制备化合物的方法
【专利摘要】本发明涉及制备化合物的方法。本发明涉及如流程中所示方法，和可用于制备修饰的天冬氨酸衍生物，例如天冬氨酸醛部分的化合物。天冬氨酸衍生物可用于制备胱冬酶抑制剂和/或其前药。
【专利说明】制备化合物的方法
[0001]本申请是2005年3月11日提交的国际申请号为PCT/US2005/008251 (国家申请号为200580014493.3)、发明名称为“制备天冬氨酸缩醛胱冬酶抑制剂的方法和中间体”的申请的分案申请(国家申请号为201110099979.9)的分案申请。
[0002]根据35U.S.C.§ 119(e)，本申请要求2004年3月12日提交的美国专利申请顺序号60/552，480的优先权，该专利申请通过引用整体结合到本文中。
【技术领域】
[0003]本发明涉及制备胱冬酶抑制剂及其中间体衍生物的方法。
【背景技术】
[0004]胱冬酶属半胱氨酸蛋白酶家族，半胱氨酸蛋白酶是凋亡和细胞分解信号途径中的关键介质(Thornberry，Chem.Biol.,1998,5, R97-R103)。凋亡或细胞程序死亡是生物体消除不需要细胞的主要机理。过度凋亡或未能经历凋亡的凋亡失调涉及多种疾病，例如癌症、急性炎性疾病和自体免疫性疾病以及某些神经变性疾病(一般参见Science，1998，281，1283-1312 ；Ellis 等，Ann.Rev.Cell.Biol.，1991,7,663)。胱冬酶-1,第一个鉴定的胱冬酶又称为白介素-1 β转换酶或"ICE"。通过在Asp-116与Ala-117之间特异性裂解pIL-Ιβ，胱冬酶-1将前体白介素-1β (" pIL-1 β ")转换为促炎活性形式。除了胱冬酶-1以外，还有根据它们的生物功能分类为不同家族的11种其它已知的人胱冬酶。
[0005]目前，许多报道的制备胱冬酶抑制剂的合成路线需要昂贵的原料、层析分离非对映体和/或不利的合成步骤。
[0006]需要有胱冬酶抑制 剂或其前药的合成路线，该路线适合大规模合成并克服前述缺点或改进现有方法。
[0007]发明概沭
[0008]本文中所述方法和化合物可用于制备修饰的天冬氨酸衍生物，例如天冬氨酸醛部分。天冬氨酸衍生物可用于制备胱冬酶抑制剂和/或其前药。
[0009]在一个方面，本发明的特征在于制备式GIA或GIB化合物的方法:
[0010]
【权利要求】
1.一种制备下式化合物的方法
2.权利要求1的方法，其中使所述混合物纯化的步骤包括通过层析法将所述异构体分离。
3.权利要求1的方法，其中使所述混合物纯化的步骤包括用有机溶剂将所述混合物选择性结晶。
4.权利要求1的方法，其中所述纯化步骤包括动态结晶，所述动态结晶包括使所述混合物与路易斯酸和任选包括质子酸的溶剂接触。
5.权利要求4的方法，其中所述纯化步骤包括在酸性条件下，使所述混合物与Al(O烷基)3在溶剂中接触。
6.权利要求5的方法，其中所述混合物在HCl的存在下，与Al(OEt)3在甲苯中接触。
【文档编号】C07B57/00GK103467459SQ201310341002
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2005年3月11日 优先权日:2004年3月12日
【发明者】G.J.塔诺里, 陈民章, A.D.琼斯, P.L.尼塞, M.特鲁德奥, D.J.格林, J.R.斯努尼安 申请人:弗特克斯药品有限公司