H，4.99;N，9.79。实测值C，63.64;H,4.95;N，9.89。mp169-172°C。参考实施例33制备N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((曱基(1-吡啶-2-基乙基)氨基)甲基)-l,2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>将2-乙基吡啶(10.0g,93.34mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(17.44g,98.00mmol)和偶氮二异丁腈(1.53g,9.33mmol)在四氯化碳(300ml)中的溶液在卯。C下搅拌1小时。冷却后，对反应混合物进行过滤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用辟u酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶色i普法纯化，得到为浅黄色液体的溴化物(15.68g,90%)。以与实施例14中所述类似的反应，使用参考实施例15中获得的化合物(160mg，0.26mmol)和以上获得的溴化物(62mg，0.33mmol),得到为白色晶体的标题化合物(133mg,75%)。iHNMR(CDCl3)51.30(3H,d,卢6.9Hz)，1.92(3H，s),3.80(3H，s),楊(2H,s),4.04(1H，q,>/=6,6Hz),5.35(2H，s),6.91(2H，t,J-8.0Hz),7.02-7.06(lH,m)，7.24-7.30(4H,m)，7唇7.54(8H,m),7.65(1H,s)，8.44(1H,d,^5.7Hz)。mp146-148°C。利用制备HPLC，使用CHIRALPAKAD(50mml.D.x500mmL)(其中流动相是己烷/2-丙醇(=3/2))光学拆分标题化合物(40mg)，在使用CHIRALPAKAD(4.6nunLD.x250mmL)的分析中，获得保留时间为25分钟(99.9%ee)的光学异构体19mg和保留时间为29分钟(99.0。/。ee)的另一种异构体19mg，两者均为白色粉末。参考实施例34制备N-(4-(1-(2，6-二氟爷基)-5-(((2-曱氧基-1-曱基乙基)曱基氨基)曱基)-1，2,3,4-四氢-2，4-二氧代-3-苯基噻吩并[2,3^]嘧啶-6-基)苯基)-:^，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例18中获得的化合物(IOOmg，0.17mmol)和参考实施例24中获得的化合物(21mg，0.21mmol),得到为白色晶体的标题化合物(24mg,21%)。NMR(CDC13)50.90(3H,d,/=6.3Hz),2.04(3H，s)，3.06-3.16(2H，m),3.26(3H，s)，3.40-3.46(lH,m),3.51-3.98(4H,m),5.35(2H，s),6.90(2H,t,/=8.4Hz),7.09(1H，s),7.25-7.32(5H,m)，7.39隱7.60(6H,m)。元素分析C33H33F2N505S0.3H2O计算值C,60.50;H,5.17;N,10.69。实测值C，60,28;H,5.21;N,10.53。mp154画155。C。利用制备HPLC，使用CHIRALPAKAD(50mml.D.x500mmL)(其中流动相为己烷/2-丙醇(65/35))光学拆分标题化合物(48mg)，在使用CHIRALPAKOD(4.6mml.D.x250mmL)的分析中，获得保留时间为49分钟(99.0%ee)的光学异构体22mg和保留时间为54分钟(99.0%ee)的另一种异构体21mg,两者均为白色粉末。参考实施例35制备]^-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((曱基(1-处啶-2-基乙基)氨基)曱基)-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-3-(吡啶-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>以与参考实施例33中所述类似的反应，使用参考实施例14中获得的化合物(IOOmg，0.17mmol),得到为白色晶体的标题化合物(31mg，27%)。'HNMR(CDC13)31.30(3H,d,/=6.9Hz),1.92(3H,s)，3.80(3H,s)，3.98-4.10(3H,m),5.33(2H，brs)，6.90(2H，t,/=8.1Hz)，7.01-7.06(1H,m)，7.23-7.42(5H，m),7.49-7.56(4H,m)，7.65(1H，s)，7.90(1H，t，卢7,8Hz),8,44(1H,d，J=3.9Hz),8.68(1H,d,/=5.7Hz)。mp143-144°C。利用制备HPLC，使用CHIRALPAKAD(50mml.D.x500mmL)(其中流动相为己烷/2-丙醇(l/l))光学拆分标题化合物(20mg)，在使用CHIRALPAKAD(4.6mml.D.x250mmL)的分析中，获得保留时间为23分钟(99.9%ee)的光学异构体10mg和保留时间为28分钟(99.2。/。ee)的另一种异构体11mg,两者均为无色油状物质。参考实施例36制备N-(4-(l-(2，6-二氟千基)-3-(4-羟基环己基)-5-((曱基(l-吡啶-2-基乙基)氨基)曱基)-l,2，3,4-四氢-2,4-二氧代噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与参考实施例33中所述类似的反应，使用参考实施例23中获得的化合物(IOOmg，0.17mmol),得到为白色晶体的标题化合物(17mg,14%)。^NMR(CDC13)51.35(3H,d,7=6.9Hz),1.43-1.54(2H,m),1.91(3H，s)，2.09(2H,d,7=12.3Hz)，2.65(2H,q,/=12.8Hz)，3.73-3.81(4H,m),3.98-4.13(3H:m),4.60(1H,t,/=12.0Hz),5.28(2H，brs),6.88(2H，t，太8,1Hz),6.89-7.08(lH,m),7.22-7.31(3H，m),7.40画7.54(4H，m)，7.62(1H,s),8.45(1H,d，《/=4.89Hz)。mp144-145。C。参考实施例37制备N-(4-(5-(((lR)-l-苯基乙基氨基)曱基H-(2,6-二氟苄基)-3-(4-羟基环己基)-l，2,3,4-四氢-2,4-二氧代噻吩并[2，3-3]嘧啶-6-基)苯基)->^，-曱氧基脲以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例20中获得的化合物(180mg,0.30mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(77mg,37%)。'HNMR(CDC13)S1.30(3H,d,J=6.6Hz)，1.43-1.57(2H,m),1.71(2H,d，J=9.9Hz),L88(3H，s),2.04曙2.15(2H，m),2.62画2.71(2H,m)，3.70-3.93(7H,m),4.90-5.IO(IH,m),5,28(2H，s),6.89(2H，t,/=8.1Hz),7.11陽7.30(8H,m),7.51(3H,s),7.60(1H，s)。元素分析C37H39F2N505S1.5H20计算值C,60.81;H，5.79;N,9.58。实测值C,60.77;H,5.72;N，9.41。mp137匿138。C。参考实施例38制备N-(4-(5誦((甲基((1R)-1-苯基乙基)氨基)曱基)-1-(2,6-二氟苄基)-l,2,3,4-四氢-2,4-二氧代-3-吡啶-2-基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，誦曱氧基脲以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例22中获得的化合物(270mg,0.46mmol),得到为白色晶体的标题化合物(178mg,57%)。&NMR(CDC13)51.27(3H,d,卢6.8Hz),1.91(3H,s),2.04-2.15(2H，m),2.62-2.71(2H，m)，3.75-4.00(4H，m)，5.30(2H,brs)，6.91(2H，t，>8.1Hz)，7,13-7.42(10H,m)，7.54(2H,d,弁8.6Hz)，7.61(2H，d,>/=8.5Hz)，7.91(1H，t,7=7.7Hz),8.70(1H,d,风8Hz)。元素分析C36H32F2N604S.0.5H2O计算值C,62.51;H,4.81;N，12.15。实测值C,62.34;H，4.71;N，12.12。mp168-170°C。参考实施例39制备N-(4-(5-((甲基((IR)-I-苯基乙基)氨基)曱基)-l-(2,6-二氟苄基)-l，2,:3,^四氢J,4-二氧代-3-(5-氟吡啶-S-基)噻吩并[23-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例21中获得的化合物(280mg，0.46mmol)，得到为白色晶体的标题化合物(187mg，58%)。'HNMR(CDC13)51.27(3H,d,/=6.6Hz),1.90(3H,s),3.78-3.99(5H,m)，5.33(2H,brs),6.91(2H,t,Hz),7,12-7.38(9H，m),7.51-7.63(5H,m),8.52(1H，d，月.OHz)。