专利名称：激酶活性的嘧啶抑制剂的制作方法
技术领域：
本文中提供了抑制蛋白激酶如IGF-IR的化合物，包括该化合物的组合物，和使用该化合物和所述组合物治疗疾病的方法。
背景技术：
受体酪氨酸激酶(RTKs)涉及这样的细胞信号途径，其通过蛋白质中的酪氨酸残基的羟基的可逆磷酸化，控制各种细胞功能，包括细胞分裂，生长，代谢，分化和存活。在使用梯级的蛋白质磷酸化和蛋白质去磷酸化事件的复合设计来避免非受控的信号来放大和增殖的情况下，通过细胞表面受体的活化传导胞外信号。这些信号途径被高度地调节，通常通过复杂的且相互交叉的激酶途径，其中每个激酶可以本身由一种或多种其它激酶和蛋白磷酸酯酶来调节。这些细微协调的体系的生物重要性是这样的，使得各种细胞增生病症已经与由酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的各种的细胞信号途径中的一种或多种中的缺陷有关系。受体酪氨酸激酶(RTKs)催化磷酸化各种蛋白质中的某些酪氨酰氨基酸残基，包括本身，其支配细胞生长，增殖和分化。胰岛素样生长因子-1受体(IGF-IR)是在胎儿和出生后细胞类型中普遍存在的横跨膜酪氨酸激酶。IGF信号轴由以下构成多配体(IGF-1，IGF-2和胰岛素)，至少六个高亲合配体结合蛋白质和蛋白酶，多受体(IGF-1R & IGF-2R，IR和IRR)，和许多其它下游信号蛋白质 (Pollak, M N et al. , Nature Reviews Cancer (2004) 4(7) 505-518) IGF-1R 的结构和功能由以下文献综述Adams et al.，Cell. Mol. Life Sci. (2000) 57:1050-1093 和 Benito, M et al.，Int J Biochem Cell Biol (1996) 28 (5) 499-510。受体由配体 IGF-I和IGF-2活化，后者是促有丝分裂的蛋白质，其通过IGF-IR和IR以内分泌、副分泌或自分泌方式发信号。IGF-I受体酪氨酸激酶的活化引起细胞响应，其包括细胞增殖和保护细胞免受细胞凋亡。(Id.) IGF-IR的过表达导致培养细胞的恶性转化，而下调可以使肿瘤细胞的转化的表型反转并且潜在地使它们对细胞凋亡敏感。(Id.)
存在着两种IR基因的剪接变体，IR-β异形体，其调节葡萄糖吸收并且在肝、肌肉和脂肪组织中表达，和外显子11变体人胰岛素受体异形体A(IR-A)以高亲合力结合IGF-2并且促进增殖和预防细胞凋亡(Sciacca L. Oncogene (2002) 21 (54) 8240-8250)。IR-A 主要地在胎儿组织和恶性肿瘤中表达并且在该受体，在刺激癌细胞迁移中IGF-2比胰岛素更有效。(Sciacca, Oncogene (2002) supra)。胰岛素受体-相关的受体酪氨酸激酶(IRR) 具有与IR的激酶域79%同源性并且仅仅在一些有限的细胞类型中表达(Dandekar，A A et al., Endocrinology (1998) 139 (8)3578-3584)。IGF-IR是杂四聚体的、横跨膜、细胞表面受体酪氨酸激酶。(Benito，Int JBiochem Cell Biol (1996)) IGF-1结合域是IGF-1R的胞外α-链的一部分，而胞内β-链包含酪氨酸激酶域。在IGF-IR β催化域的活化回路中，三个酪氨酸残基代表了自磷酸化位置，具体地说 Tyr1131，Tyr1135 和 Tyr1136 (Li，W et al. , J. Biol. Chem. (2006) 281 (33) 23785-23791)。对于完全受体活化来说，需要全部三个的磷酸化，并且在近膜酪氨酸和羧基末端丝氨酸的磷酸化之前。胰岛素受体在活化回路和近膜区域上具有三个类似的自磷酸化位置。活化和自磷酸化导致多船坞蛋白质的补充和胞内信号的产生(Benito，Int J Biochem Cell Biol (1996))。一旦活化，IGF-IR和IR可以磷酸化或直接与许多胞内蛋白底物，包括 IRS-I，IRS-2，Grb2，Grb 10，Grb 14，She, SOC, 14. 3. 3，FAK 相互作用，或者间接与其他的蛋白质如ΡΙ3Κ和MAPK相互作用(Benito, M et al. Int J Biochem Cell Biol (1996) 28(5)499-510) (Brown, G C et al., Biochem. J (1992) 284:1-13; Bruning, J C et al. , Mol. Cell (1998) 2(5) 559-569) 0 粘着斑激酶(FAK)是特别令人感兴趣的，因为其作为细胞存活，增殖，迁移和侵入的调节剂的作用。由生长因子受体如IGF-1R， 经通过它的N-末端域结合和在Tyr397自磷酸化，FAK被活化。活化或过量表达的FAK在各式各样的癌症中常见，并且可以在人致癌作用中起作用(van Nimwegen, M J et al., Biochem. Pharmacol. (2007) 73 (5):597—609)。除它在癌症中的作用夕卜，在生长发育中IGF受体起重要的和不同的作用 (Benito, M et al. Int J Biochem Cell Biol (1996) 28 (5) 499-510)。IGF-1R 已经涉及若干代谢性，和免疫性疾病(Walenkamp，M J et al.，Horm. Res. (2006) 66 (5) 221-230 ； Kurmasheva, R. T et al. , Biochim. Biophys. Acta—Rev on Cancer (2006) 1766 (1)1-22； Bateman, J M et al., Cell. Mol. Life Sci. (2006) 63(15)1701-1705，LeRoith, D, et al. , Can. Lett. (2003) 195:127-137 and Samani A, et al. , Endocrine Reviews 28 (1):20-47.)。在过去15年，已经充分地探究了 IGF/IGF-1R信号系统在癌症中的作用。特别地， IGF-IR涉及人癌症源自其在刺激有丝分裂发生、活动性和转移以及防止细胞凋亡中的作用。(Kurmasheva, Biochim. Biophys. Acta (2006)·)。