专利名称：帕潘立酮中间体的合成方法
技术领域：
本发明属于原料药化工产品的制备技术领域，特别涉及一种帕潘 立酮重要中间体的合成方法。
背景技术：
帕潘立酮是2006年12月20日由美国食品药品管理局(FDA)批准 上市的治疗精神分裂的新药，其化学合成是由两个重要中间体对接而 成。其中之一为3-(2-氯乙基)-6, 7， 8， 9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并(1， 2-a)嘧啶-4-酮。
该中间体的已有文献如US5158952合成方法分三步，分别是首 先2-氨基-3-羟基-吡啶在氯苄作用下将3—羟基保护，然后与a _乙 酰基-Y -丁内酯在P0C13作用下成嘧啶环，最后加氢脱保护的同时将 其中的吡啶环加氢成目标产物。
该方法主要不足在于第二步时环合不完全，收率低，需过柱纯 化难以工业化；第三步吡啶环加氢时对脱卤素的选择性差，产物纯化 困难。
发明内容
为了解决上述现有技术存在的不足之处，本发明所要解决的技术 问题在于提供一种帕潘立酮中间体的合成方法，达到高选择性，产物 及中间产物纯度高，易分离纯化，可以工业化生产。
本发明解决上述技术问题采取的技术方案是提供一种帕潘立酮中间体的合成方法，该中间体为3-(2-氯乙基)-6， 7， 8， 9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并(1， 2-a)嘧啶-4-醐，-其包括下述步骤 第一步在溶剂中，2-氨基-3-羟基-吡啶与.a -乙酰基-y -丁内酯用
酸催化环合，得化合物3，即9-羟基-3-(2-羟乙基)-2-甲基
-4H-吡啶并(1, 2-a)嘧啶-4-酮； 第二步在溶剂中，化合物3的吡啶环用过渡金属催化剂进行催化加
氢，得化合物4，即3-(2-羟乙基)-6， 7， 8， 9-四氢-9-羟
基-2-甲基-4H-吡啶并(1， 2-a)嘧啶-4-酮； 第三步在溶剂中，用氯化试剂对化合物4的伯醇进行选择性氯化，
得化合物5，即3-(2-氯乙基)-6， 7， 8， 9-四氢-9-羟基-2-
甲基-4H-吡啶并(1， 2-a)嘧啶-4-酮；
反应式如下:
1 2 3 4 5
在上述方案的基础上，第一步中，所述的溶剂为苯、甲苯、氯苯 或二甲苯等，所述的酸为有机酸或无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸、 甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸等。
在上述方案的基础上，所述第一步中的催化环合反应为2-氨基 -3-羟基-吡啶与a-乙酰基-Y-丁内酯中加入酸，酸与2-氨基-3-羟 基-吡啶的重量比为0.01 1: 1，优选0.01 0.5: 1，加热至120 150°C，搅拌8 10小时，温度降低至110 120。C，趁热过滤，滤液 降至室温静置过夜，过滤后得固体，固体在30 5(TC真空干燥8 12 小时，得化合物3， 9-羟基-(2-羟乙基2-甲基-4H-吡啶并1,2-a]嘧 啶-4-酮。
具体的，酸与2-氨基-3-羟基-吡啶的重量比可以为0.01， 0.05，0.1， 0.15， 0.2， 0.25, 0.3， 0.35， 0.4， 0.45或0.5: 1。
在上述方案的基础上，第二步中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、四 氢呋喃或水等，过渡金属催化剂为瑞尼镍，钯碳，铑碳或铂碳等。
在上述方案的基础上，所述第二步中的催化加氢反应为在氮气
气体保护下，化合物3中加入过渡金属催化剂，过渡金属催化剂与化 合物3的质量比为0.01 0. 5: 1，通入氢气在50 6(TC反应40 60 小时，趁热过滤，滤液浓縮后得到化合物4， 3-(2-羟乙基)-6， 7， 8， 9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并(1， 2-a)嘧啶-4-酮。
具体的，过渡金属催化剂与化合物3的质量比可以为0. Ol，O. 05，
0. 1， 0.15, 0.2， 0.25， 0,3， 0.35， 0,4， 0.45或0.5: 1。
