布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的制造方法与工艺

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂背景通过B细胞受体(BCR)的信号转导可以部分取决于B细胞的发育阶段导致一系列生物结果。通过BCR的有缺陷的信号转导可导致B细胞功能失调和/或形成可导致自身免疫和/或炎症疾病的自身抗体。减少B细胞的治疗剂，例如B细胞单克隆抗体(Rituxan)有效地治疗例如类风湿性关节炎的炎症疾病。布鲁顿氏(Bruton’s)酪氨酸激酶(BTK)是TEC激酶家族的成员，并且是B细胞发育、激活、信号转导和存活的调节剂。BTK是BCR的下游。在人类中，BTK的突变导致X染色体连锁性无γ球蛋白血症，这导致缺乏抵抗力的免疫系统、受损的B细胞成熟、降低的外周B细胞水平和减少的通过BCR刺激后的钙动员。已经使用BTK敲除小鼠模型和药理学抑制剂确立了BTK在自身免疫和炎症疾病中的作用的进一步证据。除B细胞以外，BTK也在可能促成疾病的数种其它细胞类型上表达，例如：肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞和破骨细胞。从这个角度看，BTK抑制剂明显应向患有例如以下疾病的患者提供实质治疗益处：多发性硬化、I型糖尿病、类风湿性关节炎、SLE、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、变应性鼻炎、干燥综合征B细胞淋巴瘤和白血病。发明概述本文中描述布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。本文中还描述合成这样的抑制剂的方法、使用这样的抑制剂治疗疾病的方法，所述疾病包括其中抑制BTK向患有疾病的患者提供治疗益处的疾病。本文中还描述包含BTK抑制剂的药物制剂。本文中所述的化合物包括具有式(I)的结构的那些及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、酸和前药。特别地，本发明的一个方面涉及由式(I)表示的化合物：或其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物，其中A是亚芳基、5元亚杂芳基或6元亚杂芳基，其任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的R6取代；X是O、S、C(＝O)、CH(OR4)或C(R5a)(R5b)；W是芳基、5元杂芳基或6元杂芳基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、4-6元饱和杂环、卤素、羟基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基的R7取代；R1是4-8元含氮杂环基，其在所述氮上被R取代并且任选地进一步被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；R是氰基、氰基(C1-C3)烷基、R2a、R2b、R3a和R4独立地选自氢或(C1-C3)烷基；R5a和R5b独立地选自氢、卤素和(C1-C3)烷基；Ra是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基(alkylthio)、(C1-C4)烷基磺酰基，或任选地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；Rb和Rc独立地选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、C(＝O)Rd和任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基和芳基的Rf取代的(C1-C6)烷基；或者Rb和Rc连同其所结合的碳一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基和芳基的Rf取代的4-7元碳环基或杂环基；Rd是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、N(Re)2或芳基；Re在每次出现时独立地选自氢和(C1-C4)烷基，或者两个Re连同其所结合的氮原子一起形成4-7元杂环基；并且G是任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基和芳基的Rf取代的5-7元碳环基或杂环基。在另一方面中提供药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物。在某些实施方案中，本文中提供的组合物还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或粘合剂。本发明的另一方面提供治疗患有医学病症的个体的方法。所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物。许多病症可以使用本文中所述的化合物进行治疗。例如，本文中所述的化合物可用于治疗癌症、免疫病症或炎症病症，例如类风湿性关节炎、银屑病、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、克罗恩氏病、炎性肠病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、口炎性腹泻、特发性血小板减少性血栓性紫癜(idiopathicthrombocytopenicthromboticpurpura)、重症肌无力、干燥综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、哮喘、表皮增生以及本文中所述的其它医学病症。根据以下详细说明，本文中所述的方法和组合物的其它目的、特征和优点会是明显的。然而，应理解，尽管详细说明和具体实施例说明具体实施方案，但其仅以例示说明的方式给出，因为根据该详细说明，在本发明的精神和范围内的多种变化和修改会是明显的。发明详述本发明提供化合物、药物组合物、抑制BTK活性的方法以及所述化合物和药物组合物的治疗用途。除非另外指出，否则本发明的实践使用常规有机化学、药理学、分子生物学(包括重组体技术)、细胞生物学、生物化学和免疫学技术。这样的技术在文献中有说明，例如在“ComprehensiveOrganicSynthesis”(B.M.Trost&I.Fleming编，1991-1992)；“Handbookofexperimentalimmunology”(D.M.Weir&C.C.Blackwell编)；“Currentprotocolsinmolecularbiology”(F.M.Ausubel等人编，1987以及定期更新)；以及“Currentprotocolsinimmunology”(J.E.Coligan等人编，1991)中，其各自以其整体援引加入本文。本文中所用的章节标题仅用于组织目的，并且不应被解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文献或文献的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文处于任意目的明确地以其整体援引加入本文。本发明的各个方面在下文的章节中进行描述；然而，在一个特定章节中描述的本发明的方面并不限于任何特定的章节。此外，当变量未附有定义时，以先前的变量定义为准。定义应理解，上文的一般描述和下文的详细描述仅为例示性和说明性的，并不对所要求保护的任何主题进行限制。在本申请中，除非另外明确说明，否则使用的单数包括复数。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则如说明书和随附权利要求书中所用，单数形式“a、an”和“所述(the)”均包括复数个指示物。在本申请中，除非另有说明，否则使用“或”是指“和/或”。此外，使用术语“包含/包括(including)”以及其它形式(例如“include”、“includes”和“included”)不具有限制性。应理解，本文中所述的方法和组合物并不限于本文中所述的特定方法、方案、细胞系、构建体和试剂，并且因此可以变化。还应理解，本文中所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并不意欲限制本文中所述的方法和组合物的范围，所述范围仅由随附权利要求书加以限制。本文中使用的术语“布鲁顿氏酪氨酸激酶”是指如例如第6,326,469号美国专利中所公开的来自智人的布鲁顿氏酪氨酸激酶(基因库登录号为NP.sub.--000052)。本文中使用的术语“布鲁顿氏酪氨酸激酶同源物”是指布鲁顿氏酪氨酸激酶的直系同源物，例如，来自小鼠(基因库登录号为AAB47246)、狗(基因库登录号为XP.sub.--549139.)、大鼠(基因库登录号为NP.sub.--001007799)、鸡(基因库登录号为NP.sub.--989564)或斑马鱼(基因库登录号为XP.sub.--698117)的直系同源物，以及对一种或多种布鲁顿氏酪氨酸激酶底物表现出激酶活性的任一上述的融合蛋白。本文中使用的术语“同源半胱氨酸”是指在与如本文中所定义的布鲁顿氏酪氨酸激酶的半胱氨酸481相应的序列位置上发现的半胱氨酸。例如，半胱氨酸482是大鼠布鲁顿氏酪氨酸激酶直系同源物的同源半胱氨酸；半胱氨酸479是鸡直系同源物的同源半胱氨酸；并且半胱氨酸481是斑马鱼直系同源物中的同源半胱氨酸。在另一实例中，TXK(与布鲁顿氏酪氨酸相关的Tec激酶家族成员)的同源半胱氨酸是Cys350。具有同源半胱氨酸的激酶的其它实例在第2012/252822号美国专利申请公开的图1中示出，所述公开通过援引加入本文。也参见万维网kinase.com/human/kinome/phylogeny.html上公开的酪氨酸激酶(TK)的序列比对。本文中使用的术语“BTK抑制剂”是指可与BTK的氨基酸形成共价键的BTK抑制剂。在一个实施方案中，所述BTK抑制剂可与BTK的Cys形成共价键。本文中使用的术语“调节”是指直接或间接与靶点相互作用以改变靶点的活性，包括(仅作为实例)增强靶点的活性、抑制靶点的活性、限制靶点的活性或扩展靶点的活性。本文中使用的术语“调节剂”是指改变分子活性的化合物。例如，与不存在调节剂下活性的大小相比，调节剂可引起分子的某些活性的大小增加或降低。在某些实施方案中，调节剂是使分子的一种或多种活性的大小降低的抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂完全阻止分子的一种或多种活性。在某些实施方案中，调节剂是使分子的至少一种活性的大小增加的激活剂。在某些实施方案中，调节剂的存在导致产生在不存在调节剂下不存在的活性。术语“杂原子”是指除碳或氢以外的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮、硅和磷，但并不限于这些原子。在存在两个或更多个杂原子的实施方案中，所述两个或更多个杂原子可能都彼此相同，或者所述两个或更多个杂原子中的一些或全部可能彼此不同。术语“烷基”是指包含1-12个碳原子的线性或支化链的饱和烃基取代基(即，通过从烃移除氢获得的取代基)。这样的取代基的实例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基等。术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”分别包括其中至少一个氢被卤素原子替换的烷基和烷氧基结构。在其中两个或更多个氢原子被卤素原子替换的某些实施方案中，所有卤素原子都彼此相同。在其中两个或更多个氢原子被卤素原子替换的其它实施方案中，并非卤素原子都彼此相同。本文中使用的术语“氟烷基”是指其中至少一个氢被氟原子替换的烷基。氟烷基的实例包括但不限于-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2CH2CF3等。术语“环烷基”是指通过从饱和碳环分子移除氢获得并且具有3-10个碳原子的碳环取代基。在一个实施方案中，环烷基取代基具有3-10个碳原子。环烷基可以是通常包含3-6个环原子的单环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。或者，环烷基可以是稠合在一起的二环或三环，例如二环[4.2.0]辛烷和十氢萘基(decalinyl)，并且也可以称为“二环烷基”。术语“芳基”是指包含一个环或者两个或三个稠合环的芳族取代基。所述芳基取代基可具有6-18个碳原子。作为实例，所述芳基取代基可具有6-14个碳原子。术语“芳基”可以是指例如苯基、萘基和蒽基的取代基。术语“芳基”也包括例如稠合到C4-10碳环，例如C5或C6碳环或者4-10元杂环的苯基、萘基和蒽基的取代基，其中具有这样的稠合芳基作为取代基的基团结合到芳基的芳族碳。当这样的稠合芳基被一个或多个取代基取代时，除非另外说明，否则所述一个或多个取代基各自结合到稠合芳基的芳族碳。稠合C4-10碳环或4-10元杂环可以任选地被卤素、C1-6烷基、C3-10环烷基或＝O取代。因此，芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基(tetrahydronaphthalenyl)(也称为“四氢萘基(tetralinyl)”)、茚基、异茚基、茚满基、蒽基、菲基、苯并萘基(也称为“phenalenyl”)和芴基。术语“亚芳基”是指通过从如上所述的芳基移除氢原子形成的二价基团。在一些情况下，包含一个或多个杂原子的环状取代基(即，杂芳基或杂环烷基)中的原子的数目由前缀“A-B元”表示，其中A是形成取代基的环状部分的原子的最小数目，并且B是最大数目。因此，例如，5-8元杂环烷基是指在杂环烷基的环状部分中包含5-8个原子，其中包括一个或多个杂原子的杂环烷基。术语“羟基(hydroxy或hydroxyl)”是指OH。术语“氰基”(也称为“腈”)是指CN。术语“卤素”和“卤代”是指氟(其可以表示为F)、氯(其可以表示为Cl)、溴(其可以表示为Br)或碘(其可以表示为I)。在一个实施方案中，所述卤素是氯。在另一实施方案中，所述卤素是氟。在另一实施方案中，所述卤素是溴。术语“杂环烷基”和“杂环基”可互换使用，并且是指通过从总共包含4-14个环原子并且其中至少一个环原子是选自氧、氮或硫的杂原子的饱和或部分饱和的环结构移除氢获得的取代基。例如，本文中使用的术语“4-10元杂环烷基”是指取代基为总共具有4-10个成员的单环。或者，杂环烷基可包含2个或3个稠合在一起的环，其中至少一个这样的环包含杂原子作为环原子(即，氮、氧或硫)。在具有杂环烷基取代基的基团中，所述杂环烷基取代基的结合到所述基团的环原子可以是杂原子之一，或者它可以是环碳原子，其中所述环碳原子可以在与杂原子相同的环中或者其中所述环碳原子可以在与杂原子不同的环中。类似地，如果所述杂环烷基取代基又被基团或取代基取代，则所述基团或取代基可以结合到杂原子，或者它可以结合到环碳原子，其中所述环碳原子可以在与所述至少一个杂原子相同的环中或者其中所述环碳原子可以在与所述杂原子不同的环中。术语“杂芳基”是指通过从包含5-14个环原子的芳族环结构移除氢获得的取代基，其中至少一个环原子是杂原子(即，氧、氮或硫)，其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂芳基可以是单环或者稠合二环或三环。杂芳基取代基的实例包括但不限于：6元环取代基，例如吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基和哒嗪基；5元环取代基，例如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基；6/5元稠合环取代基，例如苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和氨茴基(anthranilyl)；以及6/6元稠合环取代基，例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和1,4-苯并噁嗪基。在具有杂芳基取代基的基团中，所述杂芳基取代基的结合到所述基团的环原子可以是所述至少一个杂原子，或者它可以是环碳原子，其中所述环碳原子可以在与所述至少一个杂原子相同的环中或者其中所述环碳原子可以在与所述至少一个杂原子不同的环中。类似地，如果所述杂芳基取代基又被基团或取代基取代，则所述基团或取代基可以结合到杂原子，或者它可以结合到环碳原子，其中所述环碳原子可以在与所述杂原子相同的环中或者其中所述环碳原子可以在与所述杂原子不同的环中。术语“杂芳基”还包括吡啶基N-氧化物和包含吡啶N-氧化物环的基团。术语“亚杂芳基”是指通过从如上所述的杂芳基移除氢原子形成的二价基团。本说明书可互换地使用术语“取代基”、“基团(radical)”和“基(group)”。如果一组取代基被共同描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则所述组可包括：(1)不可取代的取代基，(2)未被任选的取代基取代的可取代的取代基，和/或(3)被一个或多个任选的取代基取代的可取代的取代基。如果取代基被描述为其“可被取代”或者任选地被至多特定数的非氢取代基取代，则所述取代基可以是(1)未取代的；或者(2)被至多所述特定数的非氢取代基取代或被至多所述取代基上的可取代位置的最大数的非氢取代基取代，取数目较小者。因此，例如，如果取代基被描述为任选地被至多3个非氢取代基取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基会任选地被仅至多与所述杂芳基所具有的可取代位置的数目一样多的非氢取代基取代。为了说明，四唑基(其仅具有一个可取代位置)会任选地被至多1个非氢取代基取代。为了进一步说明，如果氨基氮被描述为任选地被至多2个非氢取代基取代，则如果所述氨基氮是伯氮，所述氮会任选地被至多2个非氢取代基取代，而如果所述氨基氮是仲氮，所述氨基氮会任选地被至多仅1个非氢取代基取代。连接到多基团取代基的前缀仅适用于第一基团。为了说明，术语“烷基环烷基”包含两个基团：烷基和环烷基。因此，(C1-C6)烷基环烷基上的(C1-C6)前缀是指烷基环烷基的烷基基团包含1-6个碳原子；(C1-C6)前缀不描述环烷基基团。为了进一步说明，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”表示仅烷氧基烷基取代基的烷氧基基团被一个或多个卤素取代基取代。如果卤素取代仅发生在烷基基团上，则所述取代基会被描述为“烷氧基卤代烷基”。如果卤素取代发生在烷基基团和烷氧基基团两者上，则所述取代基会被描述为“卤代烷氧基卤代烷基”。本文中使用的术语“式(I)和式(II)”可以称为“本发明的化合物”。这样的术语也定义为包括所有形式的式(I)和式(II)的化合物，包括其水合物、溶剂合物、异构体、结晶和非结晶形式、同晶型体、多晶型体和代谢物。例如，式(I)和式(II)的化合物及其药学上可接受的盐可以未溶剂化和溶剂化的形式存在。当溶剂或水紧密结合时，复合物会具有定义明确的与湿度无关的化学计量。然而，当溶剂或水微弱结合时，如在通道溶剂合物(channelsolvate)和吸湿化合物中，水/溶剂含量会取决于湿度和干燥条件。在这样的情况下，非化学计量会成为常态。本文中所公开的化合物的“代谢物”是化合物代谢时所形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指化合物代谢时所形成的化合物的生物活性衍生物。本文中使用的术语“代谢”是指生物体改变特定物质所通过的过程(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应，例如氧化反应)的总和。因此，酶可使化合物发生特定结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶催化活化的葡糖醛酸分子转移到芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基。关于代谢的更多信息可从ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第9版，McGraw-Hill(1996)获得。本文中所公开的化合物的代谢物可通过将化合物给药到宿主并分析来自宿主的组织样品，或者通过将化合物与肝细胞在体外一起孵育并分析所得化合物来鉴定。两种方法均是本领域中熟知的。在一些实施方案中，化合物的代谢物通过氧化过程形成，并且对应于相应的含羟基化合物。在一些实施方案中，化合物被代谢成药理学活性代谢物。在一些实施方案中，本文中所述的化合物被制备为前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药经常是有用的，因为在一些情况下它们可能比母体药物更容易给药。例如，它们可通过口服给药供生物利用，而母体药物则不可以。前药在药物组合物中也可具有比母体药物改善的溶解度。前药的非限制性实例是作为酯(“前药”)给药以促进跨细胞膜传送(其中水溶性对于移动性不利)但随后进入细胞后被代谢水解成羧酸(活性实体)(其中水溶性是有益的)的本文中所述的化合物。前药的另一实例是与酸基团键连的短肽(聚氨基酸)，其中所述肽被代谢以展现出活性基团。在某些实施方案中，在体内给药后，前药被化学转化为化合物的生物、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢为化合物的生物、药学或治疗活性形式。为了制备前药，对药学活性化合物进行改造，使得在体内给药后会重新产生所述活性化合物。前药可设计成改变药物的代谢稳定性或转运特征、掩蔽副作用或毒性、改善药物的味道或者改变药物的其它特征或性质。根据药效动力学过程和体内药物代谢知识，本领域技术人员在已知药学活性化合物后可设计所述化合物的前药。(参见例如Nogrady(1985)MedicinalChemistryABiochemicalApproach,OxfordUniversityPress,NewYork，第388-392页；Silverman(1992),TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction,AcademicPress公司，SanDiego，第352-401页；Saulnier等人，(1994),BioorganicandMedicinalChemistryLetters，第4卷，第1985页)。本文中所述的化合物的前药形式(其中所述前药在体内代谢以生成本文中所述的衍生物)包括在权利要求的范围内。在一些情况下，一些本文中所述的化合物可以是另一衍生物或活性化合物的前药。前药经常是有用的，因为在一些情况下它们可能比母体药物更容易给药。例如，它们可通过口服给药供生物利用，而母体药物则不可以。前药在药物组合物中还可具有比母体药物改善的溶解度。前药可被设计为可逆药物衍生物，以用作修饰剂来增强药物到位点特异性组织的转运。在一些实施方案中，前药的设计增强有效水溶性。参见例如Fedorak等人，Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等人，Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等人，Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等人，Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等人，J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems，A.C.S.SymposiumSeries，第14卷；以及EdwardB.Roche,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987，其全部以其整体援引加入本文。本发明的化合物可具有不对称碳原子。本发明的化合物的碳碳键在本文中可使用实线、实楔形或虚楔形示出。使用实线示出与不对称碳原子的键意欲表示所述碳原子的所有可能的立体异构体(例如特定的对映异构体、外消旋混合物等)都包括在内。使用实楔形或虚楔形示出与不对称碳原子的键意欲表示仅示出的立体异构体意欲包括在内。可能的是，本发明的化合物可包含一个以上不对称碳原子。在这些化合物中，使用实线示出与不对称碳原子的键意欲表示所有可能的立体异构体都意欲包括在内。例如，除非另有说明，否则本发明的化合物意欲可作为对映异构体和非对映异构体或者作为外消旋物和其混合物存在。使用实线示出本发明的化合物中与一个或多个不对称碳原子的键并且使用实楔形或虚楔形示出同一化合物中与其它不对称碳原子的键意欲表示存在非对映异构体的混合物。本发明的化合物的立体异构体包括本发明的化合物的顺式和反式异构体、光学异构体例如R和S对映异构体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体和互变异构体，包括表现出一种以上类型的异构现象的化合物；以及其混合物(例如外消旋物和非对映异构体对)。还包括酸加成盐或碱加成盐，其中平衡离子具有光学活性，例如，D-乳酸盐或L-赖氨酸，或者为外消旋的，例如，DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。当任何外消旋物结晶时，可能存在两种不同类型的晶体。第一种类型是上文提到的外消旋化合物(真外消旋物)，其中产生一种包含等摩尔量的两种对映异构体的均质形式的晶体。第二种类型是外消旋混合物或聚集物，其中产生等摩尔量的两种形式的晶体，每一种晶体各自包含单一对映异构体。本发明还包括同位素标记的化合物，除一个或多个原子由原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替换的事实外，其与本文中式(I)和式(II)中所述的那些化合物相同。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。某些同位素标记的式(I)和式(II)的化合物，例如其中掺入如3H和14O的放射性同位素的那些化合物可用于药物和/或底物组织分布测定法。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其制备简易性和可检测性而是特别优选的。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可由于更高的代谢稳定性，例如延长的体内半衰期或降低的剂量需求而提供某些治疗益处，因此，在一些情况下可为优选的。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过实施下文的路线和/或实施例和制备中公开的方法，通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。本发明的化合物可以衍生自无机酸或有机酸的盐的形式使用。根据特定化合物，化合物的盐可由于所述盐的一种或多种物理性质(例如在不同温度和湿度下增强的药物稳定性或者在水或油中期望的溶解度)而是有益的。在一些情况下，化合物的盐也可以在化合物的分离、纯化和/或拆分中用作助剂。在意欲将盐向患者给药的情况下(与例如在体外环境下使用相对比)，所述盐优选是药学上可接受的。术语“药学上可接受的盐”是指通过将式(I)和式(II)的化合物与酸或碱合并制备的盐，所述酸的阴离子或所述碱的阳离子通常被认为适合人类食用。药学上可接受的盐由于其相对于母体化合物更大的水溶性而特别可用作本发明的方法的产物。对于在药物中的使用，本发明的化合物的盐是无毒性的“药学上可接受的盐”。涵盖在术语“药学上可接受的盐”内的盐是指本发明的化合物的无毒性的盐，其通常通过使游离碱与合适的有机酸或无机酸反应来制备。本发明的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐在可能时包括衍生自以下的那些：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸；以及有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、异硫羰酸(isothionic)、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。合适的有机酸通常包括但不限于脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸。合适的有机酸的具体实例包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、二葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、sufanilate、环己基氨基磺酸盐、藻酸、β-羟基丁酸、半乳糖酸盐(galactarate)、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡庚糖酸盐(glycoheptanoate)、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、硫氰酸盐和十一烷酸盐。此外，在本发明的化合物带有酸性基团的情况下，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，即，钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。在另一实施方案中，碱盐由形成无毒性的盐的碱形成，包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、氨丁三醇盐和锌盐。有机盐可由仲胺盐、叔胺盐或季胺盐制得，例如氨丁三醇、二乙胺、N,N'-苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，所述试剂例如低级烷基(C1-C6)卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(即二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(即癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(即苄基和苯乙基溴化物)以及其它。在一个实施方案中，也可以形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。化合物在下文中描述适用于本文中所述的方法的BTK化合物。除非另有说明，否则使用本领域技术人员已知的常规质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。另外，BTK(例如人BTK)的核酸和氨基酸序列在本领域中已知，例如第6,326,469号美国专利中所公开的。在某些实施方案中，本文中所述的本发明的化合物对于BTK和在酪氨酸激酶的与BTK中的半胱氨酸481的氨基酸序列位置相应的氨基酸序列位置上具有半胱氨酸的激酶具有选择性。通常，本文中所述的方法中所用的BTK抑制剂化合物是在体外测定法，例如无细胞生物化学测定法或细胞功能测定法中进行鉴定或表征。这样的测定法可用于测定所述化合物的体外IC50。在一些实施方案中，用于本文中所述的方法的BTK抑制剂化合物以小于10μM(例如小于1μM、小于0.5μM、小于0.4μM、小于0.3μM、小于0.1μM、小于0.08μM、小于0.06μM、小于0.05μM、小于0.04μM、小于0.03μM、小于小于0.02μM、小于0.01μM、小于0.008μM、小于0.006μM、小于0.005μM、小于0.004μM、小于0.003μM、小于小于0.002μM、小于0.001μM、小于0.00099μM、小于0.00098μM、小于0.00097μM、小于0.00096μM、小于0.00095μM、小于0.00094μM、小于0.00093μM、小于0.00092μM或小于0.00090μM)的体外IC50抑制BTK或BTK同源物激酶活性。本文中描述式(I)的化合物，包括式(II)的那些。本文中还描述这样的化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、药学活性代谢物和药学上可接受的前药。本发明提供包含至少一种这样的化合物或这样的化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、药学活性代谢物或药学上可接受的前药的药物组合物。在一些实施方案中，当本文中所公开的化合物包含可氧化的氮原子时，所述氮原子可以通过本领域中已知的方法转化为N-氧化物。在某些实施方案中，还提供具有由式(I)或式(II)表示的结构的化合物的异构体和化学保护形式。在一个实施方案中是式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物，如上文发明概述中所述。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中A是任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的R6取代的亚芳基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中A是并且R6在每次出现时独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C3)烷基和卤素。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中A是并且R6在每次出现时独立地选自氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C3)烷基和卤素。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R6是氢。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中A是任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的R6取代的5元亚杂芳基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中A是任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的R6取代的6元亚杂芳基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中X是O、CH2或C(＝O)。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中X是S。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中X是O。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中X是C(＝O)。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中X是CH(OR4)。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中X是C(R5a)(R5b)。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中X是CH2。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中W是芳基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、4-6元饱和杂环、卤素、羟基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基的R7取代。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中W是苯基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个在每次出现时独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素的R7取代。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中W是在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中W是并且R7独立地选自F、Cl、甲氧基和甲基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中W是在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中W是5元杂芳基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、4-6元饱和杂环、卤素、羟基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基的R7取代。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中W是6元杂芳基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、4-6元饱和杂环、卤素、羟基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基(C2-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基的R7取代。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中W是吡啶，其任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代(C1-C4)烷氧基的R7取代。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中W是在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中W是并且R7在每次出现时独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基和卤素。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中W是并且R7是F、Cl或CF3。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中W是在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是4元含氮杂环基，其在所述氮上被R取代并且任选地进一步被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；并且R是氰基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是5元含氮杂环基，其在所述氮上被R取代并且任选地进一步被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；并且R是氰基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是6元含氮杂环基，其在所述氮上被R取代并且任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；并且R是氰基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是7元含氮杂环基，其在所述氮上被R取代并且任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；并且R是氰基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是8元含氮杂环基，其在所述氮上被R取代并且任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；并且R是氰基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是4元含氮杂环基，其在所述氮上被R取代并且任选地进一步被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；并且R是氰基(C1-C3)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是5元含氮杂环基，其在所述氮上被R取代并且任选地进一步被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；并且R是氰基(C1-C3)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是6元含氮杂环基，其在所述氮上被R取代并且任选地进一步被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；并且R是氰基(C1-C3)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是7元含氮杂环基，其在所述氮上被R取代并且任选地进一步被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；并且R是氰基(C1-C3)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是8元含氮杂环基，其在所述氮上被R取代并且任选地进一步被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；并且R是氰基(C1-C3)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R是氰基或氰基(C1-C3)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R是氰基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R是氰基(C1-C3)烷基；或者其中R是氰基甲基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R2a是氢。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R2a是(C1-C3)烷基；或者其中R2a是甲基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R2b是氢。