随着理解到除其抗细胞凋亡和促有丝分裂的作用外，IGF/IGF-1R信号似乎是建立和持续转变的表型所需要的，兴趣增长。已经非常确定的是基本的活化或过量表达，常常导致非粘附细胞生长，甚至在血清耗尽的状况下在体外，并且与裸小鼠中的肿瘤的形成有关。(Kaleko M et al, Mol Cell Biol. (1990) 10(2): 464-473)。或许愈加重要的是，已经十分确定的是其中为IGF-IR编码的基因已经失活的细胞完全耐受由通常能够使正常细胞无限增殖的试剂造成的转化，如过量表达PDGFR或EGFR，SV40病毒的T抗原，牛乳头瘤病毒的E5蛋白，和活化的ras。(DeAngelis T et al. , Cell. Physiol. (1995) 1640:214-221; Coppola D et al. , Mol. Cell. Biol. (1994) 14(7):4588-4595; Morrione A J, Virol. 1995 695300-5303; Sell C et al. , Mol. Cell. Biol. (1994) 14(6) :3604-3612; Sell C et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90 (23) : 11217-11221)。因而，IGF-1R 已经被确定为免受致癌基因诱发的细胞死亡的主要的存活因素(Harrington et al. , EMBO J. (1994) 13 ( )3286-3295)。IGF-IR在大量和各种肿瘤中表达并且IGF通过它们与受体相互作用放大肿瘤生长。支持IGF-IR在致癌作用中的作用的证据可见于使用抑制许多细胞系在培养物中和体内的增殖的针对受体的单克隆抗体的研究中(Arteaga C et al. , Cancer Res.(1989) 49(22) 6237-6241; Li et al. , Biochem. Biophys. Res. Com. (1993) 196(1) 92-98; Scotlandi K et al.，Cancer Res. (1998) 58 (18) 4127-4131)。显性阴性 IGF-IR 能够抑制肿瘤增殖(Jiang et al.，Oncogene (1999) 18 (44) 6071-6077)。 IGF信号轴涉及各种肿瘤类型，包括
乳腺癌(Surmacz, J. Mammary Gland Bio. Neoplasia (2000) 5(1):95—105， LeRoith, Can. Lett. (2003) and Artega, Cancer Res. (1989))，
肉瘤，包括软组织肉瘤(例如软骨肉瘤，结缔组织(软骨肉瘤)和纤维状基质(纤维肉瘤))和硬骨肉瘤(例如尤因肉瘤，骨肉瘤和骨巨细胞瘤)(Scotlandi，Cancer Res. (1998)，
肺癌，包括非小细胞和小细胞肺癌和间皮瘤(Jiang，Y et al. , Oncogene (1999) 18:6071-6077 and LeRoith, Can. Lett. (2003)，
前列腺癌(Djavan et al. , World J Urol. (2001) 19 (4) : 225-233; 0' Brien et al. , Urology (2001) 58 (1):1—7 and LeRoith, Can. Lett. (2003))，
结肠直肠癌(Guo et al. , Gastroenterology, 1992，102，1101—1108; Durai, R et al. , Int. J Colorectal Dis. (2005) 20(3)203-220 and LeRoith, Can. Lett. (2003))，
肾癌(Kellerer M. et al. , Int. J. Cancer (1995) 62 (5) : 501-507)， 胰腺癌(Bergmann, U et al. , Cancer Res. (1995) 55 (10) : 2007-2011)， 血液癌，包括淋巴细胞性T细胞白血病，慢性粒性白血病，慢性淋巴细胞性白血病， 毛细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病，慢性中性粒细胞白血病，急性淋巴细胞性T细胞白血病，浆细胞瘤，免疫细胞性大细胞白血病，套细胞白血病，多发性骨髓瘤，巨核母细胞白血病，急性巨核细胞性白血病，早幼粒细胞性白血病，红白血病，恶性淋巴瘤，霍杰金淋巴瘤，非霍杰金淋巴瘤，成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤，伯基特氏淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，脊髓发育不良综合征，(Zumkeller W et al.，Leuk. Lymph (2002) 43(3) 487-491; and Qi, Ann Hemato1. (2006) 85:95-101.)，
成神经细胞瘤(Zumkeller, Wetal.，Horm. Metab. Res. 1999，31，138-141)， 原发性CNS肿瘤包括星形细胞瘤(亦称“胶质瘤“)，包括多形性胶质母细胞瘤；脑膜瘤和成神经管细胞瘤(Zumkeller, Wetal.，Mol. Pathol. (2001) 54(4) 227-229， Del Valle L, et al. , Clin. Cancer Res. (2002) 8:1822—1830 and Trojan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1992) 89:4874-4878·)，
继发性CNS肿瘤，S卩，在中枢神经系统外产生的肿瘤的在中枢神经系统(例如脑)中的转移(Burfeind P, et al, PNAS (1996) 93:7263-7268)，
头和颈部癌(Wu X.，et al, Clin. Cancer Res. (2004) 10:3988-95)， 甲状腺癌(Vella V et al.，J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87:245-254; Vella V et al. , Mol. Pathol. (2001) 54(3) : 121-124)，