在上述方案的基础上，第三步中，所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、 水、四氢呋喃或N， N-二甲基甲酰胺(DMF)等，所述的氯化试剂为 二氯亚砜、氯化氢气体、浓盐酸、浓盐酸和氯化锌的混合物、三苯基 膦/四氯化碳等氯化试剂中的一种。
在上述方案的基础上，所述第三步中的选择性氯化反应为化合 物4中加入氯化试剂，氯化试剂与化合物4的重量比为0.2 10: 1， 优选0.2 5: 1，在20 160'C搅拌8 10小时，倒入冰水中，冷却 后加入固体碳酸钠，调pH至弱碱性，分液，有机相浓縮后得固体， 固体在30 50。C真空干燥8 12小时，得3-(2-氯乙基)-6， 7， 8， 9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并(1， 2-a)嘧啶-4-酮。
具体的，氯化试剂与化合物4的重量比可以为0.2， 0.5， 0.8， 1， 1.5， 2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5或5: 1。
本发明的有益效果是
1、 由于本发明采用了该新合成路线，化合物1和化合物2环化完全， 分离方便，收率可得到高的产率70 90%。2、 由于本发明采用了该新合成路线，对化合物3采用过渡金属催化 加氢，可得90 99.8%收率。
3、 本发明采用了该新合成路线，该路线具有高选择性和易操作的特 点，产物及中间体易分离纯化。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实 施方式不限于此。 实施例1
在1L装有搅拌装置、温度计和回流分水装置的四口反应瓶中， 依序加入66g化合物1、 650mL 二甲苯、84. 5g化合物2和3. 4g甲磺 酸，加热回流分水8小时，停止加热等体系温度降至110 120°C， 趁热过滤，将滤液室温下静置过夜后，过滤后得固体，固体在40°C 真空干燥(10mmHg)10小时后得99g化合物3， ^-NMR (500MHz,CDCl3): 5 2.04 (s， 3H)， 2.42 (t， 2H， J二6. 1Hz)3. 13 (t， 2H， J = 6. lHz)， 5.61(t， 1H， J = 7.2Hz)， 5.68(d， 1H， J = 7.3Hz) ， 6.78 (d， 1H， J = 7.0 Hz)，收率75%;
在1L装有搅拌装置、温度计、气体导管和回流装置的四口反应 瓶中，依次加入75g化合物3和750mL甲醇，氮气置换并保护下加入 10g 5%铑碳，通入氢气后开始加热，体系维持在50 6(TC之间，反 应进行44个小时，停止反应后，趁热过滤，将滤液浓縮得到的73g 化合物4， 'H-醒(500MHz， CDC13): Sl.84 1.72 (m， 1H), 2. 00 1.86 (m， 1H)， 2. 19 2.07 (m， 1H) ， 2. 37 2. 30 (m， 4H) ， 2.81(t， 2H， J = 6. 2Hz)， 3.78 (t， 2H， J 二 6. 2Hz) ， 3. 98 3. 88 (m， 2H)， 4.61 4.42(dd， 1H， J = 6.0， 9.6Hz)，收率99.5%;在0.5L装有搅拌装置、温度计和回流装置的四口反应瓶中，依 次加入30g化合物4、 二氯甲烷300mL和30mL 二氯亚砜，然后缓慢 加热至回流，保持温度搅拌回流8小时，停止加热，将体系倒入500g 冰水中，冷却后往体系里面加入固体碳酸钠，大量气泡产生，调pH 值至弱碱性，分液，有机相浓縮后得固体，固体在4(TC真空干燥 (lOmmHg) 10小时后得16g化合物5 (3-(2-氯乙基)-6， 7， 8， 9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并(1， 2-a)嘧啶-4-酮)，NMR (500MHz， CDC13): S4. 53 4.45 (dd， 1H， J = 6. 13， 10. 13Hz)， 3. 98 3. 90 (m， 2H) ， 3. 82 3. 70 (m， 2H)， 3. 06 2. 94 (dq， 2H， J =7.06， 7.06， 6.94， 13. 79Hz)， 2. 41 2. 29 (m， 4H)， 2. 18 2. 06(m， 1H)， 2. 02 1.889(m， 1H) ， 1.82 1.72(m， 1H); 13C-NMR (125MHz， CDC13): S161.8, 159.3， 158.1， 118.5， 67,1， 42.7, 30.1， 26.9， 21.6， 18.5，收率49%。
