作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明为作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用。涉及一种四元环化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于预防、处理、治疗或减轻流感病毒性疾病的药物的应用，对流感病毒神经氨酸酶有很好的抑制作用。具体地说，本发明涉及通式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中各变量如说明书所定义。本发明还涉及含有通式(I)所示化合物的药物组合物和使用通式(I)所示化合物或其药物组合物治疗流感疾病的方法。
【专利说明】作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，具体涉及用于治疗流感的化合物及其药物组合物，进一步 涉及所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途和使用方法。特别地，本发明所述化合 物为神经氨酸酶抑制剂。
【背景技术】
[0002] 神经氨酸酶又称唾液酸酶，是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，它具有抗原 性，可以催化唾液酸水解，协助成熟流感病毒脱离宿主细胞感染新的细胞，在流感病毒的生 活周期中扮演了重要的角色。在甲型流感病毒中，神经氨酸酶的抗原性会发生变异，这成为 划分甲型流感病毒亚型的依据，在目前已知的甲型流感病毒中共有9种不同的神经氨酸酶 抗原型。
[0003] 流感病毒神经氨酸酶的三维结构在20世纪80年代被确定后，成为抗病毒药物研 宄的祀点，并在两种神经氨酸酶抑制剂zanamivir和oseltamivir的发现过程中起了重要 的作用。神经氨酸酶抑制剂通过对神经氨酸酶的作用而抑制流感病毒在机体内的扩散，达 到预防和治疗流感的目的。
[0004] 神经氨酸酶蛋白氨基酸残基的变化，是产生耐药性及新型病毒形成的一个重要根 源。近年来已有两种上市的神经氨酸酶抑制剂zanamivir和oseltamivir相继出现严重的 副作用和耐药性，因此新型的神经氨酸酶抑制剂的研发刻不容缓。
[0005] 本发明化合物用于治疗患者流行感冒，该化合物选择性地抑制神经氨酸酶。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及一种新的四元环化合物及其药物组合物，以及所述化合物或所述药物 组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻流感病毒性疾病，尤其 是对流感病毒神经氨酸酶有很好的抑制作用。
[0007] -方面，本发明涉及一种化合物，其为式（I)所示化合物或式（I)所示化合物的立 体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受 的盐或前药，
[0008]
【权利要求】
1. 一种化合物，其为式（I)所示化合物或式（I)所示化合物的立体异构体、几何异构 体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R1为H或C H烷基； R2为 H、-C ( = NH) NH 2、C1^烷基或-C ( = 0) -C 烷基； R3为 H、-C ( = NH) NH 2、C1^烷基或-C ( = 0) -C 烷基； R4为H或C H烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基 或叔丁基。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R4为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁 基、叔丁基、正戊基、2_戊基、3_戊基、2_甲基_2_ 丁基、2_甲基-1-丁基、3_甲基_2_ 丁 基、3-甲基丁基、正己基、2-己基、3-己基、2 -甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲 基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2, 3-二甲基-2- 丁基或3, 3-二甲基-2- 丁 基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R2为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-C( = NH) NH2、甲酰基或乙酰基。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-C( = NH) NH2、甲酰基或乙酰基。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其包含以下其中之一的结构或其中之一结构的立体 异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的 盐或前药：
7. -种药物组合物，其包含权利要求1-6任一项所述化合物，及其药学上可接受的载 体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其进一步包含抗流感药物，其中，所述抗流感 药物为帕拉米韦、扎那米韦、奥司他韦、那尼纳米韦、法匹拉韦、金刚烷胺、金刚乙胺、阿比多 尔、利巴韦林、司他弗林、英加韦林（Ingavirin)、GR-217029或其组合。
9. 权利要求1-6任一项所述化合物或权利要求7-8任一项所述药物组合物在制备药物 中的用途，其中，所述药物用于抑制神经氨酸酶。
10. 权利要求1-6任一项所述化合物或权利要求7-8任一项所述药物组合物在制备药 物中的用途，其中，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的流感疾病。
【文档编号】C07C279/16GK104496857SQ201410758743
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月10日 优先权日:2014年12月10日
【发明者】张健存, 任青云, 敖丽华, 胡柏林, 张英俊 申请人:广东东阳光药业有限公司