月干癌(Alexia, C et al. , Biochem. Pharmacol. (2004) 68:1003—1015)， 卵巢癌，女阴癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，
睾丸癌(Neuvians T P, et al, Neoplasia (2005) 7:446—56)， 膀胱癌(Zhao H.，et al, J. Urology (2003) 169:714-717)，食道癌(Sohda Μ, et al, Anticancer Research. (2004) 24:3029—3034)， 胃癌(Jiang, Y, et al, Clinical & Experimental Metastasis (2004) 21:755-64)，
面颊癌，口腔癌，(Brady G et al. , Int. J. of Oral & Maxillofacial Surg. (2007) 36:259-62)。GIST(胃肠道间质瘤)(Trent J C, et al, Cancer. (2006) 107:1898-908)， 禾口
皮肤癌，包括黑素瘤(Yeh A H, et al, Oncogene. (2006) 25:6574-81)。因而，在几乎全部类型的人癌症中，在IGF信号的失调和致癌作用之间存在着强关联(Bohula E A et al.，Anticancer Drugs (2003) 14 (9) 669-682)。抑制 IGF-1R 和 /或IR表达或功能已经显示出阻断肿瘤生长和转移，并且还增强对其它抗肿瘤治疗(包括细胞毒素药物和辐射)的敏感性。(Bohula, Anticancer Drugs (2003)。识别特别地通过调节酪氨酸激酶的活性而调整和调节异常的或不适当的细胞增殖，分化，或代谢来抑制信号转导和细胞增殖的有效的小化合物因此是令人期望的。特别地，识别特别地抑制酪氨酸激酶(其对血管形成过程或形成导致水肿，腹水，泻出，渗出，和大分子外渗的血管渗透性过高和基质沉积以及有关的病症是不可缺少的)的功能的方法和化合物会是有益的。
发明内容
一个实施方案涉及具有式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.根据权利要求1的具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中Ar2 是任选地被取代的苯基。
3.根据权利要求1的具有式(I)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中Ar2是任选被取代的苯基；和Ar1是苯基或单环杂芳基；其每个是任选被取代的。
4.根据权利要求1的具有式(I-i)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物
5.根据权利要求4的具有式(I-i)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 Ar2是任选被取代的苯基。
6.根据权利要求4的具有式(I-i)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 L1是键，和Ar2是任选被取代的苯基。
7.根据权利要求4的具有式(I-i)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 L1 是 N(H)，和Ar2是任选被取代的苯基。
8.根据权利要求4的具有式(I-i)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 L1 是(CR3R4)q,禾口Ar2是任选被取代的苯基。
9.根据权利要求1的具有式(I-ii)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物
10.根据权利要求9的具有式(I-ii)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 Ar2是任选被取代的苯基。
11.根据权利要求9的具有式(I-ii)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中 L1 是(CR4R5)q;和Ar2是任选被取代的苯基。
12.根据权利要求1的具有式(I-iii)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物
13.根据权利要求12的具有式(I-iii)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中Ar2是任选被取代的苯基。
14.根据权利要求12的具有式(I-iii)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中L1是键；和Ar2是任选被取代的苯基。
15.根据权利要求12的具有式(I-iii)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中L1 是 N (H)；和Ar2是任选被取代的苯基。
16.根据权利要求12的具有式(I-iii)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中L1 是(CR4R5)q;和Ar2是任选被取代的苯基。
17.根据权利要求1的具有式(I-iv)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物
18.根据权利要求17的具有式(I-iv)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中Ar2是任选被取代的苯基。
19.根据权利要求17的具有式(I-iv)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中L1 是(CR4R5)q，和Ar2和Ar1是任选被取代的苯基。