元素分析C36H31F3N604S0.2H2O计算值C,61.39;H，4.49;N,11.93。实测值C,61.22;H,4.56;N，11.96。mp128陽130。C。参考实施例40制备N-(4-(5-(((2-曱氧基乙基)曱基氨基)曱基)-1-(2，6-二氟苄基)-1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代-3-(4-曱氧基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例25中获得的化合物(800mg,1.24醒ol)和2-溴乙基乙基醚(207mg,1.49醒ol),得到为白色固体的标题化合物(407mg,58%)。&NMR(CDC13)52.13(3H，s)，2.64(2H,t，/=5.7Hz)，3.27(3H,s),3.41(2H，t,>5,6Hz),3.82(3H，s),3.84(3H，s)，5.36(2H,s),6.92(2H,t,/=8.1Hz),7.01(2H,d，《/=8.7Hz)，7.1181H,s),7.19(2H,d,J=8.7Hz),7.26陽7.33(3H,m),7.53-7.70(5H,m)。mp181-184。C参考实施例41制备l-氨基-2-曱基-2-丙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>在冰冷却下，向氬化铝锂(2.85g,75mmol)在乙醚(120ml)中的悬浮液中逐滴添加丙酮氰醇(4.73g,50mmol)的乙醚(30ml)溶液。在室温下搅拌反应液体4小时。向反应液体中，依次逐滴添加水(2.85ml)、1N氢氧化钠(2.85ml)和水(8.55ml)。滤掉不溶物质，浓缩滤液，得到为无色油状物质的标题化合物(1.32g,300/。)。1H-NMR(CDC13)S:U7(6H，s)，2.60(2H,s)。参考实施例42制备叔丁基(3-乙氧基-2,2-二甲基丙氧基)二曱基硅烷TBSO在水冷却下，向3-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧}-2,2-二曱基丙-1-醇(注册号码117932-70-4)(2.18g，10隨ol)的THF(30ml)溶液中，添加三乙胺(1.67ml，12mmol)和曱磺酰氯(0.85ml，11mmol)。在室温下搅拌反应液体30分钟，向该反应液体中添加石灰酸氬钠水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到为无色油状物质的标题化合物(2.98g,定量(quant.))。1H-NMR(CDC13)S:0.04(6H，s),0.89(9H，s)，0.93(6H，s),2.98(3H，s),3.34(9H,s),楊(2H，s)。参考实施例43制备2-(3-([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧H,2-二曱基丙基)-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮向参考实施例42中获得的化合物(2.96g,10mmol)的DMF(IOml)溶液中，添加邻苯二曱酰亚胺钟(potassiumphthalimide)(1.85g,lOmmol)。反应液体在140。C搅拌30小时，并添加水。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液乙酸乙酯/己烷=1/10)纯化，得到为浅黄色油状物质的标题化合物(2.79g,80%)。iH-NMR(CDCl3)5:0.01(6H，s),0.87(9H,s)，0.93(6H,s),3.39(2H,s),3.61(2H，s),7.65-7.75(2H，m)，7.8-7.9(2H,m)。参考实施例44制备3-氨基-2，2-二曱基丙-1-醇盐酸化物将参考实施例43中获得的化合物(1.395g,4.0mmol)、浓氢氯酸(10ml)、乙酸(7ml)和水(10ml)的混合物回流24小时。浓缩反应液体，并添加水。滤掉沉淀出来的邻苯二曱酸，浓缩滤液。残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到为浅紫色晶体的标题化合物(257.2mg,46%)。'H-NMR(CDC13+CD30D)5:2.91(2H,brs),3.38(6H,brs),3.52(2H,brs)。参考实施例45制备[1-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧}曱基)环丙基]曱醇在水冷却下，向氬化铝锂(9.34g,246mmol)的THF(150ml)溶液中，逐滴添加二曱基环丙烷-1，1-二羧酸酯(25.95g,164.1mmol)的THF(150ml)溶液。在O'C搅拌该溶液2小时，向该溶液中依次緩慢添加水(9.5ml)、15%NaOH水溶液(9.5ml)和水(30ml)。滤掉不溶物质，浓缩滤液，匸彈到为无色油状物质的环丙烷-l,l-二曱基曱醇。向上述油状物质的1,2-二曱氧基乙烷(150ml)溶液中，添加氢化钠(60%于油中，6.56g，164mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。向该反应液体中，逐滴添加叔丁基氯二曱基硅烷(24.7g,164mmol)的1,2-二曱氧基乙烷(100ml)溶液，在室温下搅拌混合物过夜。将反应液体倒入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(洗脱液乙酸乙酯/己烷=1/15-1/9)纯化，得到为无色油状物质的标题化合物(28,19g,79%)。^-NMR(CDCl3)5:0.07(6H，s),0.45画0.54(4H,m),0.91(9H,s)，2.35(1H，brs),3.56(2H，s),3.61(2H，s)。IR(净(neat))3361,2953,2856,1466,1254,1088,1030，837,777cm"。参考实施例46制备叔丁基{[1-(乙氧基曱基)环丙基]曱氧基}二曱基硅烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>以与参考实施例42中所述类似的反应，使用参考实施例45中获得的化合物(4.33g,20mmo1),得到为无色油状物质的标题化合物(5.71g,97%)。1H-NMR(CDC13)S:0.05(6H,s),0.55-0.65(4H,m),0.89(9H，s),3.01(3H,s)，3.52(2H,s)，4,17(2H，s)。参考实施例47制备2-([l-(([叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧〉曱基)环丙基]曱基卜lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>以与参考实施例43中所述类似的反应，使用参考实施例46中获得的化合物(5.71g,19.39mmol)，得到为无色油状物质的标题化合物(5.02g，75%)。1H-NMR(CDC13)5:-0.07(6H，s)，0.45-0.55(2H，m),0.65-0.75(2H，m)，0.79(9H,s),3.53(2H，s)，3.74(2H,s),7.65-7.75(2H,m)，7.80-7.90(2H，m)。参考实施例48制备1-[1-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧}曱基)环丙基]曱胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>向参考实施例47中获得的化合物(2.0g，5.79mmol)的乙醇(20ml)溶液中，添加肼一水合物(0.42ml，8.68mmo1),该混合物回流2小时。滤掉不溶物质，并浓缩滤液。将残余物分配在乙酸乙酯和1N-氢氧化钠水溶液之间，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涂，用硫酸镁干燥，并浓缩，得到为浅黄色油状物质的标题化合物(1.15g，92%)。1H-NMR(CDC13)S:0.0-0.1(6H,m)，0.3-0.4(4H,m)，0.85(9H,s)，2.61(2H，s),3.49(2H,s)。参考实施例49制备N-(4-(5-氯曱基-l-(2,6-二氟苄基)-l,2，3,4-四氢-2,4-二氧代-3-(6-曱氧基-3-吡啶基)噻吩并[2，3-(1]嘧啶-6-基)苯基)->1，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>以与参考实施例is中所述类似的反应，使用N-(4-(l-(2,6-二氟千基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-3-(6-曱氧基-3-吡啶基)-2,4-二氧代-1,2，3,4-四氢噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-基)苯基)"^，-甲氧基脲(49.3mg，0.074mmol)，得到为白色粉末的标题化合物(44.1mg,定量)。1H-NMR(CDC13)5:3.83(3H，s),3.97(3H,s),4.83(2H,s)，5'37(2H，s),6.87(1H,d,^9.0Hz),6.94(2H,t,/=8.4Hz)，7.13(1H,s),7.25-7.35(lH,m),7.5-7.6(3H,m),7.52(2H,d,/=9.0Hz),7.66(1H,s),8.1画8.15(1H，m)。