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R2b是(C1-C3)烷基；或者其中R2b是甲基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R3a是氢。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R3a是(C1-C3)烷基；或者其中R3a是甲基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R3b是氢。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R3b是(C1-C3)烷基；或者其中R3b是甲基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R4是氢。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R4是(C1-C3)烷基；或者其中R4是甲基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R5a是氢。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R5a是(C1-C3)烷基；或者其中R5a是甲基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R5a是卤素。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R5b是氢。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R5b是(C1-C3)烷基；或者其中R5b是甲基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R5b是卤素。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R是在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R是在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R是在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Ra是氢、卤素或(C1-C6)烷氧基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Ra是氢。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Ra是卤素。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Ra是(C1-C6)烷氧基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Ra是甲氧基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rb是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基和芳基的Rf取代的(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rb是氢。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rb是卤素。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rb是氰基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rb是羟基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rb是(C1-C6)烷氧基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rb是卤代(C1-C6)烷氧基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rb是任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基和芳基的Rf取代的(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rb是CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CH2N(CH3)2、CH2OCH3、CH2CH2OH、CH(OH)(CH3)或C(OH)(CH3)2。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rb是CHF2或CH2F。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rb是CH2OCH3。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rc是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基和芳基的Rf取代的(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rc是氢。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rc是卤素。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rc是氰基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rc是羟基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rc是(C1-C6)烷氧基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rc是卤代(C1-C6)烷氧基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rc是任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基和芳基的Rf取代的(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rb和Rc连同其所结合的碳一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基和芳基的Rf取代的4-7元碳环基或杂环基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rb和Rc连同其所结合的碳一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基和芳基的Rf取代的4-7元碳环基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rb和Rc连同其所结合的碳一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基和芳基的Rf取代的4-7元杂环基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rd是(C1-C6)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rd是(C1-C6)烷氧基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rd是N(Re)2。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Rd是芳基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Re是氢。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中一个Re是氢，并且另一个Re是(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Re是(C1-C4)烷基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中Re连同其所结合的氮原子一起形成4-7元杂环基。在另一实施方案中是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是并且W是任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基和卤素的取代基取代的苯基或吡啶基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中W是本发明的另一实施方案是选自实施例1-166的化合物的化合物和其药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是由表示的化合物和其药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是由表示的化合物和其药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是由表示的化合物和其药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是由表示的化合物和其药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是由表示的化合物和其药学上可接受的盐。在另一实施方案中是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是Ra是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基，或任选地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；Rb和Rc独立地选自氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、C(＝O)Rd和任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基的Rf取代的(C1-C6)烷基；或者Rb和Rc连同其所结合的碳一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、羟基、N(Re)2、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷氧基的Rf取代的4-7元碳环基或杂环基；Rd是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、N(Re)2或芳基；Re在每次出现时独立地选自氢和(C1-C4)烷基，或者两个Re连同其所结合的氮原子一起形成4-7元杂环基；并且W是任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基和卤素的取代基取代的苯基或吡啶基。在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中R1是在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中W是本发明的另一实施方案是选自实施例126-166的化合物的化合物和其药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是由表示的化合物和其药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是由表示的化合物和其药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是由表示的化合物和其药学上可接受的盐。本发明的另一实施方案是由表示的化合物和其药学上可接受的盐。方法在一个方面中，本文中提供通过给药本文中提供的化合物来治疗患者的方法。在一些实施方案中，本文中提供抑制酪氨酸激酶(例如BTK)的活性或治疗患者的会受益于酪氨酸激酶(例如BTK)抑制的疾病、病症或病状的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的至少一种任意本文中的化合物或药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物。在另一方面中，本文中提供本文中所公开的化合物用于抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)活性或用于治疗会受益于布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)活性抑制的疾病、病症或病状的用途。在一些实施方案中，本文中所提供的化合物被向人给药。在一些实施方案中，本文中所提供的化合物被口服给药。在其它实施方案中，本文中所提供的化合物用于配制用以抑制酪氨酸激酶活性的药物。在一些其它实施方案中，本文中所提供的化合物用于配制用以抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)活性的药物。在另一方面中，本文中提供用于抑制有需要的个体中的布鲁顿氏酪氨酸激酶的方法，其通过向所述个体给药包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物的组合物来进行。在一些实施方案中，所述有需要的个体患有自身免疫病，例如炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、斯提耳病、少年关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本甲状腺炎、奥德氏(Ord's)甲状腺炎、格雷夫斯病、干燥综合征、多发性硬化、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎(ankylosingspondylitisis)、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯彻氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬变、莱特尔氏综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血(warmautoimmunehemolyticanemia)、韦格纳氏肉芽肿病、银屑病、全身毛发脱失、贝切特氏病、慢性疲劳、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病或外阴痛。在其它实施方案中，所述有需要的个体患有异种免疫病症或疾病，例如移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、变态反应、I型超敏反应、变应性结膜炎、变应性鼻炎或特应性皮炎。在某些实施方案中，所述有需要的个体患有炎症疾病，例如哮喘、阑尾炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、小肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、静脉炎、局限性肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。在另外的实施方案中，所述有需要的个体患有癌症。在一个实施方案中，所述癌症是B细胞增殖性病症，例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血症、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，当个体患有癌症时，除上述化合物之一以外，还向所述个体给药抗癌剂。在一个实施方案中，所述抗癌剂是丝裂原活化蛋白激酶的信号转导抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素或LY294002。在另外的实施方案中，所述有需要的个体患有血栓栓塞性病症，例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流术后再闭塞、主动脉冠状动脉分流术后再狭窄、中风、短暂缺血、外周动脉阻塞性病症、肺栓塞或深部静脉血栓形成。在另一方面中，本文中提供用于治疗自身免疫病的方法，其通过向有此需要的个体给药包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物的组合物来进行。在一个实施方案中，所述自身免疫病是关节炎。在另一实施方案中，所述自身免疫病是狼疮。在一些实施方案中，所述自身免疫病是炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、斯提耳病、少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫斯病、干燥综合征、多发性硬化、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯彻氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬变、莱特尔氏综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、银屑病、全身毛发脱失、贝切特氏病、慢性疲劳、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病或外阴痛。在另一方面中，本文中提供用于治疗异种免疫病症或疾病的方法，其通过向有此需要的个体给药包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物的组合物来进行。在一些实施方案中，所述异种免疫病症或疾病是移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、变态反应、I型超敏反应、变应性结膜炎、变应性鼻炎或特应性皮炎。在另一方面中，本文中提供用于治疗炎症疾病的方法，其通过向有此需要的个体给药包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物的组合物来进行。在一些实施方案中，所述炎症疾病是哮喘、炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、阑尾炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、小肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。在再一方面中，本文中提供用于治疗癌症的方法，其通过向有此需要的个体给药包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物的组合物来进行。在一个实施方案中，所述癌症是B细胞增殖性病症，例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血症、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，当个体患有癌症时，除上述化合物之一以外，还向所述个体给药抗癌剂。在一个实施方案中，所述抗癌剂是丝裂原活化蛋白激酶的信号转导抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素或LY294002。在另一方面中，本文中提供用于治疗血栓栓塞性病症的方法，其通过向有此需要的个体给药包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物的组合物来进行。在一些实施方案中，所述血栓栓塞性病症是心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流术后再闭塞、主动脉冠状动脉分流术后再狭窄、中风、短暂缺血、外周动脉阻塞性病症、肺栓塞或深部静脉血栓形成。在另一方面中，本文中提供用于治疗自身免疫病的方法，其通过向有此需要的个体给药包含治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶形成共价键的化合物的组合物进行。在一个实施方案中，所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶的激活形式形成共价键。在另一或其它供选择的实施方案中，所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶上的半胱氨酸形成共价键。在另一方面中，本文中提供用于治疗异种免疫病症或疾病的方法，其通过向有此需要的个体给药包含治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶形成共价键的化合物的组合物来进行。在一个实施方案中，所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶的激活形式形成共价键。在另一或其它供选择的实施方案中，所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶上的半胱氨酸形成共价键。在另一方面中，本文中提供用于治疗炎症疾病的方法，其通过向有此需要的个体给药包含治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶形成共价键的化合物的组合物来进行。在一个实施方案中，所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶的激活形式形成共价键。在另一或其它供选择的实施方案中，所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶上的半胱氨酸形成共价键。在再一方面中，本文中提供用于治疗癌症的方法，其通过向有此需要的个体给药包含治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶形成共价键的化合物的组合物进行。在一个实施方案中，所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶的激活形式形成共价键。在另一或其它供选择的实施方案中，所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶上的半胱氨酸形成共价键。在另一方面中，本文中提供用于治疗血栓栓塞性病症的方法，其通过向有此需要的个体给药包含治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶形成共价键的化合物的组合物进行。在一个实施方案中，所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶的激活形式形成共价键。在另一或其它供选择的实施方案中，所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶上的半胱氨酸形成共价键。在涉及治疗增殖性病症(包括癌症)的任意上述方面中是另外的实施方案，其包括给药至少一种选自以下的另外的药剂：阿仑珠单抗、三氧化二砷、天冬酰胺酶(聚乙二醇化或非聚乙二醇化)、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、铂系化合物例如顺铂、克拉立滨、柔红霉素/多柔比星/伊达比星、伊立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉妥珠单抗、甲氨蝶呤、紫杉醇TM、泰素、替莫唑胺、硫鸟嘌呤，或者以下药物种类，包括激素(抗雌激素、抗雄激素或促性腺激素释放激素类似物)；干扰素，例如α干扰素；氮芥(nitrogenmustard)，例如白消安或美法仑或氮芥(mechlorethamine)；类视色素，例如维A酸；拓扑异构酶抑制剂，例如伊立替康或托泊替康；酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼(gefinitinib)或伊马替尼，或者治疗由此类疗法诱导的体征或症状的药剂，包括别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼、屈大麻酚。在涉及预防或治疗BTK依赖性或酪氨酸激酶介导的疾病或病症的任意上述方面中是另外的实施方案，其包括通过对酪氨酸激酶基因单元型进行筛选来鉴定患者。在另外的或其它供选择的实施方案中，所述酪氨酸激酶基因单元型是酪氨酸激酶途径基因，而在另外的或其它供选择的实施方案中，所述酪氨酸激酶基因单元型是BTK单元型。在另外的或其它供选择的实施方案中，本发明的化合物是布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂，而在另外的或其它供选择的实施方案中，这样的抑制剂对BTK具有选择性。在另外的或其它供选择的实施方案中，这样的抑制剂在酶测定法中具有低于10μM的IC50。在一个实施方案中，这样的抑制剂具有小于1μM的IC50，并且在另一实施方案中，具有小于0.25μM的IC50。药物组合物和对于给药的考虑通常，本发明的化合物以有效治疗本文中所述的病症的量给药。本发明的化合物通过任何合适的途径以适合这样的途径的药物组合物的形式并且以对于意图的治疗有效的剂量给药。治疗医学病症的进展所需的化合物的治疗有效剂量由本领域的普通技术人员容易地使用医学领域熟悉的临床前和临床方法确定。本文中使用的术语“治疗有效量”是指将所治疗病症的一种或多种症状一定程度缓解的所给药的化合物的量。除非另外说明，否则本文中使用的术语“治疗(treating)”是指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的疾病或病症或者这样的疾病或病症的一种或多种症状的进展，或者防止这样的术语所应用的疾病或病症或者这样的疾病或病症的一种或多种症状。除非另外说明，否则本文中使用的术语“治疗(treatment)”是指如上文刚刚定义的“治疗(treating)”的“治疗”动作。术语“治疗”还包括个体的辅助和新辅助治疗。如上所述，本发明提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂配制在一起的治疗有效量的一种或多种上述化合物。特别地，所述药物组合物可以配制用于以固体或液体形式给药，包括适合于以下给药方式的那些：(1)口服给药，例如，灌服剂(水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂(例如旨在用于颊、舌下和全身吸收的那些)、大丸剂、散剂、颗粒剂、用于施用到舌的糊剂；(2)肠胃外给药，例如作为例如无菌溶液剂或混悬剂或持续释放制剂通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射；(3)局部施用，例如作为乳膏剂、软膏剂或者控释贴剂或喷雾剂施用到皮肤；(4)阴道内或直肠内给药，例如作为子宫托、乳膏剂或泡沫剂；(5)舌下给药；(6)经眼给药；(7)经皮给药；或者(8)经鼻给药。短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于接触人和动物的组织而无过度的毒性、刺激性、过敏反应或者其它问题或并发症，并且与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。本发明的制剂包括适于口服、鼻、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外给药的那些。所述制剂可方便地以单位剂型提供，并且可通过药学领域公知的任何方法制备。可与载体材料合并以产生单一剂型的活性成分的量会根据所治疗的宿主、特定的给药方式而变化。可与载体材料合并以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，以100％计，该量为约0.1％-约99％，优选约5％-约70％，最优选约10％-约30％的活性成分。在某些实施方案中，本发明的制剂包含选自以下的赋形剂：环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂，例如胆汁酸，以及聚合物载体，例如聚酯和聚酸酐；以及本发明的化合物。在某些实施方案中，上述制剂使得本发明的化合物可口服生物利用的。制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合在一起的步骤。通常，制剂通过将本发明的化合物与液体载体或精细的固体载体或两者均匀地和紧密地结合在一起，然后视需要使产物成形来制备。本发明适于口服给药的制剂可以是以下形式：胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味的基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、散剂、颗粒剂，或者作为在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，或者作为水包油或油包水液体乳剂，或者作为酏剂或糖浆剂，或者作为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为口腔洗剂等，各自包含预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明的化合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。在本发明的用于口服给药的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、散剂、颗粒剂、trouch等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何以下物质混合：(1)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物和表面活性剂，例如泊洛沙姆和月桂基硫酸钠；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸和其混合物；(10)着色剂；以及(11)控释剂，例如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于使用例如乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软壳和硬壳明胶胶囊剂中。片剂可以通过压缩或模塑制备，其任选地具有一种或多种辅助成分。压缩片剂可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模塑片剂可通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。本发明的药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可任选地刻痕或制备有包衣和壳，例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣。也可以使用例如为提供所需的释放曲线的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球将它们配制以使得其中的活性成分缓慢或控制释放。它们可被配制用于快速释放，例如冷冻干燥。它们可以通过例如通过细菌截留滤器过滤或者通过掺入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈可在使用前溶解于无菌水或一些其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物的形式。这些组合物也可任选地包含遮光剂，并且可以是任选地以延迟方式仅或优先在胃肠道的某一部分中释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。如果适当，活性成分也可以呈与一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。用于本发明的化合物的口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇，油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含助剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。除活性化合物以外，混悬剂还可以包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。本发明用于直肠或阴道给药的药物组合物的制剂可以作为栓剂提供，所述栓剂可通过混合一种或多种本发明的化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体来制备，所述无刺激性赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，并且所述栓剂在室温下是固体，但在体温下是液体，因此，会在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。适于阴道给药的本发明的制剂还包括包含本领域已知为适当的载体的子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。用于本发明的化合物的局部或透皮给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。除本发明的活性化合物以外，所述软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可以包含赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。除本发明的化合物以外，散剂和喷雾剂还可以包含赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或者这些物质的混合物。喷雾剂可以另外包含常规的抛射剂，例如氯氟烃和挥发性未取代烃，例如丁烷和丙烷。透皮贴剂具有提供本发明的化合物向身体的控制递送的额外优点。这样的剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。也可以使用吸收促进剂来增加化合物通过皮肤的流动。这样的流动的速率可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。眼用制剂、眼用软膏剂、散剂、溶液剂等也都涵盖在本发明的范围内。适于局部给药到眼的制剂包括例如滴眼剂，其中将本发明的化合物溶解或悬浮在合适的载体中。适于眼部或耳部给药的典型制剂可以呈在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粒化混悬剂或溶液剂的滴剂形式。适于眼部和耳部给药的其它制剂包括软膏剂、可生物降解的(即，可吸收的凝胶海绵、胶原)和不可生物降解的(即硅酮)植入物、糯米纸囊剂、镜片和微粒或囊状系统，例如囊泡体或脂质体。可掺入聚合物，例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸；纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素；或者杂多糖聚合物，例如结冷胶(gelangum)；以及防腐剂，例如苯扎氯铵。这样的制剂也可通过电离子透入疗法递送。对于鼻内给药或通过吸入给药，本发明的活性化合物可方便地以溶液剂或混悬剂的形式从由患者挤压或抽吸的泵喷雾容器递送，或者使用合适的抛射剂以气雾喷雾剂的形式从加压容器或喷雾器递送。适于鼻内给药的制剂通常以干粉形式(单独；作为混合物，例如，在与乳糖的干燥共混物中；或者作为混合组分颗粒，例如与磷脂如磷脂酰胆碱混合)从干粉吸入器给药，或者作为气雾喷雾剂，在使用或不使用合适的抛射剂例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷下从加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(优选使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷雾器(nebuliser)给药。对于鼻内使用，散剂可包含生物粘合剂，例如壳聚糖或环糊精。本发明的适于肠胃外给药的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液的组合，或者无菌散剂，所述无菌散剂可在即将使用前重构成无菌可注射溶液或分散液，其可以包含糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或者助悬剂或增稠剂。可用于本发明的药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。适当的流动性可以例如通过使用包衣材料，例如卵磷脂，通过在分散液的情况下保持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来保持。这些组合物还可以包含助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包含多种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物对主题化合物的作用。也可能希望在组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。另外，可注射药物形式的延长吸收可以通过包含延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。在一些情况下，为延长药物的效果，期望减缓从皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬剂来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，后者又可取决于晶体大小和结晶形式。或者，肠胃外给药的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油性媒介物中来实现。可注射的储库形式可通过形成主题化合物在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊基质来制备。根据药物与聚合物的比率以及所用特定聚合物的性质，药物释放速率可以被控制。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的储库制剂也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。当本发明的化合物是作为药物向人和动物给药时，它们可以本身或者作为包含例如0.1-99％(更优选10-30％)活性成分与药学上可接受的载体的药物组合物给药。本发明的制剂可以口服、肠胃外、局部或直肠给药。当然，它们以适于各给药途径的形式给药。例如，它们以片剂或胶囊剂形式给药，通过注射、吸入给药，作为洗眼剂、软膏剂、栓剂等给药，通过注射、输注或吸入给药；作为洗剂或软膏剂局部给药；以及作为栓剂通过直肠给药。优选口服给药。本文中使用的短语“肠胃外给药”(parenteraladministration和administeredparenterally)是指除肠内给药和局部给药以外的通常通过注射的给药方式，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。本文中使用的短语“全身给药”(systemicadministration和administeredsystemically)和“外周给药”(peripheraladministration和administeredperipherally)是指除直接进入中枢神经系统中以外的化合物、药物或其它物质的给药，以使其进入患者的系统，并因此经历代谢和其它类似过程，例如皮下给药。这些化合物可以通过任何合适的给药途径给药到人和其它动物用于治疗，所述给药途径包括口服、作为例如喷雾剂经鼻、直肠、阴道内、肠胃外、脑池内以及作为散剂、软膏剂或滴剂局部，包括含服和舌下。不管所选择的给药途径，通过本领域技术人员已知的常规方法将可以合适的水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物配制为药学上可接受的剂型。本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变，以获得对于特定患者、组合物和给药方式而言有效实现期望治疗反应而不会对患者具有毒性的活性成分的量。所选剂量水平会取决于多种因素，包括所使用的本发明的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所使用的特定化合物的排泄或代谢速率、吸收速率和程度、治疗持续时间、与所使用的特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和先前医疗史，以及医学领域熟知的类似因素。本领域的普通医师或兽医可以容易地确定和处方所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医开始可以低于实现期望治疗效果所需的水平的药物组合物中所用的本发明的化合物的剂量，并逐渐增加剂量直到实现期望效果。通常，本发明的化合物的合适的日剂量是作为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量会通常取决于上述因素。优选地，化合物以约0.01mg/kg-约200mg/kg，更优选约0.1mg/kg-约100mg/kg，甚至更优选约0.5mg/kg-约50mg/kg给药。多种动物模型可用于确定用于治疗任意上述疾病的BTK抑制剂化合物的治疗有效剂量的范围。例如，用于治疗自身免疫病的BTK抑制剂化合物的给药可在小鼠类风湿性关节炎模型中进行评估。