20.根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其选自 1-[3-({4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]吡咯烷-2-酮；4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基]-N_{3-[2_( 二甲基氨基)乙基]苯基}嘧啶-2-胺；N-{3-[2-( 二甲基氨基)乙基]苯基}-4-{2-[2-(2_甲氧基苄基)-IH-苯并咪唑-5-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-胺；4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-苯基嘧啶-2-胺；4-{2-[2-(2-氯苄基)-IH-苯并咪唑-5-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-N-{3-[2-( 二甲基氨基)乙基]苯基}嘧啶-2-胺；N-{3-[2-( 二甲基氨基)乙基]苯基}-4-(2-{2-[2-(三氟甲基)苄基]-IH-苯并咪唑-5-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；4-[6-(2_苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[2，Ι-b] [1，3]噻唑-5-基]-N-{3-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}嘧啶-2-胺；N-{3-[2-( 二甲基氨基)乙基]苯基}-4-{6-[2-(2_甲氧基苄基)-IH-苯并咪唑-6-基]咪唑并[2，Ι-b] [1，3]噻唑-5-基}嘧啶-2-胺；4-{6-[2-(2-氯苄基)-1Η-苯并咪唑-6-基]咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5-基}-N-{3-[2-( 二甲基氨基)乙基]苯基}嘧啶-2-胺；N-{3-[2-( 二甲基氨基)乙基]苯基}-4-{2-[2-(2-苯乙基)-IH-苯并咪唑-6-基] 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}嘧啶-2-胺；N-苯基-4-[2-(2-苯基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[l，2-a]卩比啶-3-基]嘧啶-2-胺；6-{3-[2-({3-[2-( 二甲基氨基)乙基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基} -N-苯基-IH-苯并咪唑-2-胺；N-{3-[2-( 二甲基氨基)乙基]苯基}-4-[2-(2-苯基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-胺；4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)嘧啶-2-胺；4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶_3_基]-N-(2-甲氧苯基) 嘧啶-2-胺；4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基]_N_[3_(甲磺酰) 苯基]嘧啶-2-胺；3-({4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基]嘧啶_2_基}氨基)-N，N-二甲苯磺酰胺；4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基]_N_[4_(甲磺酰) 苯基]嘧啶-2-胺；6-[3-(2_苯胺基嘧啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-N-苯基-IH-苯并咪唑-2-胺；4-{2-[2-(2-甲氧基苄基)-1Η-苯并咪唑-6-基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基} -N- (2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)嘧啶-2-胺；4-{2-[2-(2, 6- 二氟苄基)-1Η-苯并咪唑-6-基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基} -N- (2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)嘧啶-2-胺；4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-5-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]-N-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2-胺；4-[6-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[2，1-b] [1, 3]噻唑-5-基]-N-苯基嘧啶-2-胺；4-[6-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[2，Ι-b] [1，3]噻唑-5-基]-N-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]-N-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)嘧啶-2-胺；4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基]-N-(3-环丙基-IH-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺；N-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基)-4-[2-(2_苯基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-胺；4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-5-基)-5，6，7，8_四氢咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基]-N-苯基嘧啶-2-胺；3-({4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-5-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基]嘧啶_2_基} 