参考实施例50制备N-(4-(5-氯曱基-l-(2,6-二氟千基)-l，2,3，4-四氲-2，4-二氧代-3-(6-曱氧基_3_哒。秦基)噻吩并[2,3-化密啶-6-基)苯基)-:^，-曱氧基脲以与参考实施例is中所述类似的反应，使用N-(4-(l-(2,6-二氟千基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-3-(6-曱氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2，3-(1]嘧啶-6-基)苯基)-:^，-曱氧基脲(1.34g,2mmol)，得到为浅黄色粉末的标题化合物(888.5mg，71%)。1H-NMR(CDC13)5:3.83(3H，s),4,19(3H,s),4.7-4.9(2H,brm)，5.3-5.45(2H:m)，6.93(2H，t,/=8.0Hz),7.14(1H,d,/=9.0Hz),7.16(1H,s)，7.2-7.4(lH,m),7.42(1H,d，J=9.0Hz),7.52(2H，d,J=8.6Hz),7.62(2H,d,风6Hz),7.69(1H,参考实施例51制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-3-(4-羟基环己基)-5-((曱基氨基)曱基)-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与参考实施例14中所述类似的反应，使用下述实施例69中获得的化合物(1.75g,2.54mmo1)，得到为无色晶体的标题化合物(1.60g，定量)。1H-NMR(CDC13)5:1.4-1.9(3H,m),2.0-2.2(2H，m)，2.40(3H，s),2.5-2.75(2H,m)，3.77(2H，s),3.7-3,85(lH，m)，3.82(3H,s)，4.9-5.1(IH,m),5.30(2H,s)，6.90(2H，t,风0Hz),7.2-7.35(2H，m)，7.38(2H，d，/=8.4Hz),7.54(2H，d，J=8.4Hz)，7.61(1H，s)。参考实施例52制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-3-(2-羟基丙基)-5-((曱基氨基)曱基)-2，4-二氧代-l，2,3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-甲氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>以与参考实施例14中所述类似的反应，使用下述实施例72中获得的化合物(360mg,0.554mmol)，得到为白色粉末的标题化合物(281mg，91%)。1H-NMR(CDC13)S:1.29(3H，d，J=6,0Hz)，2.39(3H,s)，3.80(2H,s)，3.82(3H,s),4.1陽4.25(3H,m),5.34(2H,s),6.91(2H,t，J=8.2Hz),7.25-7.35(2H，m),7.40(2H,d,/=8.6Hz)，7.56(2H，d,/=8.6Hz),7.63(1H，s)。参考实施例53制备N-(l(l-(W-二氟苄基)_3-(2-羟基-2_曱基丙基)-5-((曱基氨基)曱基)-2,4-二氧代-l,2，3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>以与参考实施例14中所述类似的反应，使用下述实施例73中获得的化合物(310mg,0.467mmol)，得到为白色粉末的标题化合物(241mg，卯％)。1H-NMR(CDC13)5:1.28(6H，s),2.38(3H，s),3.80(2H，s),3.82(3H,s)，3.88(1H，brs),4.26(2H，s),5.37(2H,s),6.91(2H,t，户8.1Hz),7.25-7.35(2H，m),7.40(2H,d,/=8.6Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz)，7.63(1H，s)。参考实施例54制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-3-(6-曱氧基-3-哒嗪基)-5-((曱基氨基)曱基)-2,4-二氧代-l,2，3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与参考实施例14中所述类似的反应，使用下述实施例77中获得的化合物(320mg，0.457mmol)，得到为白色粉末的标题化合物(138mg,50%)。1H-NMR(CDC13)S:2.34(3H,s)，3.77(2H,s)，3.82(3H,s),4.19(3H,s),5.35(2H,s),6.92(2H,t,J=8.0Hz)，7.14(1H,t,>/=9.2Hz),7.25陽7.5(5H,m)，7.57(2H,d,J=8.6Hz),7.64(1H,s)。参考实施例55制备^{4-[1-(2，6-二氟苄基)-5-[(二甲氨基)曱基]-3-(4-曱氧基苯基)-2,4-二氧代-l，2，3，4-四氩噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯基)-N，-曱氧基脲以与参考实施例26中所述的反应类似，使用下述参考实施例19中获得的化合物(130mg,0.192mmol)并使用二曱胺的THF(0.96ml,1.92mmol)溶液，得到为无色晶体的标题化合物(43.4mg,36%)。'H-NMR(CDCl3)5:2.14(6H，s)，3.70(2H，s)，3.82(3H，s)，3.83(3H,s)，5.36(2H，s)，6.92(2H,t,>7.8Hz),7.01(1H，d，《/=8.7Hz),7.1-7.35(4H,m)，7.51(2H,d，《/=8.7Hz),7.56(2H,d,7=8.7Hz)，7.63(1H，s)。参考实施例56制备N-(4-[l-(2,6-二氟苄基)-3-(6-曱氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-5-(吡咯烷-l-基甲基)-l,2，3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基〉-N，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例50中获得的化合物(IIOmg,0.175mmol)和吡咯烷(124mg，1.75mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(68.1mg,60%)。1H-NMR(CDC13)5:1.5-1.7(4H,m)，2.35-2,5(4H,m),3.82(3H,s),3.89(2H,brs),4.18(3H，s),5.34(2H,brs),6.92(2H，t,7=8.8Hz),7.12(2H,d，/=9.2Hz)，7.2-7.35(2H,m),7.41(1H,d，《/=9.2Hz)，7.5-7.6(3H，m),7.64(1H，s)。参考实施例57制备N-(4-[l-(2,6-二氟苄基)-3-(6-曱氧基哒嗪-3-基)-5-(吗啉-4-基曱基)-2，l二氧代-l,;:3+四氢噻吩并p，3-d]嘧啶-6-基]苯基)-N，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例50中获得的化合物(110mg,0.175mmol)和吗啉(152mg，1.75mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(78,0mg,67%)。1H-NMR(CDC13)S:2.35画2.5(4H，m)，3.5-3.65(4H,m)，3.76(2H,s)，3.83(3Hs)，4.19(3H，s),5.35(2H,s)，6.93(2H,t,7=8.0Hz)，7.1-7.2(2H，m),7.2画7.3(1H,m)，7.40(1H,d，/=9.0Hz)，7.5-7.7(5H,m)。参考实施例58制备N-(4-(5-((苄基(2-曱氧基乙基)氨基)甲基)-l-(2，6-二氟苄基)-3-(6-曱氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代-l，2，3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-甲以与参考实施例26中所述类似的反应，使用参考实施例50中获得的化合物(120mg,0.191mmol)和N-千基-N-(2-曱氧基乙基)胺(316mg,1.91mmol),得到为白色粉末的标题化合物(105.1mg,74%)。1H-NMR(CDC13)5:2.67(2H,t，《/=6.2Hz)，3,18(3H，s),3.34(2H,t，《/=6.2Hz),3.65(2H，s),3.83(3H,s)，4.03(2H，s),4.20(3H,s)，5.32(2H,brs)，6.92(2H，t，/=8.2Hz),7.1-7.25(6H，m),7,25-7.35(2H,m),7.40(1H,d,卢9.0Hz),7.55(2H,d/=8.7Hz)，7.64(1H,s),7.75(2H,d,/=8.7Hz)。元素分析C37H35F2N706S.1.0H2O计算值C，58.34;H，4.90;N，12.87。实测4直C,58.51;H,4.58;N,12.56。