在这个模型中，在Balb/c小鼠中通过给药抗胶原抗体和脂多糖来诱导关节炎。参见Nandakumar等人(2003),Am.J.Pathol163:1827-1837。在另一实例中，用于治疗B细胞增殖性病症的BTK抑制剂的给药可在例如人到小鼠异种移植物模型中进行检测，其中如例如Pagel等人(2005),ClinCancerRes11(13):4857-4866中所述将人B细胞淋巴瘤细胞(例如Ramos细胞)移植到免疫缺陷小鼠(例如“裸”小鼠)中。也已知用于治疗血栓栓塞性病症的动物模型。化合物对上述疾病之一的治疗功效可在治疗过程期间优化。例如，所治疗的个体可经历诊断评价以确定疾病症状或病理的减轻与通过给药给定剂量的BTK抑制剂实现的体内BTK活性的抑制的关联性。可使用本领域已知的细胞测定法来测定存在或不存在BTK抑制剂下BTK的体内活性。例如，由于激活的BTK在酪氨酸223(Y223)和酪氨酸551(Y551)处被磷酸化，因此，可使用P-Y223或P-Y551阳性细胞的磷酸特异性免疫细胞化学染色来检测或定量细胞群体中的BTK激活(例如，通过对染色与未染色细胞进行FACS分析)。参见例如Nisitani等人(1999),Proc.Natl.Acad.Sci,USA96:2221-2226。因此，给药到个体的BTK抑制剂化合物的量可视需要增加或降低，以使BTK抑制保持在对于治疗个体的疾病状态为最优的水平上。当本文中所述的化合物与另一种药剂(例如作为敏化剂)共同给药时，有效量可以小于当所述药剂单独使用时。如果需要，有效日剂量的活性化合物可作为分开给药的2个、3个、4个、5个、6个或更多个亚剂量以适当的间隔在整天中任选地以单位剂型给药。优选的给药方式是每天给药一次。本发明还提供单位剂型(例如片剂或胶囊剂)，其包含对于治疗免疫病症或炎症病症(例如本文中所述的特定免疫病症或炎症病症之一)治疗有效量的任一式(I)和式(II)的化合物或本文中所述的具体化合物或其药学上可接受的盐。另外，本发明提供制品，其包含包装材料；本文中所提供的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物，其在包装材料内并且可有效抑制酪氨酸激酶(例如BTK)的活性；以及标签，其指示所述化合物或组合物、或其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物用于抑制酪氨酸激酶(例如BTK)的活性。组合治疗本文中所述的BTK抑制剂组合物也可与因其对于所治疗病症的治疗价值而被选择的其它熟知的治疗剂组合使用。通常，在使用组合疗法的实施方案中，本文中所述的组合物与其它药剂不是必须在同一药物组合物中给药，并且可能由于物理和化学性质不同而必须通过不同途径给药。在可行情况下，相同药物组合物中给药方式和给药可取性的确定在熟练临床医师的知识范围内。初始给药可以根据本领域已知的已建立的方案进行，然后，可基于所观察到的效果由熟练临床医师修改剂量、给药方式和给药次数。在某些情况下，给药至少一种本文中所述的BTK抑制剂化合物与另一治疗剂的组合可以是适合的。仅作为实例，如果患者在服用一种本文中所述的BTK抑制剂化合物后经历的副作用之一是恶心，则给药抗恶心药与初始治疗剂的组合较为适合。或者，仅作为实例，可通过给药助剂来增强一种本文中所述的化合物的治疗效力(即所述助剂本身可具有极小治疗益处，但与另一治疗剂组合则会增强对患者的总体治疗益处)。或者，仅作为实例，通过给药一种本文中所述的化合物与同样具有治疗益处的另一治疗剂(也包括治疗方案)来增加患者经历的益处。在任何情况下，与所治疗的疾病、病症或病状无关，患者经历的总体益处可以是两种治疗剂的简单加和，或者患者可经历协同益处。所用化合物的具体选择会取决于主治医师的诊断和其对患者病状的判断以及适当的治疗方案。所述化合物可根据疾病、病症或病状的性质、患者的状况和所用化合物的实际选择并行(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案内)或顺序给药。在对所治疗的疾病和患者的状况进行评价后确定治疗方案期间各治疗剂的给药顺序和给药重复次数在熟练医师的知识范围内。本领域技术人员已知，当药物用于治疗组合时，治疗有效剂量可能变化。以实验方式确定用于组合治疗方案的药物和其它药剂的治疗有效剂量的方法记载于文献中。例如，文献中已详尽记载使用节拍式给药，即以较低剂量较频繁给药以使毒副作用最小化。组合治疗还包括多次开始和终止以有助于患者的临床管理的周期性治疗。对于本文中所述的组合疗法来说，共同给药的化合物的剂量当然会根据所共同使用的药物的类型、所用的具体药物、所治疗的疾病或病状等变化。另外，当与一种或多种生物活性药剂共同给药时，本文中所提供的化合物可与所述生物活性药剂同时或顺序给药。如果顺序给药，则主治医师会决定蛋白质与生物活性药剂的合适给药顺序。在任何情况下，多种治疗剂(即本发明的化合物)可以任何顺序或甚至同时给药。如果同时给药，则多种治疗剂可以单个、统一形式或多种形式提供(仅作为实例，作为单一丸剂或作为两个分开的丸剂)。一种治疗剂可以多次剂量给药，或者两种治疗剂均可以多次剂量给药。若非同时给药，则多次剂量间的时间间隔可从大于零周到小于四周变化。另外，组合方法、组合物和制剂并不限于使用仅两种药剂；也设想使用多种治疗组合。应理解，治疗、预防或改善寻求缓解的病状的剂量方案可根据多种因素予以修改。这些因素包括个体所患有的病症以及个体的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。因此，实际使用的剂量方案可以广泛地变化，因此可能会偏离本文中所述的剂量方案。构成本文中所公开的组合疗法的药剂可为组合剂型或意欲基本上同时给药的分开的剂型。构成组合疗法的药剂也可顺序给药，其中每一治疗化合物通过要求两步给药的方案给药。两步给药方案可能要求顺序给药活性剂或间隔给药分开的活性剂。根据各药剂的性质，例如药剂的效能、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学性质，多个给药步骤间的时间段可为数分钟到数小时。靶分子浓度的昼夜节律变化也决定最优剂量间隔。另外，本文中所述的化合物也可与可向患者提供加和或协同益处的程序组合使用。仅作为实例，预计患者在本文中所述的方法中会获得治疗和/或预防益处，其中将本文中所公开的化合物的药物组合物和/或其它治疗剂组合与基因测试组合，以测定个体是否为已知与某些疾病或病症相关的突变基团的携带者。本文中所述的化合物和组合疗法可在疾病或病状发作之前、期间或之后给药，并且给药包含化合物的组合物的时间安排可以变化。因此，例如，所述化合物可作为预防药使用，并且可连续给药到有发生病症或疾病倾向的个体以防止疾病或病状的发作。所述化合物和组合物可在症状发作期间或在症状发作后尽可能快地给药到个体。化合物的给药可在症状发作的最初48小时内、症状发作的最初6小时内或症状发作的最初3小时内开始。初始给药可通过任一实用途径，例如，静脉内注射、快速浓注、经5分钟到约5小时输注、丸剂、胶囊剂、经皮贴片、含服递送等，或其组合。化合物应在检测到或怀疑疾病或病状发作之后尽可能快地给药，并且持续治疗所述疾病所需要的时间，例如，约1个月到约3个月。各个体的治疗时间长度可以变化，并且所述长度可使用已知标准来确定。例如，所述化合物或包含所述化合物的制剂可给药至少2周、约1个月到约5年或约1个月到约3年。当个体患有自身免疫病、炎症疾病或过敏性疾病或者具有患上述疾病的风险时，BTK抑制剂化合物可与一种或多种以下治疗剂以任意组合使用：免疫抑制药(例如他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、麦考酚酯或FTY720)、糖皮质激素(例如泼尼松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮、醛固酮)、非类固醇抗炎药(例如水杨酸盐、芳基链烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康、昔布或磺苯胺)、Cox-2-特异性抑制剂(例如伐地考昔、塞来昔布或罗非昔布)、来氟米特、硫化葡糖金、金硫苹果酸盐、aurofin、柳氮磺吡啶、hydroxychloroquinine、米诺环素、TNF-α结合蛋白(例如英夫利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、阿巴西普、阿那白滞素、β干扰素、γ干扰素、白细胞介素-2、变态反应疫苗、抗组织胺药、抗白三烯药、β-激动剂、茶碱或抗胆碱能药。当个体患有B细胞增殖性病症(例如浆细胞性骨髓瘤)或个体具有患所述疾病的风险时，所述个体可用BTK抑制剂化合物与一种或多种其它抗癌剂的任意组合来治疗。在一些实施方案中，一种或多种抗癌剂是促细胞凋亡剂。抗癌剂的实例包括但不限于任意以下药剂：棉酚、根纳三思、多酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸(ATRA)、苔藓抑素、与肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、全反式维甲酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(格列卫TM)、格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、BAY11-7082、PKC412或PD184352、泰素TM(也称为“紫杉醇”，其为通过增强和稳定化微管形成而发挥作用的熟知抗癌药物)以及泰素TM类似物(例如泰索帝TM)。还已表明，具有基本紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物能够通过稳定化微管使细胞停滞在G2-M期，并且可用于与本文中所述的化合物组合来治疗癌症。与BTK抑制剂化合物组合使用的抗癌剂的其它实例包括丝裂原活化蛋白激酶的信号转导抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；以及抗体(例如美罗华(rituxan))。可与BTK抑制剂化合物组合使用的其它抗癌剂包括阿霉素、更生霉素、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比泽来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡芦睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡泽来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉立滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎呱宁；甲磺酸地扎呱宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸甲雄烷酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法罗唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；fluorocitabine；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；iimofosine；白介素I1(包括重组白介素II或r1L2)；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素-α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利罗唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美坦辛；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；乙酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟菲尔钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏罗唑；泽尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。可与BTK抑制剂化合物组合使用的其它抗癌剂包括：20-表-1,25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1(anti-dorsalizingmorphogeneticprotein-1)；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非科林；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调控剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；海洋环肽1(axinastatin1)；海洋环肽2；海洋环肽3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚(benzochlorins)；苯甲酰基星状孢子素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-alethine；贝塔克拉霉素B(betaclamycinB)；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德；bistrateneA；比泽来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸硫酸亚胺；卡泊三醇；钙感光蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRestM3；CARN700；衍生自软骨的抑制剂；卡泽来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；澳粟精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；二氢卟酚；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺式卟啉；克拉立滨；氯米芬类似物；克霉唑；考利丝霉素A(collismycinA)；考利丝霉素B(collismycinB)；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；念珠藻素8(cryptophycin8)；念珠藻素A衍生物；curacinA；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabineocfosfate)；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemninB)；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右丙亚胺；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；didox；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮胞苷；9-多喜霉素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡米星SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依屈洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法罗唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸fluorodaunorunicin；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；gadoliniumtexaphyrin；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；神经生长因子；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊屈孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫德；免疫增强肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；异苯格唑(isobengazole)；isohomohalicondrinB；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalideF；片螺素-N三乙酸酯；兰瑞肽；雷纳霉素(leinamycin)；来格司亭；硫酸香菇多糖(lentinansulfate)；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利罗唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；lutetiumtexaphyrin；利索茶碱(lysofylline)；裂解肽(lyticpeptide)；美坦新；mannostatinA；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝氨酸蛋白酶抑制物；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体；人绒促性素；单磷酰脂A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多重抗药性基因抑制剂；基于多瘤抑制基因1的疗法；甘露莫司汀抗癌剂；mycaperoxideB；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代苯酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭；奈达铂；奈柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特龙；奥沙利铂；奥克萨霉素(oxaunomycin)；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；parabactin；帕泽普汀；培门冬酶；培地辛；木聚硫钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；吩嗪霉素(phenazinomycin)；醋酸苯酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetinA；placetinB；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟菲尔钠；泊非霉素；泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻(microalgal)；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀；依替膦酸铼Re186；根霉素；核酶；RII维甲酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽；罗喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肌肉叶绿醇A(sarcophytolA)；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白质；sizofuran；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；spicamycinD；螺莫司汀；脾脏五肽(splenopentin)；海绵抑制素1(spongistatin1)；司夸胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；基质降解酶抑制剂；sulfinosine；强效血管活性肠肽拮抗剂；suradista；舒拉明；苦马豆素；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲硫碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒末端转移酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯癸烷氧化物(tetrachlorodecaoxide)；tetrazomine；菌体胚素；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；本紫红素乙基锡(tinethyletiopurpurin)；替拉扎明；环戊二烯钛二氯化物；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗特来；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；衍生自泌尿生殖窦的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolinB；载体系统；红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦明；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏罗唑；扎诺特龙；泽尼铂；亚苄维c(zilascorb)；以及净司他丁酯。可与BTK抑制剂化合物组合使用的其它抗癌剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥(nitrogenmustard)(例如氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。可与BTK抑制剂化合物组合使用的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如，L-天冬酰胺酶)或生物应答调节剂(例如干扰素α)。可与BTK抑制剂化合物组合使用的烷化剂的实例包括但不限于氮芥(nitrogenmustard)(例如，氮芥(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑(meiphalan)等)、乙烯亚胺和甲基蜜胺(methylmelamine)(例如六甲蜜胺、噻替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。可与BTK抑制剂化合物组合使用的激素和拮抗剂的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松)、黄体酮(例如己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮)、雌激素(例如二乙基己烯雌酚、炔雌醇)、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素(例如氟他胺)、促性腺激素释放激素类似物(例如亮丙瑞林)。可用于用以治疗或预防癌症的本文中所述的方法和组合物中的其它药剂包括铂配位络合物(例如顺铂、卡铂)、蒽二酮(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如，羟基脲)、甲肼衍生物(例如丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制药(例如米托坦、氨鲁米特)。通过稳定化微管使细胞停滞在G2-M期来发挥作用并且可与BTK抑制剂化合物组合使用的抗癌剂的实例包括但不限于以下市售药物和研发中的药物：厄布洛唑(也称为R-55104)、多拉司他汀10(也称为DLS-10和NSC-376128)、羟乙基磺酸米伏布林(也称为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(Discodermolide)(也称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，也称为E-7010)、Altorhyrtin(例如AltorhyrtinA和AltorhyrtinC)、海绵抑制素(例如海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和海绵抑制素9)、盐酸西马多丁(也称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也称为去氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也称为KOS-862、dEpoB和去氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素BN-氧化物、埃博霉素AN-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(也称为去氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素)、AuristatinPE(也称为NSC-654663)、索利多丁(也称为TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，也称为LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，也称为LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，也称为WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(HungarianAcademyofSciences)、BSF-223651(BASF，也称为ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/KyowaHakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/KyowaHakko)、IDN-5005(Indena)、Cryptophycin52(也称为LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，也称为AVE-8063A和CS-39.HCI)、AC-7700(Ajinomoto，也称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI和RPR-258062A)、Vitilevuamide、TubulysinA、Canadensol、矢车菊黄素(也称为NSC-106969)、T-138067(Tularik，也称为T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(ParkerHughesInstitute，也称为DDE-261和WHI-261)、H10(KansasStateUniversity)、H16(KansasStateUniversity)、OncocidinA1(也称为BTO-956和DIME)、DDE-313(ParkerHughesInstitute)、FijianolideB、Laulimalide、SPA-2(ParkerHughesInstitute)、SPA-1(ParkerHughesInstitute，也称为SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchoolofMedicine，也称为MF-569)、那可丁(也称为NSC-5366)、Nascapine、D-24851(AstaMedica)、A-105972(Abbott)、Hemiasterlin、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchoolofMedicine，也称为MF-191)、TMPN(ArizonaStateUniversity)、二茂钒乙酰丙酮化物(Vanadoceneacetylacetonate)、T-138026(Tularik)、Monsatrol、lnanocine(也称为NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.SinaiSchoolofMedicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，也称为T-900607)、RPR-115781(Aventis)、Eleutherobins(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、lsoeleutherobinA和Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、软海绵素B、D-64131(AstaMedica)、D-68144(AstaMedica)、DiazonamideA、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、箭根薯酮内酯A(TaccalonolideA)、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、Diozostatin、(-)-Phenylahistin(也称为NSCL-96F037)、D-68838(AstaMedica)、D-68836(AstaMedica)、MyoseverinB、D-43411(Zentaris，也称为D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(也称为SPA-110，三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、Resverastatin磷酸钠、BPR-OY-007(NationalHealthResearchInstitutes)和SSR-250411(Sanofi)。当个体患有血栓栓塞性病症(例如中风)或具有患血栓栓塞性病症(例如中风)的风险时，所述个体可用BTK抑制剂化合物与一种或多种其它抗血栓栓塞药的任意组合来治疗。所述抗血栓栓塞药的实例包括但不限于任意以下药剂：溶血栓药(例如阿替普酶、阿尼普酶、链激酶、尿激酶或组织纤维蛋白溶酶原激活剂)、肝素、亭扎肝素、华法林、达比加群(例如达比加群酯)、因子Xa抑制剂(例如磺达肝素、draparinux、利伐沙班、DX-9065a、奥米沙班、LY517717或YM150)、噻氯匹定、氯吡格雷、CS-747(普拉格雷、LY640315)、希美加群或BIBR1048。药盒/制品为用于本文中所述的治疗应用，本文中还描述药盒和制品。这样的药盒可包含载体、包装或分隔成可容纳一个或多个容器(例如小瓶、管等)的容器，各容器包含用于本文中所述的方法的单独元件之一。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。所述容器可由例如玻璃或塑料的多种材料制成。本文中所提供的制品包含包装材料。用于包装药品的包装材料是本领域技术人员熟知的。参见例如第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号美国专利。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶以及适于所选制剂和意欲的给药和治疗方式的任何包装材料。本发明涵盖针对会受益于BTK抑制或其中BTK是症状或病因的介体或贡献因素的任意疾病、病症或病状的本文中所提供的化合物和组合物的多种制剂以及多种治疗。例如，所述容器可包含一种或多种本文中所述的化合物，其任选地在组合物中或与本文中所公开的另一药剂组合。所述容器任选地具有无菌入口孔(例如，所述容器可为静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。这样的药盒任选地包含化合物以及与其在本文中所述的方法中的使用有关的标识描述或标签或说明。药盒通常会包含一个或多个另外的容器，各个含有一种或多种从商业和用户而言使用本文中所述的化合物所期望的多种材料(例如任选地呈浓缩形式的试剂和/或装置)。这样的材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、滤器、针、注射器、载体、包装、容器、小瓶和/或管、列出含量和/或使用说明的标签以及含使用说明的药品说明书。通常还包含一套说明书。标签可位于容器上或与容器结合。当形成标签的字母、数字或其它符号粘贴、模塑或刻蚀到容器本身上时，标签可位于容器上；当标签位于还容纳所述容器的贮器或载体中(例如作为药品说明书)时，标签可与容器结合。标签可用于指示用于具体治疗应用的内容物。标签也可指示内容物的用法，例如在本文中所述的方法中。在某些实施方案中，药物组合物可提供于包装或分配器装置中，所述包装或分配器装置可包含一个或多个包含本文中所提供的化合物的单位剂型。包装可例如包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可带有给药说明书。包装或分配器也可在容器上带有管控药品的制造、使用或销售的政府机构所规定形式的注意事项，所述注意事项反映所述机构对用于人或兽医给药的药物形式的批准。例如，这样的注意事项可为美国食品和药品管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)对于处方药物批准的标签或批准的产品说明书。也可制备包含配制在相容药物载体中的本文中所提供的化合物的组合物，将其置于合适的容器中，并加上标签以指示治疗所说明的病症。一般合成方法以下路线和实验方法是可用于制备式(I)的化合物的代表性方法，并且不意欲具有限制性。原料可通过路线中所述的方法、通过有机化学领域的普通技术人员已知的方法获得，和/或可以商购获得。在任何下列合成步骤期间，可能需要和/或希望保护所涉及的任何分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规的保护基实现，例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,JohnWiley&Sons,2006中所述的那些。对于合适的保护基的需求和选择可由本领域技术人员容易地确定。式(I)的化合物可以制备为单一对映异构体或单独对映异构体的混合物，包括外消旋混合物。从单独对映异构体的混合物或外消旋混合物优先获得单一对映异构体的方法是有机化学领域的普通技术人员已知的。这样的方法包括但不限于非对映异构的盐(例如酒石酸盐或樟脑磺酸盐)的优先结晶；由手性、非外消旋的试剂共价衍生，随后通过常见方法(例如结晶、色谱分离或蒸馏)分离所得非对映异构体并化学返回到成比例的(scalemic)化合物；模拟移动床技术，或者使用手性固定相的高/中压液相色谱法或超临界流体色谱法。这些技术可以对最终的式(I)的化合物或具有立体中心的式(I)的化合物的任何中间体进行。另外，为促进通过任何上述方法的分离，可以使式(I)的化合物或具有立体中心的式(I)的化合物的任何中间体与非手性试剂暂时反应，分离，然后通过标准合成技术返回到成比例的化合物。式(I)的化合物可以如路线A中所述来制备。将如路线C中所述制备的式A1的化合物与式A2的肼缩合，其中环B是任选取代的4-8元含氮杂环，并且P是合适的胺保护基(例如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基或二苯基亚甲基)，以获得式A3的吡唑。式A2的肼可商购，或者可以如路线G-I中所述来制备。化合物A4可以通过使用例如在苄氧基羰基保护的情况下催化氢化或者在叔丁氧基羰基的情况下三氟乙酸的条件进行胺的脱保护来获得。随后腈的水解以获得式A5的甲酰胺可通过在强碱(例如氢氧化钠)或强酸(例如硫酸)存在下加热化合物A4来实现。或者，式A3的化合物可以在这些条件下直接转化为A5。在某些实施方案中，然后将化合物A5与溴化氰在极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中在无机碱(例如碳酸钾)存在下反应，以获得式A6.1的化合物。与如路线B中所述类似地，将胺A5与溴乙腈反应，以提供式B1的化合物。在某些实施方案中，然后将化合物A5与链烯酸或链烯酰氯在胺和视需要合适的偶联剂存在下反应，以获得式A6.2的化合物。路线A中所用的式A1的化合物可如路线C中所述来制备。将可商购或如路线D-F中所述制备的式C1的羧酸通过与亚硫酰氯或草酰氯反应转化为相应的酰氯C2。C2与丙二腈的钠阴离子在无水四氢呋喃中的缩合获得式C3的化合物。然后，通过C3与硫酸甲酯在无机碱(例如碳酸氢钠)存在下的反应提供式A1的化合物。路线C中所用的式C1的羧酸可如路线D-F中所述来制备。在路线D中，可将4-羟基苯甲酸甲酯与式D1的取代的硼酸在4-二甲基氨基吡啶和乙酸铜(II)存在下偶联，以提供式D3的酯。随后使用例如氢氧化钠的无机碱进行的D3的皂化提供式C1.1的羧酸。或者，如路线E中所述，可将(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸与式E2的取代的苯酚在4-二甲基氨基吡啶和乙酸铜(II)存在下偶联，以提供式D3的酯，可将其如路线D中所述进一步转化为酸C1.1。或者，如路线F中所述，可将1-(4-氟苯基)乙酮与式E2的取代的苯酚和例如碳酸钾的无机碱在二甲基乙酰胺中加热，以获得式F2的醚。随后用次氯酸钠溶液对F2进行BaeyerVilliger氧化以提供式C1.1的羧酸。路线A中所用的式A2的化合物可以如路线G中所述来制备，其中环B是任选取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷等。将存在于式G1的羟基胺中的碱性氮原子用合适的保护基(例如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基或二苯基亚甲基)使用本领域技术人员已知的条件进行保护，以提供G2，其中x＝0-2，y＝1-2，并且R可以包括例如(C1-C4)烷基、(C1-C4)氟烷基、卤素、保护的羟基和(C1-C4)烷氧基的基团。然后，将化合物G2氧化以提供式G3的酮，然后，将其与肼甲酸叔丁酯缩合，以提供G4的化合物。然后，使所得腙与合适的金属氢化物还原剂(例如氰基硼氢化钠)反应，以提供G5。然后，将化合物G5用酸(例如盐酸)处理，以提供式A1.1的肼。路线A中所用的A2的另外的实例可以如路线H中所述来制备，其中环B是氧杂氮杂环庚烷。3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯和N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基乙醇在氢化钠碱存在下的缩合提供化合物H3。用高碘酸钠和四氧化锇将烯烃氧化裂解提供酮H4。将化合物H4与肼甲酸苄酯缩合，随后用氰基硼氢化钠处理，以提供化合物H5。然后，将化合物H5在钯/碳存在下用氢气处理，以获得肼A1.2。路线A中所用的A2的另外的实例可以如路线I中所述来制备，其中环B是氮杂二环[2.2.1]庚烷。将环戊-1,3-二烯与氯化铵、甲醛和氯甲酸苄酯反应，以提供化合物I2。使用硼烷二甲硫醚将I2硼氢化，随后用过氧化氢氧化提供醇I3，随后用Dess-Martin高碘烷(periodinane)将其氧化以提供酮I5。然后，使所得的酮与肼甲酸叔丁酯缩合，随后用氰基硼氢化钠处理，以提供化合物I6。然后，将化合物I6用酸(例如盐酸)处理，以提供式A1.3的肼。或者，式(I)的化合物可以如路线J中所述来制备。4-碘苯甲酰氯与丙二腈的钠阴离子在无水四氢呋喃中的缩合获得化合物J2，然后将其与硫酸甲酯在无机碱(例如碳酸氢钠)存在下反应，以提供化合物J3。将化合物J3与式A2的肼缩合，其中环B是任选取代的4-8元含氮杂环，并且P是合适的胺保护基(例如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基或二苯基亚甲基)，以获得式J4的吡唑。式A2的肼可商购，或者可以如路线G-I中所述来制备。将化合物J4与双(频哪醇基)二硼和乙酸钾在PdCl2(dppf)2催化下反应，以提供式J5的化合物。然后，将由J5所示的所得硼酸酯在高碘酸钠和乙酸铵存在下水解，以获得式J6的硼酸。可将化合物J6与任选取代的苯酚在乙酸铜(II)和吡啶存在下偶联，以获得式A3.1的芳基醚，随后，可根据路线A中所述的步骤将其转化为式(I)的化合物。类似地，由3-碘苯甲酰氯开始，可制备其中芳基醚取代基在间位上的式(I)的化合物。其中X是CH2的式(I)的化合物可以如路线K中所述来制备。将路线J中所述的式J4的化合物与任选取代的苄基卤化锌在S-PHOS和Pd2(dba)3催化剂存在下反应，以获得式A3.2的化合物，随后，可根据路线A中所述的方法将其转化为式(I)的化合物。类似地，从3-碘苯甲酰氯开始，可制备其中任选取代的苄基取代基在间位上的式(I)的化合物。或者，如路线L中所述，可将J4的氨基取代基暂时保护为相应的N-乙酰基，以提供式L1的化合物。将化合物L1与任选取代的苄基卤化锌在S-PHOS和Pd2(dba)3催化剂存在下反应，以获得其中X＝CH2的式L2的化合物。以类似的方式，将化合物L1与任选取代的苯酚在碳酸铯和碘化铜(I)存在下反应，以提供其中X＝O的式L2的化合物。另外，将化合物L1与任选取代的苯硫酚在碳酸钾和碘化铜(I)存在下反应，以提供其中X＝S的式L2的化合物。然后，可将化合物L2用强碱(例如氢氧化钠)或强酸(例如浓硫酸)处理，以提供式A5的化合物，随后，可根据路线A中所述的方法将其转化为式(I)的化合物。其中A是吡啶环的式(I)的化合物是如路线M中所述来制备。将6-氯烟酰氯(M1)与丙二腈的钠阴离子在无水四氢呋喃中缩合，以获得化合物M2，然后将其与硫酸甲酯在无机碱(例如碳酸氢钠)存在下反应，以提供M3。将化合物M3与式A2的肼缩合，其中环B是任选取代的4-8元含氮杂环，并且P是合适的胺保护基(例如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基或二苯基亚甲基)，以获得式M4的吡唑。式A2的肼可商购，或者可以如路线G-I中所述来制备。将化合物M4与任选取代的苯酚和无机碱(例如碳酸钾)在极性溶剂中加热，以提供式M5的化合物。然后，将化合物M5在氢氧化钠的乙醇溶液中加热，以提供甲酰胺M6。在某些实施方案中，然后，使所得的胺与溴化氰在极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中在无机碱(例如碳酸钾)存在下反应，以获得式M7.1的化合物(其中R＝CN)。