氨基)吡啶_2 (IH)-酮；4-[6-(2_苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[2，Ι-b][1，3]噻唑-5-基]-N-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧苯基}嘧啶-2-胺；N1-{4-[6-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[2，l_b] [1，3]噻唑-5-基]嘧啶-2-基}-2_甲氧基-N4，N4- 二甲苯-1，4- 二胺；4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基]-N-(4-氯-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；N1-(4-{6-[2-(2-氯苄基)-IH-苯并咪唑-6-基]咪唑并[2，1-b] [1,3]噻唑-5-基} 嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4，N4- 二甲苯-1，4- 二胺；2-甲氧基-N1-G-^-D-O-甲氧基苄基)-1Η-苯并咪唑-6-基]咪唑并[2，1-b] [1,3] 噻唑-5-基}嘧啶-2-基)-N4’ N4- 二甲苯-1，4- 二胺；4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺；2-[4-({4-[2-(2-苯基-IH-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1，2-a]卩比啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-IH-吡唑-1-基]乙醇；2-[4-({4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-IH-吡唑-1-基]乙醇；N-(4-氟苯基)-4-[2-(2-苯基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[1，2_a]吡啶_3_基] 嘧啶-2-胺；4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-5-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基]-N-(4-氟苯基) 嘧啶-2-胺；N-(2, 4- 二氟苯基)-4-[2-(2_苯基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-胺；4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-5-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基]-N-(2，4-二氟苯基)嘧啶-2-胺；N-[2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]_4-(6-{2-[2-(三氟甲基)苄基]-IH-苯并咪唑-6-基}咪唑并[2，Ι-b] [1，3]噻唑-5-基)嘧啶-2-胺；4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]-N-[2-甲氧基-5-(甲磺酰)苯基]嘧啶-2-胺；N-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)-4-[2-(2-苯基-IH-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1，2_a] 吡啶-3-基]嘧啶-2-胺；4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]-N-[2-甲氧基-5_(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺；N-{4-[( 二甲基氨基)甲基]苯基}-4-(6-{2-[2-(三氟甲基)苄基]-IH-苯并咪唑-6-基}咪唑并[2，Ι-b] [1，3]噻唑-5-基)嘧啶-2-胺；1_{[4-({4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-甲氧苯基]氨基} -2-甲基丙-2-醇；2_[[4-({4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-甲氧苯基](甲基)氨基]乙醇；N-[4-({4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-3-甲氧苯基]甘氨酸；2_[[3-({4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-4_甲氧基苄基](甲基)氨基]乙醇；N1-[3-({4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N2, N2- 二甲基甘氨酰胺；N- {4- [4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基} -4- (6- {2- [2-(三氟甲基)苄基]-IH-苯并咪唑-6-基}咪唑并[2，Ι-b] [1，3]噻唑-5-基)嘧啶-2-胺；N1-[3-({4-[2-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)-4_甲氧基苯基]-N2，N2- 