一种取代二芳醚类化合物及其制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种取代二芳醚类化合物，其结构式如下：其中Z为-CH-或-N-；W为-CH-或-N-；Y为-O-、-CH2-、-NH-或-NRy-；R1为氢、卤素、NO2、CN、CF3、ORa、CORa、COORa、SO2Ra、SO2NRaRb、NRaRb、NRaCORb、未取代\取代的C1-C4烷基、未取代\取代的芳基或未取代\取代的杂环基团中的一种；R2为氢、未取代\取代的C1-C4烷基、或卤素；R为未取代\取代的C1-C12烷基、未取代\取代的C3-C12的环烷基、未取代\取代的C2-C12烯基、未取代\取代的芳基、取代烷基胺或未取代\取代的杂环基团中的一种。本发明的取代二芳醚类化合物可明显抑制癌细胞的恶性增殖表型，促进细胞凋亡因子蛋白的表达，提供了一种新型的潜在抗肿瘤药物。
【专利说明】一种取代二芳醚类化合物及其制备方法及应用
【技术领域】
[0001]本发明属于化学药物领域，具体涉及一种取代二芳醚类化合物及其制备方法及应用。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，是世界各国医学科学领域中的重大科研课题，目前尚无满意的防治措施。每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。在恶性肿瘤的三大疗法(手术、化疗和放疗)中，化学治疗仍为临床治疗的重要方法。抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而应用过程中的不良反应广泛而严重。另外，易产生耐药性也是治疗过程中的问题之一。近年来，随着分子生物学、免疫学、细胞动力学的发展和人们对癌症的发生、发展的分子水平机制的进一步认识，抗肿瘤药物的研发已经从传统的细胞毒性药物转移到与肿瘤相关的信号通路为靶点的靶向药物的研究。
[0003]1973年，Folkman教授首先提出了肿瘤血管生成因子(tumor ang1genesisfactor, TFA)以后，已经证实肿瘤患者体内存有多种血管生成因子，其中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF),是体内最强的一种血管生成因子(KraizerY 等 B1chem B1phys Res Commun, 2001, 287:209-215)? VEGF 及其受体(vascularendothelial growth factor receptor, VEGFR)在肝癌组织中较正常肝组织呈过高表达，并与肝癌的生长、转移、复发及治疗密切相关(Suzuki H等Am J Phys1l，1999，276)。因此，以VEGF/VEGFR为靶点的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂成为抗癌药物研究的重要课题。
[0004]2005年，由德国拜耳公司和美国奥尼克斯(ONYX)公司共同研制的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(如下式所示)，被美国FDA批准用于晚期癌症的治疗，这是近十多年来被批准的治疗晚期癌症的第一个新药，在晚期癌症治疗方面取得了重大进展。但索拉非尼常伴有皮疹、腹泻和口腔溃疡等轻中度不良反应的发生率较高，亦有心肌梗死的严重不良反应(林琳等，临床肿瘤学杂志，2009，14(4): 366-368)。
[0005]
【权利要求】
1.一种取代二芳醚类化合物，其特征在于:其结构是如下:
Z 为-CH-或-N-； W 为-CH-或-N-； Y 为-O-、-CH2-、-NH-或-NRy-；
R1 为氢、卤素、N02、CN、CF3> ORa, CORa, COORa, SO2Ra, SO2NRaRb> NRaRb, NRaC0Rb、未取代 \ 取代的C1-C4烷基、未取代\取代的芳基或未取代\取代的杂环基团中的一种； R2为氢、未取代\取代的C1-C4烷基、或卤素； R为未取代\取代的C1-C12烷基、未取代\取代的C3-C12的环烷基、未取代\取代的C2-C12烯基、未取代\取代的芳基、取代烷基胺或未取代\取代的杂环基团中的一种。
2.如权利要求1所述的一种取代二芳醚类化合物，其特征在于:所述Ra为氢、未取代\取代的C1-C4烷基、未取代\取代的C2-C4烯基、未取代\取代的芳基或未取代\取代的杂环基团中的一种。
3.如权利要求2所述的一种取代二芳醚类化合物，其特征在于:所述Rb为氢、未取代\取代的C1-C4烷基、未取代\取代的C2-C4烯基、未取代\取代的芳基或未取代\取代的杂环基团中的一种。
4.如权利要求3所述的一种取代二芳醚类化合物，其特征在于:所述Ry为氢和未取代\取代的C1-C3烷基中的一种。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的一种取代二芳醚类化合物，其特征在于:所述Z和W均为-CH-，所述Y为-O-、-NH-或-NRy。
6.如权利要求1至4中任一权利要求所述的一种取代二芳醚类化合物，其特征在于:所述Z为-CH-，所述W为-N-，所述Y为-O-。
7.如权利要求1至4中任一权利要求所述的一种取代二芳醚类化合物，其特征在于:所述Z和W均为-N-，Y为-O-或-CH2-。
8.—种权利要求1至7中任一权利要求所述的取代二芳醚类化合物的制备方法，其特征在于:其反应过程如下:
具体为:在碱的作用下，使化合物(II)所示的取代的卤代苯或取代苯胺与化合物(III)所示的取代苯甲酸乙酯反应生成化合物(IV)，化合物(IV)进行水解或酰氯化后与取代胺进行缩合反应制得化合物(I)，即本发明的取代二芳醚类化合。
9.如权利要求8所述的取代二芳醚类化合物的制备方法，其特征在于:所述X为F、C1、Br 或 I。
10.一种权利要求1至9中任一权利要求所述的取代二芳醚类化合物在制备肿瘤药物中的应 用。
【文档编号】C07C253/30GK104163772SQ201410232271
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2014年5月28日 优先权日:2014年5月28日
【发明者】李福男, 李善花, 王利娟, 杨少梅, 侯瑾, 黄志宁, 郑满意, 姜吉利, 陈秋月 申请人:厦门大学