类似地，将胺与溴乙腈反应，以提供式M7.1的化合物(其中R＝CH2CN)。在其它实施方案中，然后，使所得的胺与链烯酸或链烯酰氯在胺和视需要合适的偶联剂存在下反应，以获得式M7.2的化合物。其中W是吡啶环的式(I)的化合物可以如路线N中所述来制备。将4-羟基苯甲酸(N1)与叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物在咪唑存在下反应，以获得化合物N2。将化合物N2通过与氯甲酸异丁酯反应转化为相应的酰氯，然后，将其与丙二腈的钠阴离子在无水四氢呋喃中缩合，然后在无机碱(例如碳酸氢钠)存在下用硫酸甲酯处理，以提供N3。将化合物N3与式A2的肼缩合，其中环B是任选取代的4-8元含氮杂环，并且P是合适的胺保护基(例如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基或二苯基亚甲基)，以获得式N4的吡唑。式A2的肼可商购，或者可以如路线G-I中所述来制备。将化合物N4用乙酰氯和三乙胺处理，以获得式N5的化合物，将其在甲醇和水的混合物中用氢氧化锂处理，以提供化合物N6。将所得的苯酚与任选取代的2-卤代吡啶和无机碱(例如碳酸铯)在极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中加热，以提供式N7的化合物。将化合物N7与浓硫酸反应，以提供式N8的甲酰胺。在某些实施方案中，然后，使所得的胺与溴化氰在极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中在无机碱(例如碳酸钾)存在下反应，以获得式N9.1的化合物(其中R＝CN)。类似地，将胺与溴乙腈反应，以提供式N9.1的化合物(其中R＝CH2CN)。在其它实施方案中，然后，使所得的胺与链烯酸或链烯酰氯在胺和视需要合适的偶联剂存在下反应，以获得式M9.2的化合物。式(I)的化合物也可以如路线O中所述来制备。将如路线P中所述制备的3-(5-乙酰氨基-3-溴-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物O1)与可如路线Q中所述制备的式O2的硼酸酯在Pd(dppf)2Cl2和无机碱(例如碳酸钠)存在下反应，以提供式O3的化合物。然后，将所得的酯在甲醇和四氢呋喃的混合物中用氢氧化锂处理，以提供式O4的羧酸，然后，将其与氨在用1-羟基苯并三唑和3-(二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐活化后偶联，以提供酰胺O5。然后，将化合物O5用酸(例如三氟乙酸)处理，以提供式O6的胺。在某些实施方案中，然后，使所得的胺与溴化氰在极性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中在无机碱(例如碳酸钾)存在下反应，以获得式O7的化合物(R＝CN)。类似地，将胺与溴乙腈反应，以提供式O8的化合物(R＝CH2CN)。在其它实施方案中，然后，使所得的胺与链烯酸或链烯酰氯在胺和视需要合适的偶联剂存在下反应，以获得式O9的化合物。路线O中所用的3-(5-乙酰氨基-3-溴-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物O1)如路线P中所述从5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(化合物P1)制备。将化合物P1用乙酰氯处理，以提供化合物P2，然后，将其与溴在乙醇和乙酸钠水溶液的混合物中反应，以提供化合物P3。将化合物P3与3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯在Mitsunobu反应条件下反应，以提供化合物O1。路线O中所用的式O2的硼酸酯的代表性实例可以如路线Q中所述来制备。将式Q1的苯酚与式D1的硼酸在乙酸铜(II)和三乙胺存在下反应，以提供式Q2的醚。然后，将芳基溴化物例如Q2与双(频哪醇基)二硼在无机碱(例如乙酸钾)和Pd(dppf)2Cl2存在下反应，以提供式O2的化合物。实施例现已对本发明进行概括描述，通过参照以下实施例会更容易地理解本发明，所包含的实施例仅用于说明本发明的某些方面和实施方案，并不意欲限制本发明。下文说明本发明的多种化合物的合成。本发明的范围内的另外的化合物可使用这些实施例中说明的方法，单独或与本领域通常已知的技术组合来制备。实验通常在惰性气氛(氮气或氩气)中进行，特别是在使用氧气或水分敏感性试剂或中间体的情况下。商业溶剂和试剂通常不进行进一步纯化即使用，包括在适当情况下的无水溶剂。质谱数据从液相色谱-质谱(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱-质谱(GCMS)仪器报告。核磁共振(NMR)数据的化学位移表示为参考来自所使用的氘化溶剂的残余峰的兆比率(ppm，δ)。偶合常数(J值)以赫兹报告。对于其它实施例或方法中的合成参考步骤，反应条件(反应时间和温度)可以变化。通常，反应随后为薄层色谱法或质谱，并适当地进行后处理。纯化可在实验之间有所变化：通常，选择用于洗脱液/梯度的溶剂和溶剂比以提供适当的Rf或保留时间(RetT)。实施例15-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑甲酰胺步骤1：4-苯氧基苯甲酰氯的制备。将4-苯氧基苯甲酸(500g,2.33mol)在亚硫酰氯(1.2L)中的溶液回流16h，此后，将挥发性物质在真空中移除，以获得褐色胶状物形式的标题化合物，将其未经纯化即用于下一步骤。步骤2：2-[羟基(4-苯氧基苯基)亚甲基]丙二腈的制备。将丙二腈(154mL,2.55mol)在无水四氢呋喃(500mL)中的溶液在氮气下历时1.5h在0℃下滴加至氢化钠(205g,5.12mol)在四氢呋喃(2L)中的悬浮液中。将反应混合物再搅拌30min，此后，加入4-苯氧基苯甲酰氯(540g,2.32mol)在四氢呋喃(750mL)中的溶液。然后，将反应物在环境温度下搅拌16h，冷却到0℃，并用1N盐酸(1L)猝灭。将产物萃取到乙酸乙酯中，并将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以获得灰白色固体形式的标题化合物，将其未经纯化即用于下一步骤。MS(M-H)m/z261。1HNMR(CDCl3)δ7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝8Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H)。步骤3：2-[(4-苯氧基苯基)甲氧基亚甲基]丙二腈的制备。在0℃下，向2-[羟基(4-苯氧基苯基)亚甲基]丙二腈(600g,2.29mol)在二氧杂环己烷/水的混合物(4/1,5L)中的溶液中分批加入碳酸氢钠(1.34kg,16mol)。历时2h滴加硫酸二甲酯(1.2L,13.74mol)，此后，将反应物升温到80℃，并再搅拌12h。将反应物冷却到环境温度，用水稀释，并萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗品残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，以获得灰白色固体形式的标题化合物(300g,48％)。MS(M+H)m/z277。1HNMR(CDCl3)δ7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,4H),3.97(s,3H)。步骤4：3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在0℃下，历时2.5h，向哌啶-3-醇盐酸盐(134g,0.974mol)和三乙胺(276mL,1.98mol)在二氯甲烷(2L)中的悬浮液中滴加氯甲酸苄酯(140mL,0.981mol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。将反应物在0℃下再搅拌30min，然后在16h内温热到环境温度，此后，将其用1N盐酸(3L)猝灭并搅拌30min。将有机层分离，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以获得标题化合物(218g,95％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.29-7.41(m,5H),5.14(s,2H),3.59-3.85(m,3H),3.13-3.27(m,2H),2.18(bs,1H),1.74-1.94(m,2H),1.38-1.61(m,2H)。步骤5：3-氧代哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在0℃下，向吡啶三氧化硫络合物(135.6g,0.85mol)在二氯甲烷(1.25L)中的悬浮液中加入三乙胺(148mL,1.07mol)，随后加入DMSO(151mL,2.13mol)。然后，历时1h滴加3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(50.0g,0.21mol)在二氯甲烷(415mL)中的溶液，确保温度不超过0℃。然后，在16h内将反应物温热到环境温度，此后，将其冷却到15℃，并用饱和氯化铵水溶液(1L)缓慢地猝灭(放热！)。然后，将混合物再搅拌30min，此后，将有机层分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残渣在50％庚烷/乙酸乙酯溶液(300mL)中溶解，用0.5N盐酸(600mL)洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层在真空中浓缩，并通过硅胶柱色谱法进行纯化。1H-NMRδ(CDCl3)：7.32-7.41(m,5H),5.17(s,2H),4.10(s,2H),3.69(t,2H),2.50(t,2H),1.97-2.08(m,2H)。步骤6：3-(叔丁氧基羰基亚肼基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向3-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(150g,0.64mol)在四氢呋喃(1.5L)中的溶液加入肼甲酸叔丁酯(85g,0.64mol)。将溶液加热到回流，持续2h，此后，将其冷却到环境温度，并在真空中浓缩，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z348。1H-NMR(CDCl3)δ7.56(s,1H),7.28-7.41(m,5H),5.14-5.16(d,2H),4.13-4.25(d,2H),3.73-3.78(m,0.6H),3.53-3.61(m,1.4H),2.51-2.56(t,0.7H),2.33-2.37(t,1.3H),1.82-1.91(m,2H),1.52(s,9H)。步骤7：3-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向3-(叔丁氧基羰基亚肼基)哌啶-1-甲酸苄酯(230g,0.66mol)在四氢呋喃(1.5L)中的溶液加入氰基硼氢化钠(41.6g,0.66mol)。然后，历时1.5h滴加对甲苯磺酸单水合物(126g,0.66mol)在四氢呋喃(590mL)中的溶液，确保温度不超过21℃。然后，将反应物搅拌16h。将挥发性物质在真空中移除，并将所得残渣在乙酸乙酯(2.0L)中溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)洗涤，然后加入1N氢氧化钠(1.5L)中，并搅拌1h。将有机层分离，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗品残渣通过硅胶柱色谱法(0-3％二氯甲烷/甲醇溶剂梯度)进行纯化，获得无色油状物形式的标题化合物(169g,73％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.29-7.36(m,5H),6.33(bs,1H),5.88(bs,1H),5.12(bs,2H),3.42-3.64(m,5H),3.02-3.17(m,1H),1.74-1.80(m,2H)。步骤8：3-肼基哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐的制备。向3-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-甲酸苄酯(50g,0.143mol)在甲醇(180mL)中的溶液中滴加在二氧杂环己烷中的4N盐酸溶液(180mL)，确保温度不超过10℃。将反应物在环境温度下搅拌16h，此后形成白色沉淀。将沉淀过滤，然后在乙酸乙酯(700mL)中在环境温度下再搅拌16h，过滤，然后在真空下干燥，以获得白色粉末形式的标题化合物。MS(M+H)m/z250.2。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.28-7.41(m,5H),5.08(s,2H),4.10(d,1H),3.72(d,1H),2.95(bs,3H),1.98(m,1H),1.70(m,1H),1.29-1.37(m,2H)。步骤9：3-[5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向2-[(4-苯氧基苯基)甲氧基亚甲基]丙二腈(步骤3；146g,0.53mol)在乙醇(500mL)中的溶液加入3-肼基哌啶-1-甲酸苄酯(步骤8；150.6g,0.53mol)和三乙胺(107g,1.05mol)，从而使溶液的温度达到55℃。然后，在16h内将反应物冷却到环境温度，此后形成沉淀。将沉淀滤出，并加入至2-甲基四氢呋喃(3.5L)中，其将期望的产物溶解，留下三乙胺盐酸盐，然后通过真空过滤将其移除。然后，将滤液用盐水(1L)洗涤，并在真空中浓缩，以获得白色固体形式的标题化合物。MS(M+H)m/z494。步骤10：5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲腈的制备。将3-[5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯(260g,527mmol)在2-甲基四氢呋喃(5L)中的溶液使用10％Pd/C筒在全氢下在65℃下以7mL/min历时16h通过Midi设备。将溶剂在真空中移除，以获得茶色固体形式的标题化合物。MS(M+H)m/z360。步骤11：5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。向2LSSParr高压釜中加入5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲腈(189g,527mmol)和乙醇(550mL)的溶液。然后，加入2N氢氧化钠溶液(880mL)，并将高压釜密封，并在150℃下加热30min，此后，判断反应完成。将溶液冷却到环境温度，并加入乙酸乙酯(500mL)中。将有机层分离，用盐水洗涤，并在真空中浓缩，以获得粘性固体，将其与乙腈(500mL)一起研磨，然后再通过硅胶柱色谱法(15-40％甲醇/二氯甲烷溶剂梯度)进行纯化，以获得白色固体形式的标题化合物(135g,70％)。MS(M+H)m/z360。步骤12：5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑甲酰胺的制备。向5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.17g,3.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液加入碳酸钾(643mg,4.65mmol)，然后加入溴化氰(398mg,3.72mmol)。将混合物在50℃下搅拌16h，此后，将挥发性物质在真空中移除。将所得残渣在乙酸乙酯中溶解，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z403.188。1HNMR(DMSO-d6)δ7.45(d,J＝8.79Hz,2H),7.39(t,J＝7.87Hz,2H),7.14(t,J＝7.32Hz,1H),7.03(t,J＝8.79Hz,4H),6.44(bs,2H),4.31-4.38(m,1H),3.48(bs,1H),3.45(d,J＝3.66Hz,1H),2.98-3.09(m,1H),1.90(bs,2H),1.76-1.88(m,2H),1.68(t,J＝12.45Hz,1H)。实施例25-氨基-1-[(3R)-1-氰基哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑甲酰胺(如实施例1中所述制备)通过超临界流体色谱法(OJ-H30×250mmcol,50％MeOH,70mL/min)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z403。1HNMR(DMSO-d6)δ7.45(d,J＝8.79Hz,2H),7.39(t,J＝7.87Hz,2H),7.14(t,J＝7.32Hz,1H),7.03(t,J＝8.79Hz,4H),6.44(bs,2H),4.31-4.38(m,1H),3.48(bs,1H),3.45(d,J＝3.66Hz,1H),2.98-3.09(m,1H),1.90(bs,2H),1.76-1.88(m,2H),1.68(t,J＝12.45Hz,1H)。实施例35-氨基-1-[(3S)-1-氰基哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑甲酰胺(如实施例1中所述制备)通过超临界流体色谱法(OJ-H30×250mmcol,50％MeOH,70mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z403。1HNMR(DMSO-d6)δ7.45(d,J＝8.79Hz,2H),7.39(t,J＝7.87Hz,2H),7.14(t,J＝7.32Hz,1H),7.03(t,J＝8.79Hz,4H),6.44(bs,2H),4.31-4.38(m,1H),3.48(bs,1H),3.45(d,J＝3.66Hz,1H),2.98-3.09(m,1H),1.90(bs,2H),1.76-1.88(m,2H),1.68(t,J＝12.45Hz,1H)。实施例45-氨基-1-[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg,0.27mmol)(实施例1，步骤11)、碳酸钾(40mg,0.29mmol)和溴乙腈(38mg,0.32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在50℃下搅拌16h。将悬浮液冷却，用水稀释，并萃取到乙酸乙酯中。将有机层合并，并在真空中浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z417。1HNMR(DMSO-d6)δppm7.47(d,J＝8.79Hz,2H)7.40(t,J＝8.1Hz,2H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H),7.06(t,J＝8.8Hz,4H),6.40(bs,2H),4.23-4.33(m,1H),3.77(d,J＝8.4Hz,2H),2.86-2.95(m,1H),2.78(d,J＝10.3Hz,1H),2.55(bs,1H),2.07-2.18(m,1H),1.86(bs,1H),1.79(d,J＝9.9Hz,1H),1.59-1.71(m,2H)。实施例55-氨基-1-(1-氰基哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向哌啶-4-酮盐酸盐(150g,0.98mol)在饱和碳酸氢钠水溶液(3L)中的溶液中滴加氯甲酸苄酯(192g,1.13mol)在二氧杂环己烷(114mL)中的溶液。将反应物在环境温度下搅拌16h。然后，将混合物萃取到乙酸乙酯中，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以获得标题化合物(236g,>99％)。步骤2：4-(2-(叔丁氧基羰基)亚肼基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。将4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(236g,1.01mol)和肼甲酸叔丁酯(133g,1.01mol)在庚烷(6.5L)中的溶液加热到回流，持续1h。将所得沉淀过滤，以获得标题化合物(296g,0.84mol)。步骤3：4-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。将4-(2-(叔丁氧基羰基)亚肼基)哌啶-1-甲酸苄酯(250g,0.72mol)在四氢呋喃(1.7L)中的溶液在环境温度下搅拌30min，然后冷却到4℃。然后，分批加入氰基硼氢化钠(50g,0.79mol)，确保反应温度不超过10℃。将反应物再搅拌10min，此后，滴加对甲苯磺酸(150g,0.79mol)在四氢呋喃(700mL)中的溶液。将反应物再搅拌3h。将溶剂在真空中移除，并将粗品残渣萃取到乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、1N氢氧化钠、盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以获得标题化合物，将其未经纯化即用于下一步骤(224g,90％)。步骤4：4-肼基哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐的制备。将4-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-甲酸苄酯(174g,0.5mol)在甲醇/4N盐酸在二氧杂环己烷中的50％溶液(2L)中的溶液在环境温度下搅拌48h，此后，将其在真空中浓缩。将所得粗品白色固体与温热的二氯甲烷一起研磨，以获得标题化合物(131g,96％)。步骤5：5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。根据对于5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例1，步骤9-11)所述的方法，由2-[(4-苯氧基苯基)甲氧基亚甲基]丙二腈(实施例1，步骤3)和4-肼基哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐开始制备，以获得标题化合物。步骤6：5-氨基-1-(1-氰基哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。根据用于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑甲酰胺(实施例1，步骤12)的方法，使用5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酰胺制备，以获得标题化合物(9mg,8％)。MS(M+H)m/z403。1HNMR(DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.37-7.44(m,2H)7.12-7.19(m,1H),7.05(d,J＝8.79Hz,2H),7.07(d,J＝7.7Hz,2H),6.35(s,2H),4.21-4.30(m,1H),3.51(d,J＝12.8Hz,2H),3.09-3.18(m,2H),1.94-2.05(m,2H),1.85(d,J＝10.6Hz,2H)。实施例65-氨基-1-[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺根据对于5-氨基-1-[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例4)所述的方法，由5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例5，步骤5)制备，以获得标题化合物(13mg,12％)。MS(M+H)m/z417。1HNMR(DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(t,J＝7.9Hz,2H),7.16(t,J＝7.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,2H),7.04(d,J＝8.79Hz,2H)6.36(s,2H),4.08-4.18(m,1H),3.76(s,2H),2.88(d,J＝11.0Hz,2H),2.29-2.39(m,2H),1.98(qd,J＝12.0,3.7Hz,2H),1.83(d,J＝10.3Hz,2H)。实施例75-氨基-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备。将(3S)-吡咯烷-3-醇(10.0g,0.12mol)在二氯甲烷(130mL)中的溶液冷却到5℃。加入三乙胺(16.9mL,0.12mol)，接着滴加氯甲酸苄酯(13.9mL,0.10mol)，确保温度不超过5℃。然后，将反应混合物在环境温度下搅拌48h，此后，将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并萃取到二氯甲烷中。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。将所得粗品油状物通过硅胶柱色谱法(50％乙醚/己烷，接着为乙醚)进行纯化，以获得澄清油状物形式的标题化合物(14g,92％)。步骤2：3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备。向(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(7.5g,33.9mmol)在二氯甲烷(1.2L)中的溶液加入4-甲基吗啉N-氧化物(5.96g,50.0mmol)、四丙基过钌酸铵(0.60g,1.7mmol)和分子筛(7.0g)。将反应混合物在氮气下搅拌2h，此后，将其通过硅胶塞过滤，并用乙醚洗脱。将滤液浓缩，以获得澄清油状物形式的标题化合物(6.5g,88％)。步骤3：3-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备。向3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯(3.0g,13.7mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液加入肼甲酸叔丁酯(1.81g,13.7mmol)。将混合物加热到回流，持续24h，然后冷却到15℃，此后，加入氰基硼氢化钠(0.86g,13.7mmol)，接着滴加在四氢呋喃(15mL)中的对甲苯磺酸(2.6g,15.1mmol)。将反应混合物在环境温度下再搅拌16h，然后在真空中浓缩。将所得残渣在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层分离，然后加入30mL1N氢氧化钠水溶液中，并搅拌30min。将水层移除，并将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，以获得澄清油状物形式的标题化合物(4.4g,97％)。步骤4：3-肼基吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备。向3-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(2.0g,6.4mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液加入在二氧杂环己烷中的4M盐酸(6.0mL)。将溶液在60℃下搅拌3h。将溶剂在真空中移除，并将所得残渣在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层弃除，然后将水层在真空中浓缩，以获得白色泡沫形式的标题化合物(1.7g,>99％)。步骤5：5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。根据对于5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例1，步骤9-11)所述的方法，从2-[(4-苯氧基苯基)甲氧基亚甲基]丙二腈(实施例1，步骤3)和3-肼基吡咯烷-1-甲酸苄酯开始制备，以获得标题化合物。步骤6：5-氨基-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。根据用于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑甲酰胺(实施例1，步骤12)的方法，使用5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺制备，以获得标题化合物(9mg,8％)。MS(M+H)m/z389。1HNMR(DMSO-d6)δ7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(t,J＝7.9Hz,2H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(dd,J＝10.8,8.24Hz,4H),6.42(s,2H),4.88-4.98(m,1H),3.74(dd,J＝10.3,6.6Hz,1H),3.43-3.67(m,3H),2.14-2.33(m,2H)。实施例85-氨基-1-[1-(氰基甲基)吡咯烷-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺根据对于5-氨基-1-[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例4)所述的方法，由5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例7，步骤5)和溴乙腈制备，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z402.7。1HNMR(DMSO-d6)m/z7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.35-7.45(m,2H),7.12-7.21(m,1H),7.00-7.12(m,4H),6.41(s,2H),4.81-4.96(m,1H),3.81-3.90(m,2H),3.01(t,J＝8.4Hz,1H),2.75-2.88(m,2H),2.64-2.75(m,1H),2.10-2.36(m,2H)。实施例95-氨基-1-(1-氰基氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮的制备。历时10分钟，向三氧化硫-吡啶络合物(69g,432.95mmol)在二甲基亚砜(172.6mL)中的搅拌着的溶液中滴加1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(20g,72.52mmol)和三乙胺(50.5mL,362.6mmol)在四氢呋喃(69mL)中的溶液。将溶液搅拌2h。然后，将反应混合物倒入水中，并萃取到50％乙酸乙酯/己烷中。将有机层合并，并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以获得标题化合物(11.4g,66％)。步骤2：2-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-亚基]肼甲酸叔丁酯的制备。将1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-酮(11.4g,48.0mmol)在甲醇(110mL)中的溶液冷却到0℃。加入肼甲酸叔丁酯(6.3g,48.0mmol)，接着滴加乙酸(5.56mL)。将反应物搅拌16h。将溶剂在真空中移除，并将所得残渣在二氯甲烷中溶解，并用1N氢氧化钠洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗品固体通过与乙醚一起研磨进行纯化，以获得白色固体形式的标题化合物(15.8g,94％)。步骤3：2-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]肼甲酸叔丁酯的制备。将2-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-亚基]肼甲酸叔丁酯(15.8g,45.0mmol)在乙酸(120mL)中的溶液冷却到0℃。然后，分批加入氰基硼氢化钠(2.82g,45.0mmol)，并将反应物温热到环境温度，持续4h。将大部分溶剂在真空中移除，然后将所得浆液用1N氢氧化钠中和到pH＝7。将期望的化合物萃取到二氯甲烷中。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将所得残渣通过与乙醚一起研磨进行纯化，以获得标题化合物(15g,95％)。步骤4：1-二苯甲基-3-肼基氮杂环丁烷的制备。在0℃下，向2-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]肼甲酸叔丁酯(19.3g,54.6mmol)在二氧杂环己烷(633mL)中的溶液中缓慢加入在二氧杂环己烷中的4M盐酸(290mL)。将反应物在环境温度下搅拌4h。将溶剂在真空中移除，并将所得残渣通过与乙醚一起研磨进行纯化，获得白色固体形式的标题化合物的盐酸盐(16.5g,>99％)。步骤5：5-氨基-1-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备。根据对于3-[5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯(实施例1，步骤9)所述的方法，使用2-[(4-苯氧基苯基)甲氧基亚甲基]丙二腈(实施例1，步骤3)(1.0g,3.25mmol)和1-二苯甲基-3-肼基氮杂环丁烷(0.69g,6.82mmol)在环境温度下制备，以获得盐酸盐形式的标题化合物(1.04g,64％)。MS(M+H)m/z498。1HNMR(DMSO-d6)δ7.88-7.78(m,2H),7.50-7.38(m,5H),7.34-7.24(m,4H),7.24-7.15(m,4H),7.15-7.03(m,4H),6.82(s,2H),4.97(t,J＝7.03Hz,1H),4.57(s,1H),3.63-3.52(m.2H),3.39(t,J＝7.5Hz,2H)。步骤6：5-氨基-1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备。在50℃下，使5-氨基-1-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(0.29g,0.58mmol)和浓盐酸(0.5mL)在甲醇(30mL)中的溶液通过H-cube设备中的20％氢氧化钯筒两次。然后，将溶液在真空中浓缩，以获得标题化合物(0.19g,98％)。步骤7：5-氨基-1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。根据对于5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例1，步骤11)所述的方法，由5-氨基-1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(414mg,0.580mmol)制备，以获得标题化合物(120mg,20％)。MS(M+H)m/z350。1HNMR(DMSO-d6)δ9.03-8.87(m,2H),7.61-7.50(m,2H),7.49-7.39(m,2H),7.23-7.16(m,1H),7.14-7.05(m,4H),6.49(s,2H),5.41-5.31(m,1H),4.44-4.26(m,4H),3.43-3.27(m,1H)。步骤8：5-氨基-1-(1-氰基氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。根据对于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑甲酰胺(实施例1，步骤12)所述的方法，由5-氨基-1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺制备，以获得标题化合物(32mg,67％)。MS(M+H)m/z375。1HNMR(DMSO-d6)m/z7.55(d,J＝8.79Hz,2H),7.41(t,J＝7.9Hz,2H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.0Hz,4H),6.41(s,2H),5.28(quin,J＝7.0Hz,1H),4.50(d,J＝7.0Hz,5H)。实施例105-氨基-1-(4-氰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：6-亚甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯的制备。在0℃下，向3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(10.0g,80.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(130mL)中的溶液一次性加入氢化钠(5.8g,174.0mmol)。将反应物在0℃下搅拌10min，此后，通过套管缓慢加入N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基乙醇(12.9g,80.0mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。然后，将反应物温热到环境温度，持续另外2h，此后，将溶剂在真空中移除。将所得残渣在水与2:1乙酸乙酯:己烷的混合物之间分配。萃取后，将合并的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。将所得粗品油状物通过蒸馏(2mmHg,85℃)进行纯化，以获得澄清油状物形式的标题化合物(7.9g,46％)。步骤2：6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯的制备。向6-亚甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(4.0g,18.76mmol)在二氧杂环己烷(80mL)中的溶液加入高碘酸钠(8.0g,37.4mmol)在水(80mL)中的溶液，接着加入1.2mL四氧化锇在叔丁醇中的2.5重量％溶液。将反应物在环境温度下搅拌48h，此后，加入水和盐水，并将期望的产物萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机层用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。使所得褐色油状物通过硅胶塞，以获得澄清油状物形式的标题化合物。步骤3：6-{2-[(苄氧基)羰基]肼基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯的制备。向6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(2.0g,9.29mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液加入肼甲酸苄酯(1.54g,9.29mmol)。将反应物在环境温度下搅拌24h，然后冷却到0℃，此后，加入氰基硼氢化钠(584mg,9.29mmol)，接着滴加对甲苯磺酸(1.77g,9.29mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。然后将反应物温热到环境温度，持续另外24h，然后在真空中浓缩。将所得残渣在乙酸乙酯中溶解，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后向有机层中加入1N氢氧化钠(15mL)，并将混合物搅拌3h，此后，将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。将所得残渣在乙醚中溶解，并通过硅胶塞，以获得油状物形式的标题化合物(2.9g,89％)。步骤4：6-肼基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯的制备。向6-{2-[(苄氧基)羰基]肼基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(2.9g,8.3mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加入10％Pd/C(500mg，50％湿度)。将混合物在氢气(50psi，Parr振荡器)下放置24h，此后，将其通过硅藻土过滤，并用乙醇洗涤数次。将滤液在真空中浓缩，以获得油状物形式的标题化合物(1.8g,94％)。步骤5：6-[5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯的制备。根据对于3-[5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯(实施例1，步骤9)所述的方法，由2-[(4-苯氧基苯基)甲氧基亚甲基]丙二腈(实施例1，步骤3)和6-肼基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯制备，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z475.9。