权利要求
1、一种帕潘立酮中间体的合成方法，该中间体为3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-4-酮，其特征在于包括下述步骤第一步在溶剂中，2-氨基-3-羟基-吡啶与α-乙酰基-γ-丁内酯用酸催化环合，得化合物3；第二步在溶剂中，化合物3的吡啶环用过渡金属催化剂进行催化加氢，得化合物4；第三步在溶剂中，用氯化试剂对化合物4的伯醇进行选择性氯化，得3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-4-酮；反应式如下
2、 根据权利要求l所述的帕潘立酮中间体的合成方法，其特征在于 第一步中，所述的溶剂为苯、甲苯、氯苯或二甲苯，所述的酸为盐酸、 硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。
3、 根据权利要求1或2所述的帕潘立酮中间体的合成方法，其特征 在于所述的第一步中的催化环合反应为2-氨基-3-羟基-吡啶与a -乙酰基-Y-丁内酯中加入酸，酸与2-氨基-3-羟基-吡啶的重量比为 0.01 0.5: 1，加热至120 150°C，搅拌8 10小时，温度降低至 nO 12(TC，趁热过滤，滤液降至室温静置过夜，过滤后得固体，固 体在30 50'C真空干燥8 12小时，得化合物3。
4、 根据权利要求1所述的帕潘立酮中间体的合成方法，其特征在于 第二步中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或水，过渡金属催化剂为瑞尼镍，钯碳，铑碳或铂碳。
5、 根据权利要求1或4所述的帕潘立酮中间体的合成方法，其特征在于所述的第二步中的催化加氢反应为在氮气气体保护下，化合 物3中加入过渡金属催化剂，过渡金属催化剂与化合物3的质量比为0.01 0.5: 1，通入氢气在50 60'C反应40 60小时，趁热过滤， 滤液浓縮后得到化合物4， 3-(2-羟乙基)-6, 7， 8， 9-四氢-9-羟基 -2-甲基-朋-吡啶并(1， 2-a)嘧啶-4-酮。
6、 根据权利要求l所述的帕潘立酮中间体的合成方法，其特征在于 第三步中，所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、水、四氢呋喃或N， N-二 甲基甲酰胺，所述的氯化试剂为二氯亚砜、氯化氢气体、浓盐酸、浓 盐酸和氯化锌的混合物、三苯基膦/四氯化碳中的一种。
7、 根据权利要求6所述的帕潘立酮中间体的合成方法，其特征在于 所述的选择性氯化反应为化合物4中加入氯化试剂，氯化试剂与化 合物4的重量比为0. 2 5: 1，在20 16(TC搅拌8 10小时，倒入 冰水中，冷却后加入固体碳酸钠，调pH至弱碱性，分液，有机相浓 縮后得固体，固体在30 50。C真空干燥8 12小时，得3-(2-氯乙 基)-6， 7, 8， 9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并(1， 2-a)嘧啶-4-酮。
全文摘要
本发明涉及一种帕潘立酮重要中间体的合成方法。本发明方法涉及的中间体为3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-4-酮，包括下述步骤第一步在溶剂中，2-氨基-3-羟基-吡啶与α-乙酰基-γ-丁内酯用酸催化环合，得化合物3；第二步在溶剂中，化合物3的吡啶环用过渡金属催化剂进行催化加氢，得化合物4；第三步在溶剂中，用氯化试剂对化合物4的伯醇进行选择性氯化，得本发明帕潘立酮中间体3-(2-氯乙基)-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-4-酮。本发明具有高选择性和易操作的特点，产物及中间体易分离纯化，化合物1和化合物2环化完全。
文档编号C07D471/00GK101440093SQ20081020762
公开日2009年5月27日 申请日期2008年12月23日 优先权日2008年12月23日
发明者张芳江, 李文翘, 高红云 申请人:上海立科药物化学有限公司