参考实施例59制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-(((2-曱氧基乙基)氨基)曱基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代-1,2，3，4-四氢噻吩并[2，3-(1]嘧啶-6-基)苯基)-:^，-甲氧基以与参考实施例14中所述类似的反应，使用参考实施例58中获得的化合物(400mg，0.538mmo)，得到为无色晶体的标题化合物(215.9mg，61%)。1H-NMR(CDC13)5:2.72(2H,t，/=5.6Hz),3.28(3H,s)，3.40(2H，t,/=5.6Hz)，3.82(3H，s),3.86(2H，s)，4.19(3H,s),5.35(2H,brs),6.92(2H,t，J=8.4Hz)，7.14(2H,d,/=9.0Hz)，7.25-7.35(lH,m),7.39(2H，d,卢9.0Hz)，7.43(2H,d，J=8.8Hz)，7.56(2H,d,戶8.8Hz)，7.64(1H,s)。元素分析C3。H29F2N706S.0.5H2O计算值C,54.38;H，4.56;N，14.80。实测值C,54.62;H，4.39;N，14.62。实施例61制备N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-3-(2-羟基丙基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-l，2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(1.82g,3mmol)和1-氨基-2-丙醇(0.45g,6mmol),得到为白色粉末的标题化合物(l.llg,60%)。1H-NMR(CDC13)5:1.27(3H,d，J=5.6Hz),2.12(3H，s),2.64(2H,t,J=5.8Hz),2.9-3.05(lH，m),3.30(3H,s),3.45(2H,d,7=5.8Hz),3.82(5H，s)，4.05-4.25(lH,m),4.18(2H，s),5.34(2H,s)，6.91(2H，t,J=8.2Hz),7.2陽7.4(1H,m):7.5-7.6(3H，m),7.63(1H,s)。元素分析C29H33F2N506S.0.7H2O计算值C，55.26;H,5.50;N,11.11。实测值C,55.42;H,5.52;N,10.75。实施例62制备N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2，4画二氧代-3-(2-氧代丙基)-1,2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-甲氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>在-78。C冷却下，向草酰氯(0.20g,1.58mmol)的二氯曱烷(2ml)溶液中，逐滴添加二曱亚砜(163mg，2.09mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。搅拌10分钟后，逐滴添加实施例61中获得的化合物(308mg，0.5mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。继续搅拌30分钟后，逐滴添加三乙胺(0.40ml，2.88mmo1)，在0。C搅拌混合物2小时。向该混合物中加入0。C的氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶(FujiSilysiaChemicalLtd.制备)柱色谱法(洗脱液乙酸乙酯)纯化，获得的粉末用二异丙醚和己烷洗涤，得到为浅黄色粉末的标题化合物(40.7mg,13%)。1H-NMR(CDC13)5:2.13(3H,s),2.27(3H,s)，2.55-2.65(2H,m)，3.29(3H，s)，3.4-3.5(2H,m),3.82(5H,s)，4.88(2H,s)，5.33(2H,s),6.91(2H,t,/=8.0Hz),7.2-7.35(lH,m),7.5-7.65(4H，m)。实施例63制备N-(4-(l-(2,6-二氟千基)-3-(3,3-二曱基-2-氧代丁基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-l,2，3,4-四氢噻吩并卩,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(303mg,0.5醒ol)和3，3-二曱基-2-氧代丁胺盐酸化物(U.S.P6,096，688)(152mg，1mmol)，得到为浅黄色晶体的标题化合物(195.7mg，60%)。1H-NMR(CDC13)5:1.30(9H,s)，2.12(3H,s)，2,62(2H，t，J=5.8Hz),3.29(3H，s),3,44(2H,d，《/=5.8Hz)，3.80(2H，s)，3.82(3H，s)，5.04(2H，s)，5.33(2H,s),6'91(2H,t,J=8.2Hz),7'14(lH,s),7.2-7.3(lH，m),7.5-7.6(4H，m),7.61(1H,s)。元素分析C32H37F2N506S计算值C，58.43;H,5.67;N，10.65。实测值C，58.15;H,5.71;N，10.42。实施例64制备N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2，4-二氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-l，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-(1]嘧啶-6-基)苯基)^-曱氧基脲以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(303mg,0.5mmol)和2,2,2-三氟乙基胺(99mg,1mmol),得到为无色晶体的标题化合物(52.9mg,16%)。1H-NMR(CDC13)5:2.12(3H,s)，2.65(2H,t,卢6.0Hz)，3.31(3H，s),3.45(2H，d，^6.0Hz),3.82(5H,s),4.75-4.85(2H,m)，5.36(2H,s)，6.92(2H，t，/=8.2Hz)，7.13(1H,s),7.2-7.35(lH,m)，7.55-7.6(4H,m),7.62(1H，s)。元素分析C28H28F5N505S1.0H2O计算值C,50.98;H，4.58;N，10.62。实测值C,51.14;H,4.44;N,10.34。实施例65制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-3-(2-羟基-3,3-二曱基丁基)-5-(((2-甲氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-l，2,3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲在水冷却下，向实施例63中获得的化合物(120mg,0.182mmol)的曱醇(6ml)和THF(4ml)混合溶液中，添加硼氢化钠(6.9mg，0.182mmol)。反应液体在室温下搅拌1.5小时，并在减压下浓缩。将残余物分配在水和乙酸乙酯之间，萃取有机层。萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶(FujiSilysiaChemicalLtd.制备)柱色i普法(洗脱液乙酸乙酯)純化，并从乙酸乙酯和乙醚中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物(8Umg，68%)。1H-NMR(CDC13)5:1.04(9H，s)，2.12(3H,s)，2.64(2H,t，卢6.0Hz),2.96(1H，d,/=6.0Hz)，3.31(3H,s)，3.46(2H，d，J=6.0Hz)，3.5-3.6(lH，m)，3.82(3H,s)，3.75-3.9(2H,m),4.05-4.2(lH，m)，4.3-4.45(lH，m),5.25-5.45(2H,m),6.91(2H,t，卢8.2Hz),7.14(lH,s),7.2-7.35(lH,m),7.5-7.6(4H，m),7.61(1H,s)。元素分析C32H39F2N506S0.2H2O计算值C,57.94;H,5.99;N，10.56。实测值:C,57.89;H，5.91;N，10.43。实施例66制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-3-(2-羟基-2-曱基丙基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-基)苯基)-N'-曱氧基脲以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(303mg,0.5mmol)和参考实施例41中获得的化合物(89mg,1mmol),得到为无色晶体的标题化合物(133.9mg，42%)。1H-NMR(CDC13)S:1.28(6H，s),2.3(3H，s)，2.64(2H,t，7=5.8Hz)，3.30(3H，s),3.45(2H,t,/=5.8Hz)，3.82(5H,s),3.99(1H,s),4.25(2H，s)，5.36(2H,s)，6.91(2H,t,>8,2Hz),7.12(1H，s)，7.2-7.4(lH，m),7.5-7.6(4H,m),7.61(1H,s)。元素分析C30H35F2N5O6S'0,lH2O计算值C，56.88;H,5.60;N,11.06。实测值C，56.65;H,5.54;N,10.85。