步骤6：5-氨基-1-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备。将6-[5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯在等份的二氯甲烷、三氟乙酸和三乙基硅烷(30mL)中的溶液在环境温度下搅拌1h。将混合物在乙酸乙酯与水之间分配，并将有机层分离，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z376.9。步骤7：5-氨基-1-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。标题化合物根据对于5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例1，步骤11)所述的方法由5-氨基-1-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈制备。步骤8：5-氨基-1-(4-氰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。标题化合物根据对于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑甲酰胺(实施例1，步骤12)所述的方法由5-氨基-1-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺制备。MS(M+H)m/z419。1HNMR(DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(t,J＝8.1Hz,2H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H),7.06(t,J＝8.8Hz,4H),6.40(bs,2H),4.23-4.33(m,1H),3.77(d,J＝8.4Hz,2H),3.77(d,J＝8.4Hz,2H),2.86-2.95(m,1H),2.78(d,J＝10.3Hz,1H),2.55(bs,1H),2.07-2.18(m,1H),1.86(bs,1H),1.79(d,J＝9.9Hz,1H),1.59-1.71(m,2H)。实施例115-氨基-1-(2-氰基-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸苄酯的制备。将环戊-1,3-二烯(220g,3.33mol)、在水(2.5L)中的氯化铵(535g,10mol)和甲醛溶液(405mL,5mol,37％)的混合物在室温下搅拌36h。将混合物用固体Na2CO3中和，并冷却到0℃。在0℃下，在机械搅拌下，向混合物中加入氯甲酸苄酯(568g,3.33mol)和饱和Na2CO3水溶液(1L)，持续2h。然后，将混合物用水(1L)稀释，并用二氯甲烷(1L×4)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上(石油醚/EtOAc，50:1-5:1)进行纯化，以获得黄色油状物形式的标题化合物(252g,33.0％)。步骤2：5-羟基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯的制备。在-70℃下，向2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸苄酯(100g,0.44mol)在无水四氢呋喃(550mL)中的溶液中滴加硼烷二甲硫醚(86.3g,108mL,1.135mol)在四氢呋喃(1140mL)中的溶液。15min后，将混合物温热到室温，并搅拌3h。将反应混合物通过在0-10℃下顺序加入水(250mL)、NaOH水溶液(250mL,6M,1.54mol)然后过氧化氢(250mL,250g,30％,2.2mol)来猝灭。将混合物在室温下再搅拌1h，然后浓缩。将残渣在乙醚(2L)与水(1L)之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上(石油醚/EtOAc，4:1；1/1)进行纯化，以获得无色油状物形式的标题化合物(58g,26.6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.39(m,5H),5.12-5.22(m,2H),4.05-4.35(m,2H),3.29-3.32(m,1H),2.93-3.02(m,1H),2.51(m,1H),1.86-1.99(m,2H),1.48-1.63(m,2H)。步骤3：5-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯的制备。在10℃下，向5-羟基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯(29g,0.117mol)在无水二氯甲烷(600mL)中的溶液中分批加入Dess-Martin高碘烷(75g,0.175mol)。将混合物在室温下搅拌3h。加入Na2CO3水溶液(1M,1100mL)和Na2S2O3水溶液(1M,1100mL)，并将混合物在室温下搅拌0.5h。将混合物分离，并将水层用二氯甲烷(1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得黄色油状物形式的标题化合物(48g,82％)。步骤4：5-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯的制备。在室温下，向5-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯(24g,0.098mol)在四氢呋喃(380mL×2)中的溶液加入Boc肼(13g,0.098mol)。将混合物加热到回流，并搅拌过夜。将反应混合物冷却到15℃，并加入NaCNBH3(6.2g,0.098mol)。滴加对甲苯磺酸(18.6g,0.098mol)在四氢呋喃(180mL)中的溶液，保持温度低于20℃。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残渣在EtOAc(800mL)中溶解，并将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(800mL)洗涤。将有机层与NaOH水溶液(1N,300mL)一起搅拌1h。此后，将有机层分离，并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上(石油醚/EtOAc，1:1)进行纯化，以获得白色固体形式的标题化合物(38g,53.7％)。步骤5：5-肼基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯的制备。在-5℃下，向5-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯(19g,0.053mol)在甲醇(200mL)中的溶液加入盐酸在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(200mL,4M,0.8mol)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩。将残渣通过反相制备型HPLC进行纯化，以获得标题化合物(12g,29％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ7.40-7.45(m,5H),5.10-5.14(m,2H),4.25-4.36(m,1H),3.68-3.71(m,1H),3.43-3.52(m,2H),2.89(m,1H),2.12-2.16(m,2H),1.69-1.87(m,2H)。步骤6：5-(5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯的制备。在-10℃下，向5-肼基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯(6.5g,0.017mol)和2-[(4-苯氧基苯基)甲氧基亚甲基]丙二腈(实施例1，步骤3)(4.78g,0.017mol)在乙醇(200mL)中的溶液加入三乙胺(5mL,0.035mol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后过滤，以获得白色固体形式的标题化合物(7.0g,80.1％)。步骤7：5-氨基-1-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将5-(5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸苄酯(0.9g,1.78mmol)和NaOH水溶液(2.5N,5mL,12.5mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在145℃下用微波照射20min。将混合物倒入水(10mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，以获得标题化合物(0.69g)。步骤8：5-氨基-1-(2-氰基-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。在室温下，向5-氨基-1-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.2g,3.08mmol)和溴化氰(3.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入Cs2CO3(2g,6.16mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(20mL)中，然后用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型反相HPLC进行纯化，以获得固体形式的标题化合物(252mg)。MS(M+H)m/z415。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.61(m,2H),7.39-7.43(m,2H),7.03-7.19(m,5H),6.37(s,2H),4.72-4.75(m,1H),4.02(m,1H),3.17-3.23(m,2H),2.91(m,1H),2.66-2.69(m,1H),2.07-2.12(m,1H),1.77-1.83(m,2H)。实施例125-氨基-1-[2-(氰基甲基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物根据对于5-氨基-1-[1-(氰基甲基)哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例4)所述的方法由5-氨基-1-(2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例11，步骤7)和溴乙腈制备。MS(M+H)m/z429。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.52(m,4H),7.05-7.19(m,5H),6.36(s,2H),4.57-4.60(m,1H),3.75-3.88(m,2H),3.33(m,1H),2.53-2.63(m,2H),1.84-1.86(m,2H),1.57-1.60(m,1H)。实施例135-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：4-(4-氯苯氧基)苯甲酸甲酯的制备。在室温下，将(4-氯苯基)硼酸(25.4g,162.82mmol)、分子筛粉末(16g)、4-二甲基氨基吡啶(39.5g,325.65mmol)和无水乙酸铜(II)(39.0g,217.11mmol)加入4-羟基苯甲酸甲酯(16.5g,108.55mmol)在无水二氯甲烷(1000mL)中的溶液，并将所得混合物搅拌48h。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并将残渣通过柱色谱法在硅胶上(在石油醚中的8％EtOAc)进行纯化，以获得灰白色固体形式的标题化合物(14g，48％收率)。MS(M+H)m/z263。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.02(d,2H),7.35(d,2H),7.02(d,2H),6.97(d,2H),3.88(s,3H)。步骤2：4-(4-氯苯氧基)苯甲酸的制备。在0℃下，向4-(4-氯苯氧基)苯甲酸甲酯(14.0g,53.43mmol)在甲醇-水(5:1,360mL)中的悬浮液中加入NaOH(10.68g,267.11mmol)，然后移除冷却浴，并将反应混合物在60℃下搅拌3h。蒸馏出甲醇，向残渣中加入水(500mL)，并用乙醚(3×100mL)洗涤。将水层用2NHCl酸化，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得灰白色固体形式的标题化合物(10.5g，79％收率)。MS(M+H)m/z247。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.83(bs,1H),7.95(d,2H),7.51(d,2H),7.17(d,2H),7.07(d,2H)。步骤3：4-(4-氯苯氧基)苯甲酰氯的制备。将在亚硫酰氯(110mL)中的4-(4-氯苯氧基)苯甲酸(10.5g,42.33mmol)回流4h。将挥发性物质蒸发，并将粗品标题化合物用于下一步骤。步骤4：2-((4-(4-氯苯氧基)苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈的制备。在0℃下，在氮气气氛下，将丙二腈(3.54g,53.66mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液滴加至氢化钠(3.96g，60％在矿物油中，158.4mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌着的悬浮液中。搅拌30min后，滴加在四氢呋喃(35mL)中的4-(4-氯苯氧基)苯甲酰氯(11.0g,41.35mmol)。移除冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物加热到回流，并滴加硫酸二甲酯(28mL,288.89mmol)，并将所得混合物回流18h。冷却到室温后，加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用乙酸钠干燥，浓缩，并通过快速色谱法在硅胶上(在石油醚中的5-8％EtOAc)进行纯化，以获得浅黄色油状物形式的标题化合物(6.0g，47％收率)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.73(d,2H),7.52(d,2H),7.2(d,2H),7.18(d,2H),3.92(s,3H)。步骤5：3-(5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在室温下，将三乙胺(8.6mL,19.35mmol)加入至2-((4-(4-氯苯氧基)苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈(6.0g,19.35mmol)和3-肼基哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(实施例1，步骤8)(5.5g,57.89mmol)在乙醇(60mL)中的搅拌着的混合物中。搅拌3h后，将沉淀的固体滤出。将固体用乙醇洗涤并在真空下干燥，以获得标题化合物(7.2g，70％收率)。MS(M+H)m/z526。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.0(d,2H),7.45(d,2H),7.37(m,5H),7.12(d,2H),7.08(d,2H),6.77(s,2H),5.06(bs,2H),4.23(m,1H),4.0(m,2H),2.97(m,2H),1.87(m,3H),1.50(m,1H)。步骤6：5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。在250mL密封管中，将冷的2.5MNaOH水溶液(70mL)加入至3-(5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(7.2g,13.66mmol)在乙醇(70mL)中的溶液中，并将所得混合物在搅拌下在140℃下加热48h。冷却到室温后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，以获得标题化合物(2.6g)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.21(s,1H),7.49(m,4H),7.45(d,2H),7.10(m,4H),6.36(s,2H),4.20(m,1H),3.11(m,1H),2.97(m,2H),2.50(m,1H),1.93(m,2H),1.76(m,1H),1.60(m,1H)。步骤7：5-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将碳酸钾(1.33g,9.52mmol)加入至5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(2.6g,6.35mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液，搅拌5分钟后，加入溴化氰(670mg,6.99mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌3h。将反应混合物冷却到室温，加入水，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将粗品化合物通过快速柱色谱法在硅胶(100-200目)上使用在己烷中的30-50％EtOAc进行纯化，以获得标题化合物(6.2g,77％)。MS(M+H)m/z437。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.5(d,2H),7.45(d,2H),7.12(d,2H),7.08(d,2H),6.45(s,2H),5.6(br,1H),4.37(m,1H),3.48(dd,1H),3.35(m,2H),3.07(dt,1H),1.87(m,3H),1.70(m,1H)。实施例145-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-[(3S)-1-氰基哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例13中所述制备)通过制备型HPLC(ChiralPakIA,4.6×250mm,5μm柱，己烷/乙醇，50/50,0.8mL/min流速)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z436.8。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.5(d,2H),7.45(d,2H),7.12(d,2H),7.08(d,2H),6.45(s,2H),5.6(br,1H),4.37(m,1H),3.48(dd,1H),3.35(m,2H),3.07(dt,1H),1.87(m,3H),1.70(m,1H)。SOR+57.6(c，0.5％在MeOH中)。实施例155-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-[(3R)-1-氰基哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例13中所述制备)通过制备型HPLC(ChiralPakIA,4.6×250mm,5μm柱，己烷/乙醇，50/50,0.8mL/min流速)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z436.8。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.5(d,2H),7.45(d,2H),7.12(d,2H),7.08(d,2H),6.45(s,2H),5.6(br,1H),4.37(m,1H),3.48(dd,1H),3.35(m,2H),3.07(dt,1H),1.87(m,3H),1.70(m,1H)。SOR-56.8(c，0.5％在MeOH中)。实施例165-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(3,4-二甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺类似于5-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例15)，使用(3,4-二甲基苯基)硼酸制备，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z431。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.45(d,2H),7.17(d,1H),6.98(d,2H),6.90(s,1H),6.80(d,1H),6.42(s,2H),4.37(m,1H),3.44(m,1H),3.35(m,2H),3.07(t,1H),2.20(s,6H),1.7-1.97(m,4H)。实施例17(R)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(3,4-二甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(3,4-二甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例16中所述制备)通过制备型HPLC(ChiralPakIA,4.6×250mm,5μm柱，己烷/乙醇，70/30,1.0mL/min流速)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z431。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.45(d,2H),7.17(d,1H),6.98(d,2H),6.90(s,1H),6.80(d,1H),6.42(s,2H),4.37(m,1H),3.44(m,1H),3.35(m,2H),3.07(t,1H),2.20(s,6H),1.7-1.97(m,4H)。实施例18(S)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(3,4-二甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(3,4-二甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例16中所述制备)通过制备型HPLC(ChiralPakIA,4.6×250mm,5μm柱，己烷/乙醇，70/30,1.0mL/min流速)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z431。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.45(d,2H),7.17(d,1H),6.98(d,2H),6.90(s,1H),6.80(d,1H),6.42(s,2H),4.37(m,1H),3.44(m,1H),3.35(m,2H),3.07(t,1H),2.20(s,6H),1.7-1.97(m,4H)。实施例195-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(4-乙基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺类似于5-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例15)，使用(4-乙基苯基)硼酸制备，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z431。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.46(d,2H),7.21(d,2H),7.0(m,4H),6.35(s,2H),5.06(bs,2H),4.16(m,1H),3.12(m,1H),2.90(m,2H),2.30(s,3H),1.87(m,2H),1.73(m,1H),1.45(m,1H.)实施例205-氨基-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺类似于5-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例15)，使用(4-甲基苯基)硼酸制备，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z451。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.43(m,3H),7.27(dd,1H),6.90(m,3H),6.43(s,2H),4.35(m,1H),3.50(dd,1H),3.35(m,2H),3.05(dt,1H),2.18(s,3H),1.65-1.95(m,4H)。实施例21(S)-5-氨基-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例20中所述制备)通过制备型HPLC(ChiralPakIA,4.6×250mm,5μm柱，己烷/乙醇，30/70,0.8mL/min流速)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z451。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.45(m,3H),7.27(dd,1H),7.0(m,3H),6.43(s,2H),5.5-6.3(br,2H),4.35(m,1H),3.50(dd,1H),3.35(m,2H),3.05(dt,1H),2.18(s,3H),1.65-1.95(m,4H)。SOR+61.2(c，0.5％在氯仿中)。实施例22(R)-5-氨基-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例20中所述制备)通过制备型HPLC(ChiralPakIA,4.6×250mm,5μm柱，己烷/乙醇，30/70,0.8mL/min流速)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z451。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.45(m,3H),7.27(dd,1H),7.0(m,3H),6.45(s,2H),5.5-6.3(br,2H),4.35(m,1H),3.50(dd,1H),3.35(m,2H),3.05(dt,1H),2.18(s,3H),1.65-1.95(m,4H)。SOR-59.2(c，0.5％在氯仿中)。实施例235-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,4-二甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺类似于5-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例15)，使用(2,4-二甲基苯基)硼酸制备，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z431。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),4.36(m,1H),3.55(m,1H),3.44(m,2H),3.11(m,1H),2.32(s,3H),2.14(s,3H),2.03(m,2H),1.90(m,2H)。实施例245-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(4-异丙基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺类似于5-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例15)，使用(4-异丙基苯基)硼酸制备，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z445。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),4.37(m,1H),3.56(m,1H),3.45(m,2H),3.11(m,1H),2.92(m,1H),2.06(m,2H),1.91(m,2H),1.27(d,6H)。实施例255-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸甲酯的制备。在室温下，将分子筛粉末(17g)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(17.34g,133.33mmol)、DMAP(27.13g,222.22mmol)和无水乙酸铜(II)(30.3g,166.7mmol)加入2,4-二氟苯酚(20.0g,111.11mmol)在无水二氯甲烷(800mL)中的溶液中，并将所得混合物搅拌48h。然后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液浓缩，并通过柱色谱法在硅胶(100-200目)上用在石油醚中的8％EtOAc洗脱进行纯化，以得到固体形式的化合物-2X10(15g,51.2％)。MS(M+H)m/z265。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.97(d,2H),7.56(m,1H),7.45(m,1H),7.20(t,1H),7.05(d,2H),3.83(s,3H)。步骤2：4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸的制备。在0℃下，向4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸甲酯(15.0g,56.82mmol)在甲醇(525mL)中的悬浮液加入水(63mL)和NaOH颗粒(12.22g,284.11mmol)，然后，移除冷却浴，并将反应混合物在50℃下搅拌3h。蒸馏出甲醇，并加入水。将残渣用1NHCl酸化，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得白色固体形式的标题化合物(12.0g,91.5％)。MS(M+H)m/z249。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.85(bs,1H),7.92(d,2H),7.52(m,1H),7.40(m,1H),7.20(t,1H),7.00(d,2H)。步骤3：4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酰氯的制备。将在亚硫酰氯(80mL)中的4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸(3.0g,30mmol)回流过夜。将挥发性物质蒸发，以获得标题化合物。步骤4：2-((4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈的制备。在0℃下，在N2气氛中，将丙二腈(1.0g,15.52mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液滴加至NaH(574mg,23.9mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌着的悬浮液中。搅拌30min后，滴加在四氢呋喃(15mL)中的4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酰氯(3.2g,11.94mmol)。使反应混合物达到室温，并搅拌(约3h)。然后，将反应混合物加热到回流，并滴加硫酸二甲酯(7.7mL,83.6mmol)。将混合物回流18h。冷却到室温后，将混合物用冰水(100mL)猝灭，并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速色谱法在硅胶(100-200目)上用在石油醚中的12％EtOAc洗脱进行纯化，以获得液体形式的标题化合物(1.8g)。MS(M+H)m/z297。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.71(d,2H),7.52(m,1H),7.43(m,1H),7.20(t,1H),7.16(d,2H),3.93(s,3H)。步骤5：3-(5-氨基-4-氰基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在室温下，将三乙胺(2.2mL,14.4mmol)加入至2-((4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈(1.5g,4.8mmol)和3-肼基哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(实施例1，步骤8)(1.4g,4.8mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌着的混合物中。搅拌3h后，将沉淀过滤。将所得固体用乙醇洗涤并在真空下干燥，以获得标题化合物(1.8g,40％)。MS(M+H)m/z530。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.78(d,2H),7.50(m,1H),7.33(m,6H),7.18(m,1H),7.05(d,2H),6.78(s,2H),5.06(bs,2H),4.26(m,1H),3.99(m,2H),3.30(m,1H),2.97(t,1H),2.21(s,3H),1.90(m,3H),1.48(m,1H)。步骤6：5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将冷的2.5MNaOH水溶液(20mL)加入至装在100mL密封管中的3-(5-氨基-4-氰基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.8g,3.39mmol)在乙醇(20mL)中的混合物中。将混合物在搅拌下在140℃下加热24h。冷却到室温后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，以获得标题化合物(1.4g)。MS(M+H)m/z414。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.45(d,2H),7.32(m,1H),7.23(m,1H),7.18(m,1H),7.01(d,2H),6.30(s,2H),5.17(t,1H),4.07(m,1H),3.0(d,1H),2.7-2.90(m,3H),1.90(m,2H),1.70(m,1H),1.48(m,1H)。步骤7：5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将碳酸钾(450mg,3.3mmol)加入至5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.9g,2.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中。搅拌5min后，加入溴化氰(260mg,2.42mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物冷却到室温，并加入水。将所得沉淀过滤。将粗产物通过快速柱色谱法在硅胶(100-200目)上用50％EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化，以获得标题化合物(1.3g)。MS(M+H)m/z439。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)7.52(m,1H),7.48(d,2H),7.35(m,1H),7.18(t,1H),7.01(d,2H),6.43(s,2H),4.35(m,1H),3.50(d,1H),3.35(m,2H),3.03(t,1H),1.92(m,1H),1.80(m,2H),1.48(m,1H)。实施例265-氨基-1-[(3S)-1-氰基哌啶-3-基]-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例25中所述制备)通过制备型HPLC(ChiralPakIA,4.6×250mm,5μm柱，己烷/乙醇，30/70,0.8mL/min流速)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.52(m,1H),7.48(d,2H),7.35(m,1H),7.18(t,1H),7.01(d,2H),6.43(s,2H),5.2-6.2(br,2H),4.35(m,1H),3.50(d,1H),3.35(m,2H),3.03(t,1H),1.92(m,1H),1.80(m,2H),1.48(m,1H)。MS(M+H)m/z439。SOP：+56.8°(C＝0.5％在MeOH中)。实施例275-氨基-1-[(3R)-1-氰基哌啶-3-基]-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例25中所述制备)通过制备型HPLC(ChiralPakIA,4.6×250mm,5μm柱，己烷/乙醇，30/70,0.8mL/min流速)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z439。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.52(m,1H),7.48(d,2H),7.35(m,1H),7.18(t,1H),7.01(d,2H),6.43(s,2H),4.35(m,1H),3.50(d,1H),3.35(m,2H),3.03(t,1H),1.92(m,1H),1.80(m,2H),1.48(m,1H)。SOP：-52.4°(C＝0.5％在MeOH中)。实施例285-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺类似于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例25)使用3-氟-4-甲基苯酚制备，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z435。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.50(d,2H),7.28(t,1H),7.17(d,2H),6.90(dd,1H),6.82(dd,1H),6.43(s,2H),4.35(m,1H),3.50(dd,1H),3.35(m,2H),3.05(dt,1H),2.22(s,3H),1.65-1.95(m,4H)。实施例29(S)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例28中所述制备)通过制备型HPLC(ChiralPakIB,4.6×250mm,5μm柱，己烷/乙醇，50/50,1.0mL/min流速)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.50(d,2H),7.28(t,1H),7.08(d,2H),6.90(dd,1H),6.82(dd,1H),6.43(s,2H),4.35(m,1H),3.50(dd,1H),3.35(m,2H),3.05(dt,1H),2.22(s,3H),1.65-1.95(m,4H)。SOP：+59.6°(C＝0.5％在MeOH中)。实施例30(R)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例28中所述制备)通过制备型HPLC(ChiralPakIB,4.6×250mm,5μm柱，己烷/乙醇，50/50,1.0mL/min流速)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z435。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.50(d,2H),7.28(t,1H),7.08(d,2H),6.90(dd,1H),6.82(dd,1H),6.43(s,2H),4.35(m,1H),3.50(dd,1H),3.35(m,2H),3.05(dt,1H),2.22(s,3H),1.65-1.95(m,4H)。SOP：-64°(C＝0.5％在MeOH中)。实施例315-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺类似于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例25)，使用4-氟-3-甲基苯酚制备，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z435。