二甲基甘氨酰胺；4-{6-[2-(2-氯苄基)-1Η-苯并咪唑-6-基]咪唑并[2，l-b][l，3]噻唑-5-基}-N-{4-[4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧苯基}嘧啶-2-胺；N-{4-[4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-4-{6-[2-(2_甲氧基苄基)-IH-苯并咪唑-6-基]咪唑并[2，Ι-b] [1，3]噻唑-5-基}嘧啶-2-胺；N-{4-[4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基]-2_甲氧基苯基}-4-{6-[2-(2_甲基苄基)-IH-苯并咪唑-6-基]咪唑并[2，Ι-b] [1，3]噻唑-5-基}嘧啶-2-胺；4-[6-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[2，Ι-b] [1，3]噻唑-5-基]-N-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；4-[6-(2-苄基-IH-苯并咪唑-6-基)咪唑并[2，Ι-b] [1，3]噻唑-5-基]-N-{2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；1-{3- [ (4- {3- [2- (2-氯苄基)-IH-苯并咪唑-5-基]-IH-吡唑-4-基}嘧啶-2-基) 氨基]苯基}吡咯烷-2-酮；N- {3- [ ( 二甲基氨基)甲基]苯基} -4- {1-乙基-3- [2- (2-甲氧基苄基)-IH-苯并咪唑-5-基]-IH-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺；4-{3- [2- (2-氯苄基)-IH-苯并咪唑-5-基]-1-乙基-IH-吡唑 ~4~ 基} -N- {3- [(二甲基氨基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；5-{4-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-1-乙基-IH-吡唑-3-基} -N-苯基-IH-苯并咪唑-2-胺；4- [3- (2-苄基-IH-苯并咪唑-5-基)-1-乙基-IH-吡唑-4-基]-N- {3- [ ( 二甲基氨基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；4- [3- (2-苄基-IH-苯并咪唑-5-基)-1-乙基-IH-吡唑-4-基]-N- (2-甲氧基苯基) 嘧啶-2-胺；4- {1-乙基-3- [2- (2-甲氧基苄基)-IH-苯并咪唑-5-基]-IH-吡唑-4-基} -N- (2-甲氧苯基)嘧啶-2-胺；4-[3- (2-苄基-IH-苯并咪唑-5-基)-1-乙基-IH-吡唑~4~基]-N- {4-[4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧苯基}嘧啶-2-胺；4- {3- [2- (2-氯苄基)-IH-苯并咪唑-5-基]-1-乙基-IH-吡唑-4-基} -N- {4- [4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧苯基}嘧啶-2-胺；N- {4- [4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基} -4- {1-乙基-3- [2- (2-甲氧基苄基)-IH-苯并咪唑-5-基]-IH-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺；禾口N- {4- [4- (二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基} -4- [1-乙基-3- (2-苯基-IH-苯并咪唑-5-基)-IH-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺。
21.药物组合物，其包括权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，和一种或多种药用可接受的载体。
22.在哺乳动物中治疗癌症的方法，包括给予其治疗有效量的权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。
23.在哺乳动物中降低肿瘤体积的方法，包括给予其治疗有效量的权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。
24.权利要求22的方法，其中癌症是膀胱癌，乳腺癌，子宫颈癌，结肠癌，子宫内膜癌， 食道癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，直肠癌，皮肤癌，胃癌或甲状腺癌。
25.在哺乳动物中治疗癌症的方法，包括与放射疗法结合给予其治疗有效量的权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。
全文摘要
本文中描述了式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中G1，L1，R2，R3，n，p，Ar1，和Ar2在说明书中进行定义。还公开了制备所述化合物，和包括所述化合物的组合物的方法，其可用于抑制激酶如IGF-1R。
文档编号C07D403/14GK102459265SQ201080033877
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月26日 优先权日2009年5月27日
发明者K. 索伦森 B., S. 谢泼德 G., T. 王 G., Y. 巴-蒙 N., A. 曼泰 R., F. 克拉克 R., L. 贝尔 R., A. 埃里克森 S., D. 费丹泽 S., 王结义 申请人:雅培制药有限公司