实施例67制备N-[4-(l-(2，6-二氟苄基)-3-(3-羟基-2，2-二曱基丙基)-5-([(2-曱氧基乙基)(甲基)氨基]甲基)-2，4-二氧代-l,2，3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]-N'-曱氧基脲以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(303mg，0.5mmol)和参考实施例44中获得的化合物(140mg，1mmol),得到为浅黄色晶体的标题化合物(36.8mg,11%)。1H-NMR(CDC13)5:0.96(6H,s)，2.13(3H,s)，2.64(2H,t,/=6.2Hz)，3.13(2H,s),3.30(3H，s),3.45(2H，t，凡2Hz),3.82(5H,s)，3.95-4.15(2H,brm)，5.1-5.5(2H,br)，6.91(2H,t,J=8.2Hz)，7.14(1H，s)，7.2-7.4(lH,m)，7.5-7.6(4H，m)，7.61(1H,s)。HPLC(220nm)纯度90%(保留时间1.83分钟)MS(ESI+，m/e)646(M+l)实施例68制备N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-3-((l-(羟基曱基)环丙基)曱基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-l，2，3，4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-曱氧基脲以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(606mg，1mmol)和参考实施例47中获得的化合物(431mg，2mmol)，得到噻吩并嘧啶环化形式(549.3mg，72%)。将上述环化形式溶解在THF(IOml)中，添加氟化四丁基铵的lMTHF(1.7ml，1.7mmol)溶液。在室温下搅拌混合物20小时。将反应液体分配在水和乙酸乙酯之间，萃取有机层。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶(FujiSilysiaChemicalLtd.制备)柱色谱法(洗脱液乙酸乙酯)純化，并从乙酸乙酯和乙醚中重结晶，得到为无色晶体的标题化合物(196.1mg，43%)。1H-NMR(CDC13)5:0.46(2H,t,>5.4Hz)，0.85(2H，t，>5.4Hz)，2.11(3H,s),2.64(2H，t，/=6.0Hz),3.25(2H,s),3.31(3H,s)，3.46(2H,t,7=6.0Hz)，3.82(5H，s),3,95-4.15(lH,br)，4.14(2H，s),5J7(2H，s)，6.91(2H,t,J=8.0Hz)，7.12(lH,s)，7.2陽7.4(1H,m)，7.54(4H,s),7.61(1H,s)。元素分析C31H35F2N506S计算值C，57.84;H,5.48;N，10.88。实测值C,57.63;H，5,46;N，10.86。实施例69制备N-(4-(5-((苄基(曱基)氨基)曱基)-l-(2,6-二氟苄基)-3-(4-羟基环己基)-2，4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-司嘧啶-6-基)苯基)-:^，-甲氧基脲以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-卡基-N-曱基氨基曱基)-2-[N-(2,6-二氟千基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-曱氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(3.19g，5mmol)和反-4-氨基环己醇(1.44g，12.5mmol),得到为无色晶体的标题化合物(1.80g，52%)。1H-NMR(CDC13)S:1.35-1.65(3H，m),1.65-1.8(2H,m)，2.07(3H,s),2.5-2.8(2H,m),3.58(2H,s),3.7-3.9(lH，m),3.82(3H,s),3.91(2H,s)，4.9誦5.1(1H,m)，5.29(2H,s)，6.90(2H,t,>7.8Hz),7.13(1H,s)，7.15-7.35(6H,m)，7.53(2H，d,7=8.6Hz),7.61(1H，s),7.66(2H，d，J=8.6Hz)。元素分析C36H37F2N506S0.5H2O计算值C，61.09;H,5.55;N，9.89。实测值C，61.41;H,5.65;N，9.56。实施例70制备N-[4-(l-(2，6-二氟苄基)-3-(4-羟基环己基)-5-([(2-曱氧基乙基)(曱基)氨基]曱基}-2,4-二氧代-1,2，3，4-四氢噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-基)苯基]^-曱氧基脲以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例51中获得的化合物(300mg,0.5mmol)和2-溴乙基曱基醚(0.69g,5mmol),得到为无色晶体的标题化合物(75.1mg，23%)。1H-NMR(CDC13)5:1.2-1.6(3H,m),1.6-1.8(2H,m),2.0-2.1(2H,m)，2,14(3H,s)，2.5-2.75(4H,m)，3.31(3H，s),3.45(2H,t,/=5.8Hz),3.65-3.85(3H，m),3.82(3H,s)，4.9-5.05(lH，br)，5.30(2H,s),6.卯(2H,t，卢8.0Hz),7.12(1H,s),7.25-7.4(lH,m)，7.5-7.6(4H,m),7.60(1H,s)。元素分析C32H37F2N506S.0.5H2O计算值C,57.65;H,5.74;N，10.50。实测值C，57.54;H，5.75;N，10.64。实施例71制备]^_{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]曱基}-3-(6-甲基哒溱-3-基)-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯基卜N，画曱氧基脲以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(303mg，0.5mmol)和3-氨基-6-曱基哒唤(136mg，1.25mmo1)，得到为无色晶体的标题化合物(48.3mg，15%)。1H-NMR(CDC13)S:2.13(3H，s)，2.61(2H，t，/=5.8Hz),2.79(3H，s)，3.26(3H，s)，3.41(2H,t,/=5.8Hz),3.75-3.85(2H，m)，3.82(3H，s)，5.25-5.45(2H,brm),6.92(2H，t,风2Hz),7.18(1H,s)，7.2-7.7(8H，m)。实施例72制备N-(4-(5-((苄基(曱基)氨基)曱基)-1-(2,6-二氟苄基)-3-(2-羟基丙基)-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氬噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-甲氧基脲以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-千基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2,6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-曱氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(639mg,1mmol)和l-氨基-2-丙醇((U9g,2.5mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(409.7mg,63%)。1H-NMR(CDC13)5:1.30(3H,d，J=6.0Hz)，2.06(3H,s),2.卯(1H，d，《/=5.2Hz),3.57(2H,s),3卿H，s),3.91(2H，s)，4.1-4.25(1H，m)，4.20(2H，s),5.34(2H,s)，6.91(2H,t,J=8.0Hz),7.16(1H，s)，7.2-7.4(6H,m),7.54(2H，d，风8Hz)，7.62(1H，s),7.67(2H，d,J=8.8Hz)。元素分析C33H33F2N505S计算值C,61.00;H，5.12;N，10.78。实测值C，60.82;H,5.21;N,10.68。实施例73制备N-(4-(5-((苄基(曱基)氨基)曱基)-l-(2,6-二氟苄基)-3-(2-羟基-2-曱基丙基)-2,4-二氧代-l，2,3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-千基-N-曱基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟苄基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-曱氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(639mg,1mmol)和参考实施例41中获得的化合物(0.22g,2.5mmol),得到为无色晶体的标题化合物(360.9mg,54%)。