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.48(d,2H),7.18(t,1H),7.03(m,3H),6.92(m,1H),6.43(s,2H),4.36(m,1H),3.50(d,1H),3.35(m,2H),3.04(t,1H),2.21(s,3H),1.65-1.95(m,4H)。实施例325-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺类似于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例25)，使用4-氟-2-甲基苯酚制备，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z435。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.42(d,2H),7.23(d,1H),7.04(m,2H),6.91(d,2H),6.42(s,2H),4.36(m,1H),3.47(m,1H),3.32(m,2H),3.06(t,1H),2.18(s,3H),1.62-1.92(m,4H)。实施例33(S)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例32中所述制备)通过制备型HPLC(ChiralPakIB,4.6×250mm,5μm柱，己烷/乙醇，50/50,1.0mL/min流速)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z435。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.42(d,2H),7.23(d,1H),7.04(m,2H),6.91(d,2H),6.42(s,2H),5.2-6.0(br,2H),4.36(m,1H),3.47(m,1H),3.32(m,2H),3.06(t,1H),2.18(s,3H),1.62-1.92(m,4H)。SOR：+53.2°(C＝0.5％在MeOH中)。实施例34(R)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例32中所述制备)通过制备型HPLC(ChiralPakIB,4.6×250mm,5μm柱，己烷/乙醇，50/50,1.0mL/min流速)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z435。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.42(d,2H),7.23(d,1H),7.04(m,2H),6.91(d,2H),6.42(s,2H),5.2-6.0(br,2H),4.36(m,1H),3.47(m,1H),3.32(m,2H),3.06(t,1H),2.18(s,3H),1.62-1.92(m,4H)。SOR：-64.8°(C＝0.5％在MeOH中)。实施例355-氨基-3-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺类似于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例25)，使用2-氯-4-氟苯酚制备，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z454.9。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.63(d,1H),7.48(d,2H),7.30(d,2H),6.98(d,2H),6.43(s,2H),4.37(m,1H),3.5(m,1H),3.35(m,2H),3.06(t,1H),1.65-1.95(m,4H)。实施例36(S)-5-氨基-3-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-3-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例35中所述制备)通过制备型HPLC(ChiralPakIB,4.6×250mm,5μm柱，己烷/乙醇，50/50,1.0mL/min流速)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z454.9。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.63(d,1H),7.48(d,2H),7.30(d,2H),6.98(d,2H),6.43(s,2H),5.2-6.2(br,2H),4.37(m,1H),3.5(m,1H),3.35(m,2H),3.06(t,1H),1.65-1.95(m,4H)。SOR：+49.2(C＝0.5％在MeOH中)。实施例37(R)-5-氨基-3-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-3-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例35中所述制备)通过制备型HPLC(ChiralPakIB,4.6×250mm,5μm柱，己烷/乙醇，50/50,1.0mL/min流速)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z454.9。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.63(d,1H),7.48(d,2H),7.30(d,2H),6.98(d,2H),6.43(s,2H),5.2-6.2(br,2H),4.37(m,1H),3.5(m,1H),3.35(m,2H),3.06(t,1H),1.65-1.95(m,4H)。实施例385-氨基-3-[4-(2-氯-4-甲基苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺类似于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例25)，使用2-氯-4-甲基苯酚制备，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z451。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),4.37(m,1H),3.57(m,1H),3.44(m,2H),3.11(m,1H),2.36(s,3H),2.06(m,2H),1.92(m,2H)。实施例395-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2-氟-4-甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺类似于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例25)，使用2-氟-4-甲基苯酚制备，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z435。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(m,2H),7.03(m,3H),4.37(m,1H),3.55(m,1H),3.44(m,2H),3.11(m,1H),2.37(s,3H),2.04(m,2H),1.90(m,2H)。实施例405-氨基-3-[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：1-[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]乙酮的制备。向4-氟苯乙酮(1.0g,7.2mmol)在二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液加入4-氯-3-甲基苯酚(1.24g,8.69mmol)，接着加入碳酸钾(1.38g,9.99mmol)。将反应混合物在100℃下加热3h，然后冷却，用水猝灭，并萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机层在真空中浓缩，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z260.9。1HNMR(DMSO-d6)δ7.99(m,2H)7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝3.1Hz,1H),7.07(m,2H),6.98(dd,J＝8.5,3.07Hz,1H)2.55(s,3H),2.33(s,3H)。步骤2：4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯甲酸的制备。向1-[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]乙酮(1.8g,6.9mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入20mL10-15％次氯酸钠溶液，并将混合物在环境温度下搅拌。加入亚硫酸氢钠水溶液(50mL)，然后将混合物用12N盐酸酸化。将所得沉淀过滤，以获得标题化合物。步骤3：4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯甲酰氯的制备。在0℃下，向4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯甲酸(1.701g,6.475mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液滴加无水草酰氯(1.23g,9.71mmol)，接着加入4滴N,N-二甲基甲酰胺。将混合物温热到环境温度，持续16h，然后浓缩，以获得黄色固体形式的标题化合物。步骤4：2-((4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈的制备。在0℃下，将丙二腈(252mg,3.81mmol)在无水四氢呋喃(3mL)中的溶液加入至氢化钠(183mg,3.807mmol)在四氢呋喃(15mL)中的悬浮液中。然后，历时10min滴加4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯甲酰氯(1.0g,3.81mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。然后将混合物用硫酸二甲酯处理，并加热到回流，持续3h，此后，将其用饱和氯化铵水溶液猝灭，并萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机层用盐水洗涤，并在真空中浓缩，以获得油状物形式的标题化合物。步骤5：1-(3-羟基哌啶-1-基)乙酮的制备。将3-羟基哌啶(100g,0.73mol)和三乙胺(121mL,0.87mol)在二氯甲烷(1L)中的悬浮液冷却到0℃。然后，历时1.5h滴加乙酸酐(79mL,0.84mol)，确保温度不超过0℃。将混合物在环境温度下再搅拌16h，然后用水、饱和碳酸氢钠水溶液并且最后用盐水洗涤。然后，将合并的水层用10％甲醇/二氯甲烷溶液再萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，然后，将所得残渣加入乙酸乙酯(500mL)中，并搅拌15min，此后形成白色沉淀。将沉淀滤出，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残渣通过真空蒸馏(140℃，4mbar)移除残余酐来进行纯化，以获得褐色油状物形式的标题化合物(192g,61％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.59-3.92(m,3H),3.21-3.49(m,3H),2.12(s,3H),1.73-2.07(m,2H),1.44-1.68(m,2H)。步骤6：1-乙酰基哌啶-3-酮的制备。向吡啶.SO3(372.0g,2.338mol)在二氯甲烷(2.0L)中的冷的悬浮液中顺序加入三乙胺(408.5mL,2.923mol)和二甲基亚砜(414mL,5.846mol)，保持温度在0℃下。历时1h滴加1-(3-羟基哌啶-1-基)乙酮(76.0g,0.531mol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液，保持温度低于0℃。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在0-5℃下用饱和氯化铵(1L)猝灭，并再搅拌1h。将有机层分离，并将水层用在二氯甲烷中的10％甲醇(4×250mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。将残渣在乙酸乙酯(1L)中溶解，并通过烧结玻璃过滤，并在真空中浓缩。将残余二甲基亚砜和三乙胺通过高真空蒸馏移除。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，以获得褐色半固体形式的标题化合物(16g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.15(s,1H),3.98(s,1H),3.72(t,J＝12Hz,2H),3.61(t,J＝12Hz,2H),2.12(s,1.5H),2.06(s,1.5H),1.94-2.03(m,4H)。步骤7：2-(1-乙酰基哌啶-3-基)肼甲酸叔丁酯的制备。向1-乙酰基哌啶-3-酮(123g,0.87mol)在四氢呋喃(1.5L)中的溶液加入肼甲酸叔丁酯(115g,0.87mol)。将溶液加热到回流，持续16h，此后，将其冷却到15℃，并一次性加入氰基硼氢化钠(54.8g,0.87mol)。然后，历时2h滴加对甲苯磺酸单水合物(166g,0.87mol)在四氢呋喃(700mL)中的溶液，确保温度不超过20℃。将混合物在环境温度下搅拌16h，此后，将挥发性物质在真空中移除。将所得油状物在乙酸乙酯(1.5L)中溶解，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)洗涤。然后，将有机层加入1N氢氧化钠(1L)中，并搅拌1h。将有机层分离，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(1-7％二氯甲烷/2-丙醇)进行纯化，然后使用10-50％乙酸乙酯/2-丙醇溶剂梯度再纯化，以获得油状物形式的标题化合物(74.5g,33％)。1HNMR(CDCl3)δ6.42(bs,1H),6.03(bs,1H),3.34-4.14(m,4H),2.85-3.04(m,2H),2.08(ds,3H),1.49-1.91(m,3H),1.44(bs,9H)。步骤8：1-(3-肼基哌啶-1-基)乙酮盐酸盐的制备。在0℃下，向2-(1-乙酰基哌啶-3-基)肼甲酸叔丁酯(45.1g,0.18mol)在甲醇(220mL)中的溶液加入在二氧杂环己烷中的4N盐酸(221mL)，确保温度不超过10℃。将混合物在环境温度下搅拌16h，此后，将挥发性物质在真空中移除。将残渣在水(75mL)中溶解，萃取到10％二氯甲烷/甲醇中。将合并的有机层浓缩，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z158。1HNMR(DMSO-d6)δ4.15(q,0.5H),4.00(d,0.5H),3.85-3.92(m,0.5H),3.53-3.59(m,0.5H),2.71-3.16(m,3H),2.01(ds,3H),1.91-2.01(m,1H),1.61-1.80(m,1H),1.25-1.52(m,2H)。步骤9：1-(1-乙酰基哌啶-3-基)-5-氨基-3-[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲腈的制备。将三乙胺(156mg,1.54mmol)加入1-(3-肼基哌啶-1-基)乙酮盐酸盐(133mg,0.68mmol)和2-((4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈(200mg,0.62mmol)的浆液中，并将混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z450。步骤10：5-氨基-3-[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。标题化合物类似于5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例25，步骤6)，使用1-(1-乙酰基哌啶-3-基)-5-氨基-3-[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲腈制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.50(m,J＝8.53Hz,2H),7.43(d,J＝8.54Hz,1H),7.08(m,2H),7.11(d,J＝3.41Hz,1H),6.90-6.97(m,1H),6.34(s,2H),4.13(d,J＝4.78Hz,1H),3.01-3.10(m,1H),2.80-2.96(m,2H),2.32(s,4H),1.90-1.96(m,1H),1.82-1.90(m,1H),1.68-1.78(m,1H),1.47-1.59(m,2H)。步骤11：5-氨基-3-[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。标题化合物类似于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例25，步骤7)，使用5-氨基-3-[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺制备。MS(M+H)m/z451。1HNMR(DMSO-d6)δ7.09(d,2H),7.06(d,J＝8.30Hz,2H)6.91(dd,J＝8.79,2.93Hz,1H),6.43(s,2H),4.33-4.39(m,1H),3.49(dd,J＝12.21,3.91Hz,1H),3.30-3.36(m,2H),3.02-3.09(m,1H),2.31(s,3H),1.94(td,J＝13.18,3.42Hz,1H),1.82-1.89(m,1H),1.80(bs,1H),1.65-1.74(m,1H)。实施例415-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例40)，使用4-氟苯酚制备。MS(M+H)m/z421。1HNMR(DMSO-d6)δ7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(t,J＝7.9Hz,2H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,4H),6.44(bs,2H),4.31-4.38(m,1H),3.48(bs,1H),3.45(d,J＝3.7Hz,1H),2.98-3.09(m,1H),1.90(bs,2H),1.76-1.88(m,2H),1.68(t,J＝12.5Hz,1H)。实施例425-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例40)，使用4-甲基苯酚制备。MS(M+H)m/z417。1HNMR(DMSO-d6)δ7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(bs,1H),6.53-6.67(m,1H),6.40(d,J＝8.8Hz,2H),4.95-5.08(m,1H),4.32-4.53(m,1H),4.12(bs,4H),3.40-3.50(m,1H),3.01(bs,1H),2.29(s,3H),1.77-2.02(m,3H),1.45(bs,1H)。实施例435-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：4-碘苯甲酰氯的制备。在0℃下，向4-碘苯甲酸(60g,0.24mol)在草酰氯(417mL,4.83mol)中的悬浮液滴加N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。然后将混合物加热到回流，持续16h，此后，将其冷却到环境温度，并在真空中浓缩。将所得油状物在甲苯中溶解，并通过真空蒸馏进行纯化，以获得标题化合物。步骤2：2-(羟基(4-碘苯基)亚甲基)丙二腈的制备。在0℃下，向氢化钠(60％,64.36g,1.61mol)在四氢呋喃(600mL)中的搅拌着的悬浮液中加入丙二腈(53.09g,804.5mmol)在四氢呋喃(600mL)中的溶液，并将所得反应混合物在相同温度下搅拌30min。在0℃下，向所述悬浮液中加入在四氢呋喃(600mL)中的4-碘苯甲酰氯(214g,804.5mmol)，然后在室温下搅拌16h。将反应混合物冷却到0℃，并用饱和氯化铵溶液(1000ml)猝灭。将所得水溶液用乙酸乙酯(2×1.5L)萃取。将合并的有机层用盐水(1L)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得褐色固体形式的标题化合物(250g)。MS(M-H)m/z295。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H)。步骤3：2-((4-碘苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈的制备。在0℃下，向氢化钠(60％,37.16g,929mmol)在四氢呋喃(500mL)中的搅拌着的悬浮液中加入2-(羟基(4-碘苯基)亚甲基)丙二腈(250g,844.6mmol)在四氢呋喃(500mL)中的溶液，并将所得反应混合物在相同温度下搅拌30min。在0℃下，向上述搅拌着的悬浮液中加入在四氢呋喃(500mL)中的硫酸二甲酯(241mL,253.8mmol)，并将所得反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却到0℃，并用饱和氯化铵溶液(1000mL)猝灭。将所得水溶液用乙酸乙酯(2×1.5L)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(1L)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得标题化合物(200g)。LCMS(M-H)m/z308。步骤4：3-[5-氨基-4-氰基-3-(4-碘苯基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在室温下，向2-((4-碘苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈(100g,322.6mmol)在乙醇(1L)中的搅拌着的悬浮液中加入新蒸馏的三乙胺(49.1mL,354.8mmol)，接着加入2-(甲氧基(3-碘)亚甲基)丙二腈和3-肼基哌啶-1-甲酸苄酯(实施例1，步骤8)(91.93g,322.6mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并浓缩到500mL的体积。将所得固体过滤，用水(2×500ml)洗涤，并在真空下干燥，以获得灰白色固体形式的标题化合物(98mg,58％)。MS(M+H)m/z527.8。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(br,5H),6.82(s,2H),5.06(br,2H),4.27(br,1H),4.01-3.91(m,2H),3.32-3.27(m,1H),2.99-2.93(m,1H),1.98-1.85(m,3H),1.54-1.48(m,1H)。步骤5：3-{5-氨基-4-氰基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向3-[5-氨基-4-氰基-3-(4-碘苯基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯(86.7g,341.6mmol)、双(频哪醇基)二硼烷(95.4g,375.8mmol)和乙酸钾(34g,347.2mmol)在二甲基亚砜(300mL)中的搅拌着的悬浮液(其已经在氮气下脱气20min)中加入PdCl2(dppf)(7.4g,9.1mmol)。然后，将反应混合物加热到80℃，保持2h，冷却到环境温度，并通过硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗品残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，以获得浅黄色油状物形式的标题化合物(45g,75％)。MS(M+H)m/z528。1HNMR：(400MHz,DMSO-d6)δppm：7.83(d,J＝8Hz,2H),7.57(d,J＝8Hz,2H),7.36(s,5H),6.83(brs,2H),5.0(bs,2H),4.30(d,J＝28Hz,2H),3.98(d,J＝40Hz,2H),3.22-3.20(m,1H),2.95(t,J＝24Hz,1H),1.97-1.84(dd,J＝52Hz,3H),1.56-1.46(bs,1H),1.30(s,12H)。步骤6：[4-(5-氨基-1-{1-[(苄氧基)羰基]哌啶-3-基}-4-氰基-1H-吡唑-3-基)苯基]硼酸的制备。向3-{5-氨基-4-氰基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸苄酯(2.97g,5.63mmol)在33％丙酮水溶液(67.5mL)中的溶液加入高碘酸钠(3.61g,16.88mmol)和乙酸铵(1.30g,16.88mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌16h，此后，将期望的产物萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机层用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z445.9。步骤7：3-{5-氨基-4-氰基-3-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向在8mL小瓶中的2,4-二氟苯酚(16mg,0.125mmol)和[4-(5-氨基-1-{1-[(苄氧基)羰基]哌啶-3-基}-4-氰基-1H-吡唑-3-基)苯基]硼酸(56mg,0.125mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液加入乙酸铜(II)(18mg,0.100mmol)、分子筛(10mg)和吡啶(20μL,0.200mmol)。将小瓶盖上盖子，并在30℃下振荡16h。然后将反应混合物过滤，并将滤液使用Speedvac浓缩。然后将所得残渣通过制备型TLC进行纯化，以获得标题化合物。步骤8：5-氨基-3-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。向在8mL小瓶中的3-{5-氨基-4-氰基-3-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸苄酯(66mg,0.125mmol)在异丙醇(1mL)中的溶液加入5M氢氧化钠水溶液(0.5mL,2.50mmol)。将小瓶盖上盖子，并在155℃下振荡48h。向小瓶(1mL)中加入水，并将期望产物萃取到乙酸乙酯(3×1mL)中。将合并的有机层用硫酸镁干燥，并使用Speedvac浓缩，以获得标题化合物。步骤9：5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。向含有5-氨基-3-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(52mg,0.125mmol)的8mL小瓶中加入溴化氰(0.250mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的0.5M溶液，接着加入碳酸钾(52mg,0.375mmol)。将小瓶盖上盖子，并在30℃下振荡16h。将溶剂使用Speedvac移除，并将所得残渣通过制备型HPLC进行纯化，以获得标题化合物。LCMS(M+H)m/z439。实施例44-66下表中的化合物类似于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,5-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例43)制备。实施例675-氨基-3-(4-苄基苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：3-(5-氨基-3-(4-苄基苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在室温下，在N2下，向3-[5-氨基-4-氰基-3-(4-碘苯基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯(实施例43，步骤4)(1eq)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0.073eq)、Pd2(dba)3(0.065eq)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物滴加苄基溴化锌的溶液(3eq，0.5M在四氢呋喃中)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，并加入乙酸乙酯(100mL)。将混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上(CH2Cl2/CH3OH,4/1-1/1)进行纯化，以获得黄色油状物形式的标题化合物。步骤2：5-氨基-3-(4-苄基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将3-(5-氨基-3-(4-苄基苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(1eq)、NaOH溶液(7-10eq,2.5M)、EtOH(8mL)的混合物在微波中在145℃下照射1h。将反应混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以获得黄色油状物形式的标题化合物。步骤3：5-氨基-3-(4-苄基苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将5-氨基-3-(4-苄基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1eq.)、Cs2CO3(2eq.)、溴化氰(1.1eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化，以获得白色固体形式的标题化合物。LCMS(M+H)：401。1HNMR(DMSO-d6)δ7.05-7.51(m,9H),6.45(s,2H),4.24-4.43(m,1H),3.97(s,2H),3.47(dd,J＝12.1,4.0Hz,1H),3.03(td,J＝12.5,2.2Hz,1H),1.75-2.01(m,3H),1.58-1.73(m,1H)。实施例685-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(3-甲基苄基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-(4-苄基苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例67)，使用(3-甲基苄基)氯化锌制备。MS(M+H)m/z415。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.77-1.84(m,2H),2.07-2.11(m,2H),2.25(s,3H),2.93-2.99(m,1H),3.35-3.53(m,3H),3.90(s,2H),4.0-4.02(m,1H),5.13(d,2H),5.47(s,2H),6.92-6.97(m,3H),7.10-7.74(m,1H),7.22(d,2H),7.36(d,2H)。实施例69(R)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-(3-甲基苄基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(3-甲基苄基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例68中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakAD5μm,21×250mmcol,27％MeOH,70mL/min)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z415。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.15-7.21(m,1H),6.98-7.09(m,3H),6.46(s,2H),4.31-4.41(m,1H),3.94(s,2H),3.49(dd,J＝12.1,4.3Hz,1H),3.32(m,2H),3.00-3.10(m,1H),2.26(s,3H),1.76-2.00(m,3H),1.58-1.76(m,1H)。实施例70(S)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-(3-甲基苄基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(3-甲基苄基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例68中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakAD5μm,21×250mmcol,27％MeOH,70mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z415。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.39(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.15-7.21(m,1H),6.98-7.09(m,3H),6.46(s,2H),4.31-4.41(m,1H),3.94(s,2H),3.49(dd,J＝12.1,4.3Hz,1H),3.32(m,2H),3.00-3.10(m,1H),2.26(s,3H),1.76-2.00(m,3H),1.58-1.76(m,1H)实施例715-氨基-3-(4-(2-氯苄基)苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-(4-苄基苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例67)，使用(2-氯苄基)氯化锌制备。MS(M+H)m/z435。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.78-1.87(m,2H),2.05-2.11(m,2H),2.93-3.00(m,1H),3.35-3.53(m,3H),4.00-4.05(m,1H),4.074(s,2H),5.15(d,2H),5.48(s,2H),7.10-7.13(m,2H),7.22(d,2H),7.31-7.33(m,1H),7.37(d,2H)。实施例72(R)-5-氨基-3-(4-(2-氯苄基)苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-3-(4-(2-氯苄基)苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例71中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakAD5μm,21×250mmcol,30％MeOH,70mL/min)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z435。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.24-7.48(m,8H),6.46(s,2H),4.31-4.41(m,1H),4.12(s,2H),3.49(dd,J＝12.1,4.3Hz,1H),3.30-3.38(m,2H),3.04(td,J＝12.4,2.9Hz,1H),1.77-2.00(m,3H),1.64-1.76(m,1H)。实施例73(S)-5-氨基-3-(4-(2-氯苄基)苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-3-(4-(2-氯苄基)苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例71中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakAD5μm,21×250mmcol,30％MeOH,70mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z435。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.24-7.48(m,8H),6.46(s,2H),4.31-4.41(m,1H),4.12(s,2H),3.49(dd,J＝12.1,4.3Hz,1H),3.30-3.38(m,2H),3.04(td,J＝12.4,2.9Hz,1H),1.77-2.00(m,3H),1.64-1.76(m,1H)。实施例745-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2-氟苄基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-(4-苄基苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例67)，使用(2-氯苄基)氯化锌制备。MS(M+H)m/z419。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.40(d,2H),7.25-7.37(m,4H),7.12-7.21(m,2H),6.46(s,2H),4.30-4.40(m,1H),4.02(s,2H),3.48(dd,1H),3.33–3.38(m,2H),3.04(td,1H),1.60-1.99(m,4H)。实施例75(R)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-(2-氟苄基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2-氟苄基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例74中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakAD5μm,21×250mmcol,27％MeOH,70mL/min)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z419。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.25-7.37(m,4H),7.12-7.21(m,2H),6.46(s,2H),4.30-4.40(m,1H),4.02(s,2H),3.48(dd,J＝12.3,4.2Hz,1H),3.33–3.38(m,2H),3.04(td,J＝12.4,2.9Hz,1H),1.76-1.99(m,3H),1.70(tt,J＝12.5,4.1Hz,1H)。实施例76(S)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-(2-氟苄基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2-氟苄基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例74中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakAD5μm,21×250mmcol,27％MeOH,70mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z419。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.25-7.37(m,4H),7.12-7.21(m,2H),6.46(s,2H),4.30-4.40(m,1H),4.02(s,2H),3.48(dd,J＝12.3,4.2Hz,1H),3.33–3.38(m,2H),3.04(td,J＝12.4,2.9Hz,1H),1.76-1.99(m,3H),1.70(tt,J＝12.5,4.1Hz,1H)。