一种头孢克洛关键中间体的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种头孢克洛关键中间体的合成方法。本发明以青霉素G钾盐为原料，经过四步合成了7‐苯乙酰氨基‐3‐羟基‐3‐头孢环‐4‐羧酸二苯甲酯，产品纯度为98.0%以上，总收率达77.6%，适合于工业化生产。本发明具有原料易得、成本低廉，收率高，同时减少了污水排放量，减轻了对环境的影响等优点。
【专利说明】一种头孢克洛关键中间体的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物中间体合成【技术领域】，涉及一种头孢克洛关键中间体的合成方法，特别涉及一种头孢克洛关键中间体7 -苯乙酰氨基-3 -羟基-3 -头孢环-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法。
【背景技术】
[0002]头孢克洛属第二代口服头 孢菌素，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很强的杀灭作用。对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2~4倍。对革兰阴性杆菌包括对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强，与头孢羟氨苄相仿，对奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强。结构如下所示:
[0003]
【权利要求】
1.一种头孢克洛关键中间体7 -苯乙酰氨基-3 -羟基-3 -头孢环-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特征在于依次包括如下步骤: 步骤(a)以化合物I为原料，经过酯化、氧化反应，得化合物3:
2.根据权利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3 -羟基-3 -头孢环-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(a)所述的酯化反应中，反应溶剂为卤代甲烷或卤代乙烷，优选氯代甲烷或氯代乙烷，进一步优选二氯甲烷；化合物I与二苯甲醇、吡啶和甲基磺酰氯的摩尔比为1:1.0~1.1:2.0~2.2:1.0~1.1 ;反应温度为20~40°C，优选温度为30~350C ;反应时间为2~3h。
3.根据权利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3 -羟基-3 -头孢环-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(a)氧化反应中，化合物I与H2O2的摩尔比为1:1.0~1.1 ;加入的负载催化剂用量相当于化合物I质量的5%~10% ;反应温度为20~30°C;反应时间为10~15h。
4.根据权利要求1或3所述的7-苯乙酰氨基-3 -羟基-3 -头孢环-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(a)氧化反应中还加入钨酸钠和85%的磷酸作为催化剂。
5.根据权利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3 -羟基-3 -头孢环-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(b)中，反应溶剂为苯或甲苯，优选甲苯；化合物3与亚磷酸三甲酯的摩尔比为1: 1.0~1.1 ;反应温度为100~110°C，反应时间为10~15h。
6.根据权利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3 -羟基-3 -头孢环-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(C)臭氧化反应中，反应溶剂为卤代烷烃与醇体积比为5:1的混合溶剂，卤代烷烃优选氯代甲烷或氯代乙烷，进一步优选二氯甲烷，醇优选甲醇或乙醇，进一步优选甲醇；化合物4与亚磷酸三甲酯的摩尔比为1:1.0~1.1 ;反应温度为-20~-40°C，优选温度为-30~-35°C。
7.根据权利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3 -羟基-3 -头孢环-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(c)烯胺化反应中，化合物4与对甲苯磺酰氯和吗啉的摩尔比为1:1.0~L 1:2.0~2.2 ;反应温度为 O~10°C ;反应时间为6~8h。
8.根据权利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3 -羟基-3 -头孢环-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(d)溴化反应中，反应溶剂为卤代甲烷或卤代乙烷，优选氯代甲烷或氯代乙烷，进一步优选二氯甲烷；化合物6与溴素和N-甲基吗啉的摩尔比为1:1.0~1.1: 1.1~1.2，反应温度为-40~-10°C，优选温度为-30~-20°C。
9.根据权利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3 -羟基-3 -头孢环-4 -羧酸二苯甲酯的合成方法，其特征在于，步骤(d)关环反应中，所述的酸性条件为乙酸水溶液，滴加乙酸水溶液使反应液的PH=0.60~0.80 ;反应温度为10~30°C，反应时间为10~15h。
【文档编号】C07D501/59GK103497206SQ201310468576
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月9日 优先权日:2013年10月9日
【发明者】刘悉承, 徐波, 伊正革, 邱国华 申请人:盐城开元医药化工有限公司