1H-NMR(CDC13)5:1.29(6H，s),2.06(3H,s),3.56(2H,s),3.83(3H,s),3.91(2H，s),3,96(1H,s),4.28(2H,s)，5.36(2H，s),6.91(2H,t,J=8.2Hz)，7,13(1H:s),7.2-7.35(6H,m),7.54(2H，d，J=8.8Hz)，7.62(1H，s),7.67(2H,d,风8Hz)。元素分析C34H35F2N505S计算值C,61.53;H,5.32;N,10,55。实测值C，61.30;H,5.32;N,10.32。实施例74制备N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-3-(2-羟基丙基)-5-((甲基(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)甲基)-2，4-二氧代-H3，4-四氢噻吩并I7,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例52中获得的化合物(260mg,0.465mmol)和2-(2-羟基乙基)吡啶(400mg,1.63廳ol),得到为无色晶体的标题化合物(195.9mg,63%)。1H-NMR(CDC13)5:1.28(3H,d，《/=5.8Hz),2.21(3H,s),2.75-2.95(4H,m)，3.0-3.1(IH,m),3.82(5H,s)，4.1-4.2(1H，m)，4,17(2H，s),5.34(2H,s),6.91(2H,t,>8.2Hz),6.95-7.1(2H，m),7.14(1H,s),7.2-7.4(lH，m)，7.4-7.55(5H,m),7.59(1H,s),8.43(1H,d,^5.0Hz)。元素分析C33H34F2N605S.0.2H2O计算值C，59.31;H,5.19;N，12.57。实测值C,59.24;H,5.29;N,12.32。实施例75制备N-(4-(l-(2,6-二氟千基)-3-(2-羟基-2-曱基丙基)-5-((曱基(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-l，2,3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-曱氧基脲以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例53中获得的化合物(220mg，0.384mmol)和2-(2-羟基乙基)吡啶(800mg，3.25mmol),得到为无色1晶体的标题化合物(138.2mg,53%)。1H-NMR(CDC13)S:1.26(6H，s),2.21(3H，s),2.75誦2.95(4H,m),3.82(5H,s),3.99(1H,s),4.24(2H,s),5.36(2H,s),6.91(2H，t，/=8,2Hz)，7.0隱7.1(2H,m),7.13(1H,s)，7.2-7.35(lH,m),7.45-7.55(5H,m)，7.59(1H,s)，8.43(1H，d,/=4.0Hz)。元素分析C34H36F2N605S.0.1H2O计算值C，59.85;H，5.38;N,12.32。实测值C，59.81;H,5.45;N，12.03。实施例76制备N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-(2-吡嗪基)-l，2，3,4-四氢噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-基)苯基)-:^，-曱氧基脲.以与实施例5中所述类似的反应，使用参考实施例7中获得的化合物(303mg,0.5mmol)和氨基吡噪(119mg,1.25mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(35.2mg,11%)。1H-NMR(CDC13)5:2.13(3H,s),2.62(2H,t，7=6,0Hz)，3,26(3H，s),3.41(2H，t,J-6.0Hz)，3.79(2H,s),3.83(1H,s),5.36(2H,s),6.94(2H,t，J=8.0Hz),7.12(1H,s)，7.2-7.4(lH，m)，7.5隱7.65(5H,m),8.65-8.7(3H，m)。元素分析C3。H29F2N705S0.1H2O计算值C,56.35;H,4.60;N,15.33。实测值C,56.20;H,4.52;N，15.16。实施例77制备N-(4-(5-((千基(曱基)氨基)曱基)-l-(2,6-二氟苄基)-3-(6-曱氧基-3-哒溱基)-2,4-二氧代-l,2，3,4-四氢噻吩并[2，3-(1]嘧啶-6-基)苯基)-:^，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>以与实施例5中所述类似的反应，使用4-(N-千基-N-曱基氨基曱基)-2-[N-(2,6-二氟爷基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-曱氧基脲基)苯基]噻吩-3-羧酸(1.28g，2mmol)和6-氯-3-氨基哒溱(648mg，5mmol),得到为无色晶体的标题化合物(0.36g,26%)。1H-NMR(CDC13)S:2.06(3H,s),3.55(2H,s)，3.83(3H,s)，3.87(2H，s),4.19(3H,s),5.35(2H,s)，6.92(2H,t,J=8.2Hz)，7.1-7,45(9H,m),7.55(2H，d,风4Hz),7.63(1H,s)，7.72(2H,d,风4Hz)。实施例78制备N-(4-(l-(2，6-二氟爷基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-((甲基(2-(2-吡啶基)乙基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2，3-(1]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例54中获得的化合物(135mg,0.221画ol)和2-(2-羟基乙基)吡啶(272mg,2.21mmol),得到为无色晶体的标题化合物(79.6mg，50%)。1H-NMR(CDC13)5:2.20(3H，s)，2.7-2.9(4H，m),3.78(2H,s)，3.82(3H,s)，4.19(3H,s),5.34(2H,s),6.85-7.2(5H,m),7.25國7.45(2H,m),7.45-7.7(7H,m),8.42(1H,d，7=4.0Hz)。元素分析C35H32F2N805S,1.0H2O计算值C,57.37;H,4.68;N,15.29。实测值C，57,29;H，4.60;N，15,15。实施例79制备N-(4-(5-((曱基(2-吡啶-2-基乙基)氨基)曱基)-1-(2，6-二氟苄基)-l,2，3,4-四氢-2，4-二氧代-3-(4-曱氧基苯基)噻吩并P,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲以与实施例2中所述类似的反应，使用参考实施例25中获得的化合物(800mg，1.24mmol)和2-(2-羟基乙基)吡啶(300mg，1.49mmol)，得到为白色固体的标题化合物(407mg,58%)。!HNMR(CDCl3)5:2.20(3H,s)，2.86(4H,m)，3,82画3.84(8H,m),5.36(2H,s)，6.92(2H,t，>/=8.3Hz),7.00-7.06(4H,m),7.14-7.33(4H,m)，7.46-7.51(5H,m),7.61(1H,s),8.42(1H，d，J=5.7Hz)。元素分析C37H34F2N605S.0.7H2O计算值C,61,26;H,4.92;N,11.59。实测值C，61,06;H，4.86;N,11.52。实施例80制备^[4-(1-(2，6-二氟苄基)-3-(6-羟基哒嗪-3-基)-5-{[(2-曱氧基乙基)(曱基)氨基]曱基卜Z+二氧代-l,H^四氢噻吩并口，^d]嘧啶-6-基)苯基]-N'-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>向实施例57中获得的化合物(1.34g,2mmol)的THF(30m)溶液中，添加4NHC1的乙酸(2ml,8mmol)溶液，在室温下搅拌混合物20小时，在50°C搅拌10小时，继续在60'C搅拌3小时。将反应液体分配在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间，萃取有机层。盐析出水层，并用乙酸乙酯萃取。收集和合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用NH-硅胶(FujiSilysiaChemicalLtd.制备)柱色镨法(洗脱液乙酸乙酉旨/甲醇=8/1)纯化。向洗脱物中添加二异丙醚，得到粉末。过滤收集粉末，用二异丙醚洗涤，得到为浅黄色粉末的标题化合物(539mg,41%)。1H-NMR(CDC13)5:2.12(3H,s)，2.63(2H，t,/=5.8Hz),3.28(3H,s),3.43(2H,t,>5.8Hz)，3,79(2H，s),3.83(3H,s),5.35(2H，s),6.94(2H,t,/=8.2Hz),7.0-7.1(lH，m),7.2-7.4(3H，m),7.5-7.65(4H,m),7.63(1H，s),10.5-10.6(1H,brs)。元素分析C30H29F2N7O6S'2.0H2O计算值C，52.24;H，4.82;N，14.22。实测值C，52.24;H,4.57;N，14.06。