实施例775-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(3-氟苄基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-(4-苄基苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例67)，使用(3-氟苄基)氯化锌制备。MS(M+H)m/z419。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.78-1.88(m,2H),2.05-2.11(m,2H),2.93-3.00(m,1H),3.35-3.53(m,3H),3.94(s,2H),3.98-4.06(m,1H),5.09-5.19(s,2H),5.49(s,2H),6.80-6.92(m,3H),7.21(d,2H),7.38(d,2H)。实施例78(R)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-(3-氟苄基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2-氟苄基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例77中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakAD5μm,21×250mmcol,27％MeOH,70mL/min)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z419。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.38-7.44(m,2H),7.29-7.38(m,3H),7.07-7.13(m,3H),6.99-7.06(m,1H),6.46(s,2H),4.31-4.41(m,1H),4.01(s,2H),3.49(dd,J＝12.1,4.5Hz,1H),3.36(br.s.,1H),3.05(td,J＝12.4,2.5Hz,1H),1.76-1.98(m,3H),1.60-1.75(m,1H)。实施例79(S)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-(3-氟苄基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2-氟苄基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例77中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakAD5μm,21×250mmcol,27％MeOH,70mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z419。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.38-7.44(m,2H),7.29-7.38(m,3H),7.07-7.13(m,3H),6.99-7.06(m,1H),6.46(s,2H),4.31-4.41(m,1H),4.01(s,2H),3.49(dd,J＝12.1,4.5Hz,1H),3.36(br.s.,1H),3.05(td,J＝12.4,2.5Hz,1H),1.76-1.98(m,3H),1.60-1.75(m,1H)实施例805-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,4-二氟苄基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-(4-苄基苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例67)，使用(3-氟苄基)氯化锌制备。MS(M+H)m/z437。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ1.80-1.84(m,2H),2.04-2.08(m,2H),2.93-3.00(m,1H),3.35-3.53(m,3H),3.918(s,2H),3.98-4.05(m,1H),5.14(s,2H),5.49(s,2H),6.72-6.76(m,2H),7.03-7.09(m,1H),7.22(d,2H),7.37(d,2H)。实施例81(R)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-(2,4-二氟苄基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,4-二氟苄基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例80中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakAD5μm,21×250mmcol,27％MeOH,70mL/min)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z437。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.35-7.44(m,3H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H),7.18-7.25(m,1H),7.05(tt,J＝8.5,1.4Hz,1H),6.46(s,2H),4.30-4.40(m,1H),3.99(s,2H),3.49(dd,J＝12.4,4.3Hz,1H),3.26-3.38(m,4H),3.04(td,J＝12.4,2.8Hz,1H),1.77-1.99(m,3H),1.70(tt,J＝12.8,4.0Hz,1H)。实施例82(S)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-(2,4-二氟苄基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(2,4-二氟苄基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例80中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakAD5μm,21×250mmcol,27％MeOH,70mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z437。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.35-7.44(m,3H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H),7.18-7.25(m,1H),7.05(tt,J＝8.5,1.4Hz,1H),6.46(s,2H),4.30-4.40(m,1H),3.99(s,2H),3.49(dd,J＝12.4,4.3Hz,1H),3.26-3.38(m,4H),3.04(td,J＝12.4,2.8Hz,1H),1.77-1.99(m,3H),1.70(tt,J＝12.8,4.0Hz,1H)。实施例835-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(3,4-二氟苄基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-(4-苄基苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例67)，使用(3,4-二氟苄基)氯化锌制备。MS(M+H)m/z437。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.39(d,2H),7.18(d,2H),6.84-7.04(m,2H),5.67(s,2H),5.26(s,2H),4.10-4.11(m,1H),3.89(s,2H),3.34-3.54(m,3H),2.93-3.00(m,1H),2.07-2.08(m,2H),1.71-1.83(m,2H)。实施例84(R)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-(3,4-二氟苄基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-(3,4-二氟苄基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例83中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakAD5μm,21×250mmcol,27％MeOH,70mL/min)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z437。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.29-7.44(m,6H),7.11(ddd,J＝6.3,4.2,2.4Hz,1H),6.46(s,2H),4.31-4.41(m,1H),3.98(s,2H),3.49(dd,J＝12.1,4.3Hz,1H),3.30-3.38(s,4H),3.05(td,J＝12.4,2.7Hz,1H),1.76-1.98(m,3H),1.64-1.76(m,1H)。实施例85(S)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-(3,4-二氟苄基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-(3,4-二氟苄基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例83中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakAD5μm,21×250mmcol,27％MeOH,70mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z437。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.29-7.44(m,6H),7.11(ddd,J＝6.3,4.2,2.4Hz,1H),6.46(s,2H),4.31-4.41(m,1H),3.98(s,2H),3.49(dd,J＝12.1,4.3Hz,1H),3.30-3.38(s,4H),3.05(td,J＝12.4,2.7Hz,1H),1.76-1.98(m,3H),1.64-1.76(m,1H)。实施例865-氨基-3-[4-(4-氯苄基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：3-[5-乙酰基氨基-4-氰基-3-(4-碘苯基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在0℃下，在氮气气氛下，向3-[5-氨基-4-氰基-3-(4-碘苯基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯(100g,189.8mmol)(实施例43，步骤4)在二氯甲烷(1.6L)中的搅拌着的悬浮液中滴加乙酰氯(145mL,1.897mol)。30min后，在0℃下，滴加新蒸馏的三乙胺(49.1mL,354.8mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，并将水性部分分离。将水层用二氯甲烷(500mL)反萃取，并将合并的有机层用水接着用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得浅黄色固体形式的标题化合物(70mg,65％)。MS(M+H)m/z570。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(br,5H),5.05(s,2H),4.29(br,1H),4.08(m,1H),3.88(m,1H),3.0(m,1H),2.13(s,3H),1.99(m,3H),1.54-1.51(m,1H)。步骤2：3-{5-乙酰氨基-3-[4-(4-氯苄基)苯基]-4-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在0℃下，向3-[5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-碘苯基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯(0.41g,0.73mmol)、乙酸钯(12mg,0.053mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(18mg,0.043mmol)和氯化锂(80mg,1.89mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液加入4-氯苄基氯化锌在四氢呋喃中的溶液(3.4mL,1.7mmol)。将反应物在0℃下搅拌20min，然后在环境温度下搅拌16h。加入第二等份4-氯苄基氯化锌溶液(3mL)，然后将反应物再搅拌27h，此后，将其用饱和氯化铵水溶液猝灭，并萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。然后，将粗品残渣通过硅胶柱色谱法(60％乙酸乙酯/庚烷)进行纯化，以获得褐色油状物形式的标题化合物。MS(M+H)m/z568。步骤3：5-氨基-3-[4-(4-氯苄基)苯基]-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。根据对于5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例1，步骤11)所述的方法，由3-{5-乙酰氨基-3-[4-(4-氯苄基)苯基]-4-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸苄酯制备，以获得标题化合物，将其未经纯化即用于下一步骤。MS(M+H)m/z410。步骤4：5-氨基-3-[4-(4-氯苄基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。根据对于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑甲酰胺(实施例1，步骤12)所述的方法，由5-氨基-3-[4-(4-氯苄基)苯基]-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺制备，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z435。1HNMR(DMSO-d6)δ7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.30-7.25(m,4H),6.43(s,2H),4.38-4.31(m,1H),3.97(s,2H),3.52-3.45(m,1H),3.37-3.29(m,2H),3.07-3.00(m,1H),1.99-1.91(m,1H),1.87-1.79(m,2H),1.73-1.64(m,1H)。实施例875-氨基-3-(4-苯甲酰基苯基)-1-(1-氰基)哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：4-苯甲酰基苯甲酰氯的制备。历时15min，将草酰氯(1.3mL,15mmol)滴加至4-苯甲酰基苯甲酸(2.2mg,10mmol)在四氢呋喃的溶液中，并加入数滴N,N-二甲基甲酰胺。将混合物在室温下搅拌1h，然后在减压下浓缩，以获得标题化合物(2.4mg)。步骤2：2-((4-苯甲酰基苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈的制备。在0℃下，在氮气气氛下，历时15min向氢化钠(640mg,16mmol)在干燥四氢呋喃(10mL)的悬浮液中滴加丙二腈(528mg,8mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。然后，滴加在四氢呋喃中的4-苯甲酰基苯甲酰氯(2.45g,10mmol)，接着加入硫酸二甲酯(528mg,8mmol)。然后将混合物加热到回流，持续18h。将反应混合物冷却到室温，并用氯化铵水溶液猝灭，并用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得灰白色固体形式的标题化合物(700mg,30％)。MS(M+H)m/z289.2。步骤3：3-(5-氨基-3-(4-苯甲酰基苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。将3-肼基哌啶-1-甲酸苄酯(实施例1，步骤8)(694mg,2.43mmol)和三乙胺(1.2mL,8.5mmol)加入至2-((4-苯甲酰基苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈(700mg,2.43mmol)在乙醇(20mL)中的溶液。将混合物加热到70℃，并搅拌过夜。冷却到室温后，将溶液在乙酸乙酯与水之间分配。将水层用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，以获得标题化合物(1.1g,90％)。MS(M+H)m/z506.4。步骤4：5-氨基-3-(4-苯甲酰基苯基)-1-(1-氰基)哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。向25mLSSParr高压釜中加入3-(5-氨基-3-(4-苯甲酰基苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(2g,4mmol)和乙醇(3mL)。氢氧化钠溶液(2.5N,10mmol,4mL)。将高压釜密封，并加热，直到内部温度达到150℃，持续15min。冷却到室温后，将混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，以获得标题化合物(1.15g,76％)。MS(M+H)m/z390.3。步骤5：5-氨基-3-(4-苯甲酰基苯基)-1-(1-氰基)哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将溴化氰(38mg,0.36mmol)和碳酸钾(62mg,0.45mmol)加入5-氨基-3-(4-苯甲酰基苯基)-1-(1-氰基)哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(117mg,0.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。将混合物加热到50℃，并搅拌2hr。冷却到室温后，将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将水层用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z515.3。1HNMR(DMSO-d6)δ7.76-7.86(m,4H),7.67-7.76(m,3H),7.54-7.65(m,2H),6.44(s,2H),4.33-4.49(m,1H),3.55(dd,J＝12.1,3.9Hz,1H),3.02-3.17(m,1H),1.81-2.07(m,3H),1.67-1.81(m,1H)。实施例885-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：5-氨基-3-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲腈的制备。将甲醇(20mL)加入Fisher-Porter瓶中的3-(5-氨基-3-(4-苯甲酰基苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(实施例87，步骤3)和10％钯/碳中。加入数滴乙酸，并向瓶中装入氢气(43psi)。将混合物在室温下搅拌18h，然后通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，以获得标题化合物。步骤2：5-氨基-3-(4-(羟基(苯基)甲基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。标题化合物类似于5-氨基-3-(4-苯甲酰基苯基)-1-(1-氰基)哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例87，步骤4)，使用5-氨基-3-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲腈制备。MS(M+H)m/z392.3。步骤3：5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。标题化合物类似于5-氨基-3-(4-苯甲酰基苯基)-1-(1-氰基)哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例87，步骤5)，使用5-氨基-3-(4-(羟基(苯基)甲基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺制备。MS(M+H)m/z417.3。1HNMR(DMSO-d6)δ7.36-7.45(m,6H),7.34-7.49(m,6H),7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.25-7.34(m,2H),7.17-7.23(m,1H),7.14-7.24(m,1H),6.45(s,2H),6.36-6.52(m,2H),5.94(d,J＝4.1Hz,1H),5.84-6.02(m,1H),5.72(d,J＝4.0Hz,1H),5.64-5.79(m,1H),4.29-4.39(m,1H),4.23-4.43(m,1H),3.47(dd,J＝12.1,4.0Hz,1H),3.40-3.54(m,1H),3.25-3.31(m,1H),2.99-3.06(m,1H),2.99(bs,1H),1.88(d,J＝3.7Hz,1H),1.76-1.86(m,2H),1.74-1.98(m,3H),1.62-1.73(m,1H),1.59-1.74(m,1H)。实施例895-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(3-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺2-(甲氧基(3-苯氧基苯基)亚甲基)丙二腈类似于4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基](甲氧基)亚甲基}丙二腈(实施例40，步骤4)，由可商购的3-苯氧基苯甲酸制备。然后，标题化合物类似于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑甲酰胺(实施例1)制备，以获得标题化合物(23mg,28％)。MS(M+H)m/z403。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.36-7.46(M,3H),7.26(d,J＝7.69Hz,1H),7.11-7.17(m,1H),7.01-7.08(m,4H),6.42(s,2H),4.30-4.38(m,1H),3.47(dd,J＝11.90,3.84Hz,1H),3.27-3.32(m,1H),3.05(td,J＝12.5,2.2Hz,1H),1.74-2.00(m,4H),1.62-1.73(m,1H)。实施例905-氨基-1-[(3R)-1-氰基哌啶-3-基]-3-(3-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(3-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例89中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPak5μm,21×250mm，改性剂为30％MeOH，流速为70mL/min)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得白色固体形式的标题化合物。MS(M+H)：403。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.32-7.46(m,3H)7.21-7.27(m,1H),7.12-7.17(m,2H),7.00-7.08(m,3H),5.72(s,2H),5.31(bs.,2H),4.08-4.21(m,1H),3.39-3.62(m,3H),2.98-3.11(m,1H),2.07-2.18(m,2H),1.82-1.94(m,2H)。实施例915-氨基-1-[(3S)-1-氰基哌啶-3-基]-3-(3-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(3-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例89中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPak5μm,21×250mm，改性剂为30％MeOH，流速为70mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得白色固体形式的标题化合物。MS(M+H)m/z403。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.31-7.46(m,3H),7.21-7.28(m,1H),7.12-7.18(m,2H),7.00-7.09(m,3H),5.72(s,2H),5.31(bs.,2H),4.09-4.21(m,1H),3.38-3.62(m,3H),2.97-3.11(m,1H),2.08-2.18(m,2H),1.82-1.95(m,2H)。实施例925-氨基-3-[3-(4-氯苄基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：2-((3-碘苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈的制备。类似于2-[(4-苯氧基苯基)甲氧基亚甲基]丙二腈(实施例1，步骤3)由3-碘苯甲酸制备，以获得标题化合物。1HNMRδ(300MHz,DMSO-d6)：8.05(t,J＝18.3Hz,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(t,J＝17.4Hz,1H),3.42(s,3H)。步骤2：3-[5-氨基-4-氰基-3-(3-碘苯基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯的制备。类似于3-[5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯(实施例1，步骤9)，由2-((3-碘苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈和3-肼基哌啶-1-甲酸苄酯(实施例1，步骤8)制备，以获得标题化合物(80g,62％)。MS(M+H)m/z528。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(t,J＝3.6Hz,1H),7.75-7.81(m,J＝18Hz,2H),7.24-7.29(m,J＝15Hz,5H),6.85(s,1H),5.07(bs,2H),4.27(t,J＝27Hz,1H),3.98(dd,J＝41.7Hz,2H),2.99(t,J＝21Hz,1H),1.83-1.98(m,J＝45Hz,3H),1.51(d,J＝12Hz,1H)。步骤3：3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(3-碘苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。类似于3-[5-乙酰基氨基-4-氰基-3-(4-碘苯基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯(实施例86，步骤1)，使用3-[5-氨基-4-氰基-3-(3-碘苯基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯制备，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z570。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.89(d,J＝8Hz,1H),7.74(d,J＝8Hz,1H),7.74(s,5H),7.17(t,J＝16Hz,1H),5.13(s,2H),4.07-4.27(dd,J＝84Hz,3H),3.33(bs,1H),2.96(d,J＝12Hz,1H),1.91(d,1H,J＝12Hz),1.73(s,2H),1.60(d,J＝16Hz,1H)。步骤4：3-{5-乙酰氨基-3-[3-(4-氯苄基)苯基]-4-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在氮气下，向3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(3-碘苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(498mg,0.875mmol)、2’-二环己基膦基-2,6-二甲氧基联苯(29.6mg,0.07mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(55.8mg,0.061mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入4-氯苄基氯化锌在四氢呋喃中的0.5M溶液(8.0mL)。将反应物在环境温度下搅拌16h，此后，加入水(10mL)，并将期望产物萃取到二氯甲烷(2×15mL)中。将合并的有机层在真空中浓缩，然后通过硅胶柱色谱法进行纯化，以获得浅黄色固体形式的标题化合物(430mg,86％)。MS(M+H)m/z568。步骤5：5-氨基-3-[3-(4-氯苄基)苯基]-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将3-{5-乙酰氨基-3-[3-(4-氯苄基)苯基]-4-氰基-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸苄酯(430mg,0.74mmol)和氢氧化钠(888mg,22.2mmol)在33％乙醇水溶液(6mL)中的溶液加热到165℃。50min后，将溶剂在真空中移除，以获得白色固体形式的标题化合物。MS(M+H)m/z410。步骤6：5-氨基-3-[2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将5-氨基-3-[3-(4-氯苄基)苯基]-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg,0.24mmol)、溴化氰(40mg,0.37mmol)和碳酸钠(78mg,0.73mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在环境温度下搅拌16h。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化铵水溶液处理。分层，并将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗品油状物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以获得浅黄色固体形式的标题化合物(31mg,29％)。MS(M+H)m/z435。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.60-7.75(m,2H),7.56-7.55(m,1H),7.43-7.50(m,1H),7.18-7.29(m,2H),7.12(d,J＝8.28Hz,2H),5.62-5.74(s,2H),5.20(br.s.,2H),4.08-4.20(m,1H),3.98(s,2H),3.96-4.02(m,1H),3.36-3.62(m,4H),3.04(td,J＝12.23,3.89Hz,1H),2.14(dq,J＝8.91,4.56Hz,1H),1.83-1.94(m,1H)。实施例935-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[3-(4-氟苄基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺根据对于5-氨基-3-[2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例92)所述的方法，使用4-氟苄基氯化锌制备，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z418。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.11-7.39(m,4H),7.11(t,J＝8.35Hz,2H),6.49(s,1H),4.37(t,J＝10.40Hz,1H),3.98(s,2H),3.49(d,J＝8.8Hz,1H),3.06(t,J＝12.1Hz,1H),1.69–1.96(m,5H)。实施例945-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(3-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(3-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。将碳酸铯(81mg,250μmol)和CuI(2.4mg,12.5μmol)加入4-氟苯酚(125μmol)和3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(3-碘苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(实施例92，步骤3)(75mg,125μmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中的混合物。加入2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(1.25M,100μL)在无水N,N-二甲基乙酰胺中的溶液。将小瓶在120℃下振荡16h。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将粗产物通过制备型TLC进行纯化，以获得标题化合物。步骤2：5-氨基-3-(3-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将5NNaOH水溶液(2.5mL)加入3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(3-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(125μmol)在异丙醇(1mL)中的溶液。将混合物在155℃下振荡48h。加入水(1mL)，并将混合物用EtOAc(3×1mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，以获得标题化合物。步骤3：5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(3-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将5-氨基-3-(3-(4-氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(125μmol)和K2CO3(52mg,375μmol)加入0.5M溴化氰溶液(0.5mL)中。将混合物在30℃下振荡16h，然后浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z421。实施例95-106下表中的化合物类似于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(3-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例94)制备。实施例1075-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：2-((6-氯吡啶-3-基)(甲氧基)亚甲基丙二腈的制备。在0℃下，向氢化钠(454mg,11.4mmol)在四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中加入丙二腈(474mg,7.10mmol)，接着历时5分钟滴加6-氯烟酰氯(1.0g,5.7mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，最后加入硫酸二甲酯(0.55mL,5.68mmol)。将反应物在回流下搅拌3h，然后在环境温度下搅拌18h，此后，将其用饱和氯化铵水溶液猝灭，并萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，以获得橙色油状物形式的标题化合物，将其未经纯化即用于下一步骤。步骤2：3-(5-氨基-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。类似于3-[5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯(实施例1，步骤9)，通过2-((6-氯吡啶-3-基)(甲氧基)亚甲基丙二腈和3-肼基哌啶-1-甲酸苄酯(实施例1，步骤8)以及2-((6-氯吡啶-3-基)(甲氧基)亚甲基丙二腈在环境温度下反应16h制备，除了进行水性后处理并通过正相SiO2柱色谱法进行纯化以外，以获得黄色固体形式的标题化合物(590mg,10％)。步骤3：3-(5-氨基-4-氰基-3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向3-(5-氨基-3-(6-氯吡啶-3-基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(590mg,1.35mmol)在二甲基亚砜(3mL)中的溶液加入苯酚(134mg,1.42mmol)和碳酸钾(280mg,2.02mmol)。将反应物在105℃下搅拌72h，此后，将其冷却到环境温度，并在二氯甲烷与水之间分配，通过分相管过滤，并在真空中浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷)进行纯化，以获得标题化合物(260mg,39％)。步骤4：5-氨基-3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。根据对于5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例1，步骤11)所述的方法，由3-(5-氨基-4-氰基-3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯制备，以获得标题化合物(150mg,78％)。步骤5：5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。类似于对于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑甲酰胺(实施例1，步骤12)所述的方法，由5-氨基-3-(6-苯氧基吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(67mg,0.18mmol)制备，以获得标题化合物(3mg,4％)。MS(M+H)m/z404。1HNMR(DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.91(dd,J＝8.55,2.2Hz,1H),7.42(t,J＝8.06Hz,2H),7.21(t,J＝7.57Hz,1H),7.15(d,J＝7.81Hz,2H),7.04(d,J＝8.79Hz,1H),6.37(s,2H),4.34-4.40(m,1H),3.49(dd,J＝12.21,3.42Hz,1H),3.30-3.38(m,2H),3.03-3.10(m,1H),1.91-1.97(m,1H),1.83-1.90(m,1H),1.81(bs,1H),1.65-1.74(m,1H)。实施例1085-氨基-3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酸的制备。在0℃下，向4-羟基苯甲酸(200g,1.45mol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.25L)中的搅拌着的溶液中加入咪唑(595g,8.67mol)，接着加入叔丁基二甲基氯硅烷(327g,2.17mol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倒在碎冰上，并用乙酸乙酯(2×2L)萃取。