实施例81制备N-(4-[l-(2，6-二氟苄基)-5-([(2-羟基乙基)(曱基)氨基]曱基)-3-(6-曱氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-l,2，3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯基卜N，-曱氧基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例54中获得的化合物(305mg,0.5mmol)和2-溴乙醇(0.62g,5mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(145.7mg,45%)。1H-NMR(CDC13)5:1.98(3H,s)，2.45-2.5(2H,m)，2.9-3.2(lH,m),3.5-3.55(2H,m),3.65-3.85(2H,brm)，3.82(3H，s),4.18(3H,s)，5.34(2H，s)，6.93(2H，t,声8.0Hz),7.11(1H,d，>/=9.0Hz),7.18(1H,s),7.25-7.35(lH,m),7.35-7.45(3H,m),7.57(2H，d,/=8.7Hz),7.66(1H,s)。元素分析C30H29F2N7O6S'0.6H2O计算值C，54.23;H,4.58;N，14.76。实测值C，53.98;H,4.61;N,14.72。实施例82制备^[_{4_[1_(2，6-二氟苄基)-5-{[(2-羟基乙基)(曱基)氨基]曱基}-3-(4-曱氧基苯基)-2，4-二氧代-l，2,3，4-四氢噻吩并[2,3-司嘧啶-6-基]苯基}^，-曱氧基脲以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例25中获得的化合物(123mg,0.191mmol)和2-溴乙醇(239mg,1.91mmol)，得到为无色晶体的标题化合物(47.1mg，39%)。^-NMR(CDCl3)5:1.99(3H,s)，2.45-2.55(2H,m),3.5-3.6(2H,m),3.79(2H:s),3.82(3H,s),3.83(3H,s)，5.36(2H,s)，6.92(2H,t，《/=8.0Hz),6.99(2H,d，/=8.8Hz),7.1-7.3(4H,m),7.39(2H,d,>/=8.8Hz),7.56(2H，d,/=8.8Hz)，7.64(1H,s)。制备N-(4-(l-P,6-二氟苄基)-5-((二曱氨基)曱基)-3-(6-曱氧基-3-哒嗪基)-2，4-二氧代-l,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲实施例83以与实施例4中所述类似的反应，使用参考实施例54中获得的化合物(100mg,0.164mmol)和碘曱烷(0.010ml，0.164醒ol),得到为无色晶体的标题化合物(17.3mg,17%)。1H-NMR(CDC13)S:2.15(6H，s),3.6-3.8(2H，m)，3.82(3H,s),4.18(3H，s)，5.35(2H,s),6.92(2H，t,7=8.2Hz)，7.12(1H,d,/=8.8Hz)，7.2-7.65(7H,m),7.69(1H,s)。实施例84制备N-(4-[l-(2,6-二氟苄基)-5-[(二曱氨基)曱基]-3-(6-曱氧基吡啶-3-基)-2,4-二氧代-l,2，3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基卜N，-曱氧基脲以与参考实施例26中所述的反应类似，使用参考实施例49中获得的化合物(41.1mg,0.067mmol)和二曱胺的THF(0.67ml,1.34mmol)溶液，得到为白色粉末的标题化合物(18.4mg,44%)1H-NMR(CDC13)5:2.13(6H,s),3.68(2H，s),3.83(3H，s)，3,96(3H,s)，5.36(2H,s)，6.8-7.0(3H，m)，7.13(1H,s),7.2-7.4(lH,m),7.45-7.65(6H，m),8.10(1H，d，J=2.6Hz)。通过常规方式，使用实施例40中获得的化合物(IOOmg)、乳糖(165mg)、玉米淀粉(25mg)、聚乙烯醇(4mg)和硬脂酸镁(lmg)制备片剂。将实施例40中获得的化合物(5g)溶解在注射用蒸馏水中，使得总体积为100ml。j吏用直径为0.22pm的月莫过滤器(SumitomoElectricIndustries,Ltd.或SartoriusK.K.制备的)，对该溶液进行杀菌过滤(sterilefiltration),将各2ml制备1溶液倒入杀菌瓶中，使用常规方式冷冻干燥，得到冷冻干燥的可注射制剂。制备3通过常规方法，使用实施例41中获得的化合物(100mg)、乳糖(165mg)、玉米淀粉(25mg)、聚乙烯醇(4mg)和硬脂酸镁(lmg)制备片剂。制备4将实施例41中获得的化合物(5g)溶解在注射用蒸馏水中，使得总体积为100ml。使用直径为0.22|im的膜过滤器(SumitomoElectricIndustries,Ltd.或SartoriusK.K.制备的)，对该溶液进行杀菌过滤，将各2ml溶液倒入杀菌瓶中，使用常规方式冷冻干燥，得到冷冻干燥的可注射制剂。制备5(l)实施例40或实施例41中获得的化合物5g(2)乳糖'结晶纤维素(细粒)，g(3)D-甘露醇29g(4)低取代的羟丙基纤维素20g(5)滑石25g(6)羟丙基纤维素50g(7)天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)3g(8)甘草酸二钾3g(9)羟基丙基曱基纤维素291030g(IO)氧化钛3.5g(ll)氧化铁黄0.5g(12)轻质硅酸酐lg将上述(l)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)悬浮或溶解在纯水中，用溶液涂敷P)的核颗粒(nuclearparticle),制备粗微细颗粒。用(9)-(U)涂敷粗微细颗粒，制备涂敷的微细颗粒。将它们与(12)混合，制备1%KM05283微细颗粒(500g)。分别包装各500mg的微细颗粒。实验实施例1(l)制备"l-亮丙瑞林(leuprorelin)向含有10)il的3x10"M亮丙瑞林水溶液和10(il的0.01mg/ml乳过氧化物酶的试管中，添加10jxl(37MBq)Na^I溶液。搅拌后，添加10pl的0.001%H202,反应在室温下进行20分钟。添加700(J的0.05%TFA溶液，停止反应，然后使用反相HPLC纯化。采用的HPLC条件如下所示。洗脱1251-亮丙瑞林，保留时间为26-27分钟。柱TSKgelODS-80TM(TM是指注册商标，以下相同)CTR(4.6mmxlOcm)洗脱液溶剂A(0.05%TFA)溶剂B(40%CH3CN-0.05%TFA)0分钟(100%溶剂A)-3分钟(100°/。溶剂A)-7分钟(50%溶剂A+50%溶剂B)-40分钟(100°/。溶剂B)洗脱温度室溫洗脱速率1ml/min(2)制备含猴GnRH受体的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞膜碎片将表达猴GnRH受体的CHO细胞(109个细胞)悬浮在补充有5mMEDTA的磷酸盐緩冲盐水(PBS-EDTA)中，在100xg下离心分离5分钟。向细胞沉淀物中，添加10ml细胞匀浆緩沖液(IOmMNaHC03、5mMEDTA,pH7.5),然后使用Polytron均浆器均浆化。在400xg下离心分离15分钟之后，将上清液转移至超速离心试管中，在100，000xg下离心分离l小时，产生膜碎片沉淀物。将沉淀物悬浮在2ml试验緩冲液中，并在100,000xg下离心分离1小时。将以沉淀物形式回收的膜碎片再次悬浮在20ml试验緩冲液中，分配，并在-8(TC下保藏，使用前解冻。(3)制备含人GnRH受体的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞膜碎片将表达人GnRH受体的CHO细胞(109个细胞)悬浮在补充有5mMEDTA的磷酸盐緩沖盐水(PBS-EDTA)中，在100xg下离心分离5分钟。向细胞沉淀物中，添加10ml细胞勻浆緩冲液(IOmMNaHC03、5mMEDTA，pH7.5)，然后使用Polytron均浆器均浆化。在400xg下离心分离15分钟之后，将上清液转移至超速离心试管中，在100,000xg下离心分离l小时，产生膜碎片沉淀物。将沉淀物悬浮在2ml试验緩沖液中，并在100,000x下离心分离1小时。将以沉淀物形式回收的膜碎片再次悬浮在20ml试验緩冲液中，分配，并在-8(TC下保藏，使用前解冻。(4)测定1251-亮丙瑞林结合抑制率将上述(2)和(3)中制备的猴和人的膜碎片用试验緩沖液稀释，产生200jig/ml稀释液，然后将它们各自分散在188^1的各试管中。向含有表达猴GnRH受体的CHO细胞膜碎片的试管中，添加2pl的20mM化合物在60%DMSO中的溶液和10^1的38nM1251-亮丙瑞林。向含有表达人GnRH受体的CHO细胞膜石争片的试管中，添加的2mM化合物在60%DMSO中的溶液和lOpl的38nM1251-亮丙瑞林。为确定最大的结合量，制备含有2pl的60%DMSO和lOji的38nM1251-亮丙瑞林的反应混合物。为确定非特异的结合量，制备含有的lOO^iM亮丙瑞林在60%DMSO中的溶液和lOpl的38nM1251-亮丙瑞林的反应混合物。在使用表达猴和人GnRH受体的CHO膜碎片的情况下，在25。C反应60分钟。在每次反应后，抽吸反应混合物，并通过经聚乙烯亚胺处理的Whatman玻璃过滤器(GF-F)过滤。在过滤后，使用y计数器测量滤纸上剩余的1251-亮丙瑞林的放射性计算表达式(TB-SB)/(TB-NSB)x100(其中SB-添加的化合物的放射性，TB-最大结合放射性，NSB-非特异结合放射性)，得到各种测试化合物的结合抑制率。此外，通过改变测试物质的浓度确定抑制率，根据希尔图(Hillplot)计算化合物的50。/。抑制浓度(IC5o值)。结果如下所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>工业实用性本发明的化合物具有优异的促性腺素释放激素拮抗活性。本发明的化合物在口服吸收性方面效果良好，并且在稳定性和药代动力学上表现优异。由于毒性低，在安全性上也是优异的。因此，例如，本发明的化合物可用作激素依赖疾病的预防剂或治疗剂。具体地，例如，本发明的化合物可有效用作性激素依赖性癌症(例如，前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体瘤等)、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经综合症、月经前期综合症、多房性卵巢综合症、多嚢性卵巢综合症、痤疮、脱毛症、阿耳茨海默病等的预防剂或治疗剂；用作妊娠调节剂(pregnancyregulator)(例如，避孕药物等)、不育症药物治疗剂或月经调节剂；用作过敏性肠综合症的预防剂或治疗剂；或用作性激素依赖性癌症的手术后复发的预防剂，用作药剂。本发明的化合物也有效用作畜牧业领域中的动物动情期调节剂、食品肉类质量改进剂或动物生长调节剂，以及用作渔业领域中的鱼类产卵促进剂。权利要求1.一种具有下述通式的化合物或其盐式中R1为C1-4烷基；R2为(1)取代或未取代的C1-6烷基，取代基选自(1’)羟基，(2’)C1-4烷氧基，(3’)C1-4烷氧基-羰基，(4’)二-C1-4烷基-氨基甲酰基，(5’)5-至7-元含氮的杂环基，(6’)C1-4烷基-羰基和(7’)卤素，(2)取代或未取代的C3-8环烷基，取代基为(1’)羟基或(2’)单-C1-4烷基-羰基氨基，(3)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自(1’)卤素，(2’)羟基，(3’)C1-4烷基和(4’)C1-4烷氧基，(4)取代或未取代的苯基，取代基选自(1’)卤素，(2’)C1-4烷氧基-C1-4烷基，(3’)单-C1-4烷基-氨基甲酰基-C1-4烷基，(4’)C1-4烷氧基和(5’)单-C1-4烷基-氨基甲酰基-C1-4烷氧基，或者(5)C1-4烷氧基；R3为C1-4烷基；R4为(1)氢原子，(2)C1-4烷氧基，(3)C6-10芳基，(4)N-C1-4烷基-N-C1-4烷基磺酰氨基，(5)羟基，或者(6)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自(1’)氧代，(2’)C1-4烷基，(3’)羟基-C1-4烷基，(4’)C1-4烷氧基-羰基，(5’)单-C1-4烷基-氨基甲酰基和(6’)C1-4烷基磺酰基；n为1-4的整数；条件是当R2为取代或未取代的苯基时，R4为取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，R4的取代基选自(1)氧代，(2)羟基-C1-4烷基，(3)C1-4烷氧基-羰基，(4)单-C1-4烷基-氨基甲酰基和(5)C1-4烷基磺酰基。2.权利要求1的化合物或其盐，其中R2为(l)取代或未取代的CM烷基，取代基选自(r)羟基，(2')d-4烷氧基，(3')d-4烷氧基-羰基，(4')二-CM烷基-氨基曱酰基和(5，)5-至7-元含氮的杂环基，P)取代或未取代的C3-8环烷基，取代基为(r)羟基或p，)单-CM烷基-羰基氨基，(3)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自(r)卣素，(2，)羟基，(3')d.4烷基和(4，)d.4烷氧基，(4)取代或未取代的苯基，取代基选自(r)卣素，(2，)CM烷氧基-d-4烷基，(3')单-d.4烷基-氨基曱酰基-C,-4烷基和(4，)单-d-4烷基-氨基曱酰基-C"4^fe^siv^，或者(5)CM烷氧基；R4为(1)d—4烷氧基，(2)C6-k)芳基，(3)N-CM烷基-N-CM烷基磺酰氨基，或者(4)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自(r)氧代，(2，)羟基-CM烷基，(3，)CM烷氧基-羰基，(4')单-C,.4烷基-氨基曱酰基和(5，)d.4烷基磺酰基。3.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为曱基。4.权利要求1的化合物或其盐，其中W为取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自(l)卣素，(2)羟基，(3)d-4烷基和(4)CM烷氧基。5.权利要求1的化合物或其盐，其中R为曱基。6.权利要求1的化合物或其盐，其中W为CM烷氧基。7.权利要求1的化合物或其盐，其中n为2。8.权利要求1的化合物或其盐，其中RS为曱基，R"为氢原子，且n为1。9.N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-5-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-(2-吡啶基)-l,2,3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲、N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-(((2-乙氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)-2,4-二氧代-3-(2-吡啶基)-1,2，3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-甲氧基脲、N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-((二曱氨基)曱基)-3-(6-曱氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲，或者N-(4-(l-(2,6-二氟苄基)-5-((二曱氨基)曱基)-3-(6-曱氧基吡啶-3-基)-2,4-二氧代-l,2,3，4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲，或者它们的盐。10.N-(4-(5-(((2-甲氧基乙基)甲基氨基)曱基)-l-(2,6-二氟苄基)-l,2,3,4-四氢-2，4-二氧代-3-(4-曱氧基苯基)噻吩并[2,3-《嘧啶-6-基)苯基)^，-曱氧基脲，或者N-(4-(l-(2，6-二氟苄基)-5-((二曱氨基)曱基)-3-(4-曱氧基苯基)-2,4-二氧代-l，2，3,4-四氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N，-曱氧基脲，或者它们的扑JBL。11.权利要求1的化合物或其盐的前药。12.—种药物，其包括权利要求1的化合物或其盐或它们的前药。13.权利要求12的药物，其为促性腺素释放激素拮抗剂。14.权利要求12的药物，其用于预防或治疗性激素依赖性疾病。15.权利要求12的药物，其用于预防或治疗性激素依赖性癌症、性激素依赖性癌症的骨质转移、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、月经前期综合症、痛经、多房性卵巢综合症、多嚢性卵巢综合症、痤疮、脱毛症、阿耳茨海默病、不育症、过敏性肠综合症、不依赖于激素且LH-RH敏感的良性或恶性肺瘤或潮红；生殖调节物；避孕药；排卵诱发物；或者用于预防性激素依赖性癌症的手术后复发。16.拮抗促性腺素释放激素的方法，其包括将有效量的权利要求1的化合物或其盐给药至哺乳动物。17.权利要求1的化合物或其盐在制备拮抗促性腺素释放激素的药物组合物中的用途。18.—种具有下述通式的化合物或其盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，Ra为(l)氢原子，(2)取代或未取代的芳基，其可具有l-5个取代基，所述取代基选自(i)卣素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)可被酯化或酰胺化的羧基，(vi)亚烷基二氧基，(vii)烷基，(viii)烷氧基，(ix)烷硫基，(x)烷基亚磺酰基和(xi)烷基磺酰基，(3)取代或未取代的环烷基，或者(4)取代或未取代的杂环基；Rb为取代或未取代的含氮的杂环基；Re为取代或未取代的氨基；Rd为取代或未取代的芳基；p为0-3的整数；q为0-3的整数。全文摘要本发明披露具有右式通式的化合物或其盐式中R¹为C_1-4烷基；R²为(1)取代或未取代的5-至7-元含氮的杂环基，取代基选自(1’)卤素，(2’)羟基，(3’)C_1-4烷基和(4’)C_1-4烷氧基；(2)任选具有取代基的苯基，取代基选自(1’)卤素，(2’)C_1-4烷氧基-C_1-4烷基，(3’)单-C_1-4烷基-氨基甲酰基-C_1-4烷基，(4’)C_1-4烷氧基和(5’)单-C_1-4烷基氨基甲酰基-C_1-4烷氧基等；R³为C_1-4烷基；R⁴为C_1-4烷氧基等；n为1-4的整数；所述化合物为具有促性腺素释放激素拮抗活性的噻吩并嘧啶化合物。文档编号C07D495/04GK101153042SQ200710186968公开日2008年4月2日申请日期2004年1月28日优先权日2003年1月29日发明者三轮宪弘,今田岐,日下雅美,铃木伸宏,长展生,飞高武宪申请人:武田药品工业株式会社