将合并的有机层用水(2×1L)，接着用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法在己烷中进行纯化，以获得白色固体形式的标题化合物(170g,47％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.96-7.98(d,J＝8.68Hz,2H),6.86-6.88(d,J＝8.68Hz,2H),0.98(s,9H),0.23(s,6H)。步骤2：2-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈的制备。在0℃下，向氢化钠(60％,22.8g,0.95mol)在600mL四氢呋喃中的搅拌着的悬浮液中加入丙二腈(31.4g,0.47mol，溶解在600mL四氢呋喃中)。将所得悬浮液在0℃下搅拌1h。在-30℃下，向另一个三颈圆底烧瓶中装入4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酸(120g,0.47mol，溶解在1200mL四氢呋喃中)，接着装入N-甲基吗啉(52.9mL,0.47mol)和氯甲酸异丁酯(61.94mL,0.47mol，溶解在600mL四氢呋喃中)。将所得白色悬浮液在-30℃下搅拌1h。在0℃下，将该酰氯悬浮液缓慢加入(通过套管)NaH的搅拌着的悬浮液中。将所得悬浮液在室温下搅拌3h。在室温下，向所述悬浮液中加入硫酸二甲酯(135.9mL,1.4mol)，并将所得反应混合物在回流下加热16h。将反应混合物倒在碎冰上，并用乙酸乙酯(2×2L)萃取。将合并的有机层用水(2×1L)，接着用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，以获得浅黄色固体形式的标题化合物(76g,61％)。MS(M+H)m/z315.6。1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.43(d,J＝8.68Hz,2H),6.95(d,J＝11.4Hz,2H),3.95(s,3H),0.98(s,9H),0.24(s,6H)。步骤3：3-(5-氨基-3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在室温下，向2-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈(76g,0.24mol)在乙醇(760mL)中的搅拌着的溶液中加入3-肼基哌啶-1-甲酸苄酯(实施例1，步骤8)(68.9g,0.24mol)，接着加入三乙胺(37mL,0.26mol)。将所得反应混合物加热到回流，持续16h，然后在减压下浓缩。将残渣用水(500mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机层用水(500mL)，接着用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以获得灰白色固体形式的标题化合物(102g,89％)。MS(M+H)m/z532。1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.76(d,J＝8.48Hz,2H),7.31-7.38(m,5H),6.86(d,J＝8.48Hz,2H),5.10-5.18(m,2H),4.44(m,1H),4.28(m,1H),4.16(m,1H),3.82(m,1H),3.2(m,1H),2.83-2.90(t,J＝12Hz,1H),2.25(m,1H),2.09-2.12(m,1H),1.88(m,1H),0.97(s,9H),0.20(s,6H)。步骤4：3-(5-乙酰氨基-3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在0℃下，向3-(5-氨基-3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(120g,0.19mol)在二氯甲烷(1.2L)中的搅拌着的溶液中加入三乙胺(133mL,0.96mol)，接着滴加乙酰氯(78.5mL,1.9mol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16h。将反应混合物用冷水(500mL)稀释。将所得水层用二氯甲烷(2×500mL)萃取。将合并的有机层用水(500mL)，接着用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以获得标题化合物(100g)。MS(M+H)m/z574。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.48Hz,2H),7.33(m,5H),6.88(d,J＝8.48Hz,2H),5.11(s,2H),4.03-4.24(m,3H),3.31-3.32(m,2H),2.90(t,J＝12Hz,1H),2.21(m,5H),1.88(m,1H),0.97(s,9H),0.20(s,6H)。步骤5：3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在0℃下，向3-(5-乙酰氨基-3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(165g,0.35mol)在甲醇:水(4:1,2.8L)中的搅拌着的溶液中加入LiOH·H2O(43.8g,1.04mol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残渣在水(1L)中溶解，并用1NHCl(1.8L)中和到pH6.5。将沉淀的固体过滤，用水(500mL×2)，接着用己烷洗涤，并在真空下干燥。将固体在乙酸乙酯(1L)中溶解，并用水(2×500mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以获得灰白色固体形式的标题化合物(104g)。MS(M+H)m/z460。1HNMR(400MHz,CDCl3)：10.48(s,1H),9.83(s,1H),7.67(d,J＝8.48Hz,2H),7.33(m,5H),6.87(d,J＝8.48Hz,2H),5.06(s,2H),4.23(bs,1H),4.05(m,1H),3.90(m,1H),3.00(t,J＝11.0Hz,1H),2.17(s,3H),2.0(m,1H),1.87(m,1H),1.51(m,1H)。步骤6：3-(5-乙酰氨基-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(500mg,1.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液加入5-氯-2-氟吡啶(237mg,1.80mmol)和碳酸铯(1.95g,5.99mmol)。然后将反应混合物在微波条件下加热到100℃，持续30分钟，此后，将其用水稀释，并萃取到乙酸乙酯(3×5mL)中。将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并通过硅胶柱色谱法进行纯化，以获得标题化合物(300mg,44％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.10-8.18(m,1H),7.93(d,J＝8.78Hz,2H),7.66(dd,J＝8.66,2.64Hz,1H),7.33(s,5H),7.11-7.20(m,2H),6.90(d,J＝8.78Hz,1H),5.12(s,2H),4.27(d,J＝11.04Hz,1H),4.08-4.20(m,2H),3.18-3.43(m,1H),2.91(t,J＝11.92Hz,1H),2.21(s,2H),1.83-1.95(m,1H),1.48-1.68(m,1H)。步骤7：5-氨基-3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。在0℃下，历时10min，向浓硫酸的搅拌着的溶液(6mL)中分批加入3-(5-乙酰氨基-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(300mg,0.53mmol)。然后，将反应混合物在30℃下搅拌16h，此后，将其冷却回0℃。小心地加入浓氢氧化铵，以将酸中和到pH＝7，确保温度不超过5℃。然后将混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.19-8.27(m,1H),7.91-8.02(m,1H),7.48-7.56(m,2H),7.19-7.22(m,2H),7.16(s,1H),6.32(s,2H),4.03-4.16(m,1H),3.31(br.s.,1H),3.01(dd,J＝11.8,3.5Hz,1H),2.87(d,J＝12.3Hz,1H),2.79(dd,J＝11.5,10.3Hz,1H),2.38-2.48(m,1H),1.81-1.96(m,2H),1.71(d,J＝13.1Hz,1H),1.42-1.57(m,1H)。步骤8：5-氨基-3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。向5-氨基-3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(217mg,0.53mmol)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液加入碳酸铯(516mg,1.59mmol)和溴化氰(281mg,2.65mmol)。将反应物在环境温度下搅拌6h，此后加入水，并萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以获得标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：8.21(d,J＝2.29Hz,1H),7.96(dd,J＝8.71,2.75Hz,1H),7.52(d,J＝8.71Hz,2H),7.21(d,J＝8.71Hz,2H),7.13(d,J＝8.71Hz,1H),6.44(br.s.,2H),4.26-4.42(m,1H),3.43-3.52(m,1H),3.25-3.39(m,2H),2.96-3.11(m,1H),1.78-2.00(m,3H),1.62-1.77(m,1H)。实施例109(S)-5-氨基-3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例108中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakOD-H30×250mm柱，55％甲醇，1％异丙胺，80mL/min)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：8.21(d,J＝2.29Hz,1H),7.96(dd,J＝8.71,2.75Hz,1H),7.52(d,J＝8.71Hz,2H),7.21(d,J＝8.71Hz,2H),7.13(d,J＝8.71Hz,1H),6.44(br.s.,2H),4.26-4.42(m,1H),3.43-3.52(m,1H),3.25-3.39(m,2H),2.96-3.11(m,1H),1.78-2.00(m,3H),1.62-1.77(m,1H)。实施例110(R)-5-氨基-3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例108中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakOD-H30×250mm柱，55％甲醇，1％异丙胺，80mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：8.21(d,J＝2.29Hz,1H),7.96(dd,J＝8.71,2.75Hz,1H),7.52(d,J＝8.71Hz,2H),7.21(d,J＝8.71Hz,2H),7.13(d,J＝8.71Hz,1H),6.44(br.s.,2H),4.26-4.42(m,1H),3.43-3.52(m,1H),3.25-3.39(m,2H),2.96-3.11(m,1H),1.78-2.00(m,3H),1.62-1.77(m,1H)。实施例1115-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-{4-[(5-氟吡啶-2-基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺类似于5-氨基-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例108)，使用2,5-二氟吡啶制备。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：8.16(d,J＝3.21Hz,1H),7.82(td,J＝8.48,3.21Hz,1H),7.51(d,J＝8.71Hz,2H),7.10-7.21(m,3H),6.44(s,1H),4.28-4.44(m,1H),3.49(dd,J＝11.91,4.12Hz,1H),3.28-3.41(m,2H),3.05(td,J＝12.49,2.52Hz,1H),1.80-2.03(m,3H),1.61-1.77(m,1H)。实施例1125-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺类似于5-氨基-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例108)，使用4-甲基-2-氟吡啶制备。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.00(s,1H),7.65-7.77(m,1H),7.49(d,J＝8.25Hz,2H),7.14(d,J＝8.71Hz,2H),6.98(d,J＝8.25Hz,1H),6.45(s,2H),4.30-4.42(m,1H),3.48(d,J＝4.12Hz,1H),3.29-3.39(m,2H),3.06(td,J＝12.49,2.52Hz,1H),2.25(s,3H),1.78-2.01(m,3H),1.64-1.77(m,1H)。实施例113(S)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-{4-[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例112中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakOD-H46×250mm柱，45％甲醇，1％异丙胺，4mL/min)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.00(s,1H),7.65-7.77(m,1H),7.49(d,J＝8.25Hz,2H),7.14(d,J＝8.71Hz,2H),6.98(d,J＝8.25Hz,1H),6.45(s,2H),4.30-4.42(m,1H),3.48(d,J＝4.12Hz,1H),3.29-3.39(m,2H),3.06(td,J＝12.49,2.52Hz,1H),2.25(s,3H),1.78-2.01(m,3H),1.64-1.77(m,1H)。实施例114(R)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-{4-[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例112中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakOD-H46×250mm柱，45％甲醇，1％异丙胺，4mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.00(s,1H),7.65-7.77(m,1H),7.49(d,J＝8.25Hz,2H),7.14(d,J＝8.71Hz,2H),6.98(d,J＝8.25Hz,1H),6.45(s,2H),4.30-4.42(m,1H),3.48(d,J＝4.12Hz,1H),3.29-3.39(m,2H),3.06(td,J＝12.49,2.52Hz,1H),2.25(s,3H),1.78-2.01(m,3H),1.64-1.77(m,1H)。实施例1155-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-{4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺类似于5-氨基-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例108)，使用2,3,5-三氟吡啶制备。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.15(ddd,J＝10.3,8.0,2.7Hz,1H),8.09(d,J＝2.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),6.45(s,2H),4.34-4.42(m,1H),3.51(dd,J＝12.4,4.1Hz,1H),3.31-3.39(m,2H),3.07(td,J＝12.5,2.5Hz,1H),1.81-2.00(m,3H),1.67-1.76(m,1H)。实施例116(R)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：(R)-3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。将(rac)-3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(如实施例108中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakAS-H50×250mm柱，25％甲醇，250mL/min)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z460。1HNMR(400MHz,CDCl3)：10.48(s,1H),9.83(s,1H),7.67(d,J＝8.48Hz,2H),7.33(m,5H),6.87(d,J＝8.48Hz,2H),5.06(s,2H),4.23(bs,1H),4.05(m,1H),3.90(m,1H),3.00(t,J＝11.0Hz,1H),2.17(s,3H),2.0(m,1H),1.87(m,1H),1.51(m,1H)。步骤2：(R)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。类似于5-氨基-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例108)，使用(R)-3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯和2-氯-6-(三氟甲基)吡啶制备。MS(M+H)m/z472。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.09(t,J＝7.90Hz,1H),7.61(d,J＝7.33Hz,1H),7.52(d,J＝8.48Hz,2H),7.32(d,J＝8.25Hz,1H),7.23(d,J＝8.48Hz,2H),6.41(s,2H),4.30-4.39(m,1H),3.46(dd,J＝12.03,3.78Hz,1H),3.28-3.37(m,2H),3.03(td,J＝12.50,2.50Hz,1H),1.60-1.98(m,4H)。实施例117(S)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：(S)-3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。将(rac)-3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(如实施例108中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakAS-H50×250mm柱，25％甲醇，250mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z460。1HNMR(400MHz,CDCl3)：10.48(s,1H),9.83(s,1H),7.67(d,J＝8.48Hz,2H),7.33(m,5H),6.87(d,J＝8.48Hz,2H),5.06(s,2H),4.23(bs,1H),4.05(m,1H),3.90(m,1H),3.00(t,J＝11.0Hz,1H),2.17(s,3H),2.0(m,1H),1.87(m,1H),1.51(m,1H)。步骤2：(S)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。类似于5-氨基-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例108)，使用(S)-3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯和2-氯-6-(三氟甲基)吡啶制备。MS(M+H)m/z472。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.09(t,J＝7.90Hz,1H),7.61(d,J＝7.33Hz,1H),7.52(d,J＝8.48Hz,2H),7.32(d,J＝8.25Hz,1H),7.23(d,J＝8.48Hz,2H),6.41(s,2H),4.30-4.39(m,1H),3.46(dd,J＝12.03,3.78Hz,1H),3.28-3.37(m,2H),3.03(td,J＝12.50,2.50Hz,1H),1.60-1.98(m,4H)。实施例118(R)-5-氨基-3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺类似于(R)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例116)，使用5-氯-2,3-二氟吡啶制备。MS(M+H)m/z456。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.24(dd,J＝9.76,1.76Hz,1H),8.08(d,J＝1.76Hz,1H),7.54(d,J＝8.39Hz,2H),7.27(d,J＝8.39Hz,2H),6.44(s,2H),4.32-4.44(m,1H),3.50(dd,J＝11.81,3.41Hz,1H),3.34-3.39(m,2H),3.07(t,J＝11.51Hz,1H),1.67-2.02(m,4H)。实施例119(S)-5-氨基-3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺类似于(S)-5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例117)，使用5-氯-2,3-二氟吡啶制备。MS(M+H)m/z456。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.24(dd,J＝9.76,1.76Hz,1H),8.08(d,J＝1.76Hz,1H),7.54(d,J＝8.39Hz,2H),7.27(d,J＝8.39Hz,2H),6.44(s,2H),4.32-4.44(m,1H),3.50(dd,J＝11.81,3.41Hz,1H),3.34-3.39(m,2H),3.07(t,J＝11.51Hz,1H),1.67-2.02(m,4H)。实施例1205-氨基-3-[2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：1-溴-2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯的制备。在0℃下，历时30min，向4-溴-3-氯苯酚(1.2g,5.8mmol)、乙酸铜(II)(1.79g,9.83mmol)、三乙胺(4.82mL,34.7mmol)和1.5g活化的分子筛在无水二氯甲烷(80mL)的混合物中分批加入(4-氟苯基)硼酸(2.43g,17.4mmol,3.0当量)。将反应混合物温热到环境温度，持续16h，此后，将其过滤。将滤液在真空中浓缩，并通过硅胶柱色谱法进行纯化，以获得浅黄色油状物形式的标题化合物(0.60g,35％)。MS(M+H)m/z302。步骤2：2-[2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备。将1-溴-2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯(600mg,1.99mmol)、双(频哪醇基)二硼(664mg,2.59mmol)、乙酸钾(684mg,6.96)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(107mg,0.139mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(30mL)中的混合物在80℃下在氮气下搅拌16h，此后，将其冷却到环境温度，并过滤。然后，将滤液在真空中浓缩，并通过硅胶柱色谱法进行纯化，以获得浅黄色固体形式的标题化合物(0.18g,26％)。MS(M+H)m/z349。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.67(d,J＝8.34Hz,1H)6.96-7.10(m,4H)6.92(d,J＝2.53Hz,1H)6.81(dd,J＝8.34,2.27Hz,1H)1.36(s,12H)。步骤3：5-乙酰氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制备。将在0℃下的5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100g,0.65mol)和乙酰氯(441.2g,5.62mol)的混合物加热到回流，持续4h。将反应物在真空中浓缩，以移除过量的乙酰氯。加入水(1.0L)，并将混合物搅拌16h，此后，将其过滤，以获得灰白色固体形式的标题化合物(120g,94％)。MS(M+H)m/z198。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm：9.57(1H,s),7.75(1H,s),4.33-4.28(2H,q,J＝7.08),2.27(3H,s),1.37-1.34(3H,s)。步骤4：5-乙酰氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制备。向5-乙酰氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(120g,0.61mol)在乙醇(2.5L)中的溶液加入4.0L乙酸钠水溶液(484g,5.91mol)，接着滴加溴(565g,3.53mol)。将反应物在环境温度下搅拌3h，此后，通过TLC判断反应完成。将反应物倒入水(6.8L)中，并将期望产物萃取到乙酸乙酯(3×5.0L)中。将合并的有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液(2×1.5L)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将所得粗品固体用己烷(500mL)洗涤，以获得灰白色固体形式的标题化合物(105g,62.5％)。MS(M+H)m/z278。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm：11.8(s,1H),9.75(s,1H),4.38-4.32(q,J＝7.04,2H),2.27(s,3H),1.42-1.38(t,J＝7.04,3H)。步骤5：3-[5-乙酰氨基-3-溴-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备。向5-乙酰氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg,1.81mmol)、三苯基膦(582mg,2.17mmol)和3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(547mg,2.72mmol,1.5当量)在乙醚(5mL)中的溶液加入偶氮-1,2-二甲酸二异丙酯(476mg,2.17mmol)。然后，将反应物加热到80℃，持续4h，此后，将其冷却到环境温度，并用饱和氯化铵水溶液处理。将有机层分离，用水、盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将所得粗品油状物通过反相HPLC进行纯化，以获得浅黄色固体形式的标题化合物(0.12g,15％)。MS(M+H)m/z459。步骤6：3-{5-乙酰氨基-3-[2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备。将3-[5-乙酰氨基-3-溴-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg,2.48mmol)、2-[2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(98.7mg,0.283mmol)、碳酸钠(60mg,0.566mmol)和(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(15.4mg,0.02mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)/水(2mL)/二氧杂环己烷(16mL)中的溶液在微波条件下加热到80℃，持续1h，此后，将其倒入乙酸乙酯中，并用饱和氯化铵水溶液处理。将有机层分离，并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将所得粗品油状物通过硅胶柱色谱法进行纯化，以获得浅黄色固体形式的标题化合物(0.16g,53％)。MS(M+H)m/z601。步骤7：5-乙酰氨基-1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸的制备。将3-{5-乙酰氨基-3-[2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg,0.18mmol)和氢氧化锂(268mg,11.0mmol)在50％四氢呋喃的甲醇溶液(8mL)中的溶液在95℃下搅拌16h，此后，将其在真空中浓缩到0.1mL的体积。加入水(3mL)，并将混合物冷却到0℃，并用1N盐酸酸化到pH＝3。将所得白色沉淀通过真空过滤收集，以获得标题化合物(97mg,>99％)。MS(M+H)m/z531。步骤8：3-{5-氨基-4-氨基甲酰基-3-[2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备。向5-乙酰氨基-1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100mg,0.18mmol)、1-羟基苯并三唑(38.5mg,0.282mmol)、3-(二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(54.6mg,0.282mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中加入在1,4-二氧杂环己烷中的0.5N氨溶液(3.76mL,1.88mmol)。将反应物在环境温度下搅拌16h，此后，将其在真空中浓缩。加入水(10mL)，并将所得白色沉淀通过真空过滤收集，以获得标题化合物(100mg,>99％)。MS(M+H)m/z530。步骤9：5-氨基-3-[2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。向3-{5-氨基-4-氨基甲酰基-3-[2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三氟乙酸(1mL)。将反应物在环境温度下搅拌2h，此后，将其在真空中浓缩，以获得标题化合物(78mg,>99％)。MS(M+H)m/z430。步骤10：5-氨基-3-[2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯基]-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。类似于对于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑甲酰胺(实施例1，步骤12)所述的方法在环境温度下制备，并通过反相HPLC进行纯化，以获得浅黄色固体形式的标题化合物(64mg,57％)。MS(M+H)m/z455。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.36(d,J＝8.59Hz,1H),6.99-7.14(m,5H),6.94(dd,J＝8.46,2.40Hz,1H),5.56(s,2H),5.02(s,2H),4.11-4.12(m,1H),3.58(d,J＝4.55Hz,1H),3.39-3.54(m,2H),3.04-3.05(m,1H),2.06-2.21(m,2H),1.92-1.93(m,2H)。实施例1215-氨基-1-[(3R*,6S*)-1-氰基-6-甲基哌啶-3-基]-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：6-甲基哌啶-3-醇的制备。向6-甲基吡啶-3-醇(8.54g,77mmol)在乙酸(100mL)中的溶液加入氧化铂(1.68g,7.4mmol)。将混合物在Parr设备中在氢气压力(50psi)下放置并振荡16h。将溶剂在真空中移除，以获得标题化合物。步骤2：5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向6-甲基哌啶-3-醇(9.0g,78.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液滴加三乙胺(101mL,703mmol)，接着加入氯甲酸苄酯(14mL,93.8mmol)。将反应物搅拌16h，此后，将其在真空中浓缩，并将所得残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，以获得无色油状物形式的标题化合物(8.1g,42％)。步骤3：2-甲基-5-氧代哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在0℃下，向5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(0.986g,3.96mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入DessMartin试剂(3.96mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后温热到环境温度，并再搅拌3h。然后将反应混合物小心地用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭，并用水和二氯甲烷稀释。将有机层分离，并用盐水、水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以获得标题化合物，将其未经纯化即用于下一步骤。步骤4：5-[(叔丁氧基羰基)亚肼基]-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向2-甲基-5-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(2.00g,8.09mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液加入肼甲酸叔丁酯(1.25g,9.71mmol)。将反应混合物加热到回流，持续2.5h，此后，将其冷却到环境温度，并在真空中浓缩，以获得白色固体形式的标题化合物。MS(M+H)m/z418。步骤5：5-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向5-[(叔丁氧基羰基)亚肼基]-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1.53g,4.23mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液加入氰基硼氢化钠(0.27g,4.23mmol)，并滴加对甲苯磺酸单水合物(0.80g,4.23mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。将反应物在环境温度下搅拌16h，此后，将其在真空中浓缩。将所得残渣在乙酸乙酯中溶解，并用饱和碳酸氢钠水溶液、1N氢氧化钠、盐水和水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以获得标题化合物。步骤6：5-肼基-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向5-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1.78g,4.9mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加三氟乙酸(5mL)。将反应物在环境温度下搅拌5h，此后，将其在真空中浓缩，以获得浅黄色固体形式的标题化合物。步骤7：(2S*,5R*)-5-(5-氨基-4-氰基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向5-肼基-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(1.71g,6.5mmol)在无水乙醇(30mL)中的溶液加入2-((4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈(实施例25，步骤4)(2.03g,6.5mmol)和三乙胺(4.66mL,32.4mmol)。将溶液在环境温度下搅拌16h。将溶剂在真空中移除，并将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以获得白色产物形式的标题化合物(2.12g,60％)。MS(M+H)m/z544。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.83-7.89(m,2H),7.30-7.41(m,5H),7.09(td,J＝9.0,5.4Hz,1H),6.93-7.01(m,3H),6.83-6.91(m,1H),5.11-5.20(m,2H),4.50-4.61(m,1H),4.39(br.s.,2H),4.13-4.25(m,1H),3.82(br.s.,1H),3.35(t,J＝11.7Hz,1H),2.36-2.49(m,1H),1.70-1.95(m,4H),1.29(d,J＝7.1Hz,3H)。步骤8：5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-((3S*,6R*)-6-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。在0℃下，历时10min，向浓硫酸的搅拌着的溶液(3mL)中分批加入(2S*,5R*)-5-(5-氨基-4-氰基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(450mg,0.77mmol)。然后，将反应混合物在30℃下搅拌16h，此后，将其冷却到0℃。小心地加入浓氢氧化铵以达到pH＝7，确保温度不超过5℃。然后，将混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以获得标题化合物。步骤9：5-氨基-1-[(3R*,6S*)-1-氰基-6-甲基哌啶-3-基]-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。向5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-((3S*,6R*)-6-甲基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(398mg,0.93mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液加入碳酸铯(911mg,2.77mmol)和溴化氰(586mg,5.54mmol)。将反应物在环境温度下搅拌6h，此后加入水，并将期望产物萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并通过正相SiO2柱色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以获得白色固体形式的标题化合物。MS(M+H)m/z453。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：1.25(d,J＝6.9Hz,8H),1.77-1.87(m,7H),2.04-2.14(m,2H),2.51(s,1H),3.36(d,J＝4.6Hz,2H),3.39(d,J＝4.6Hz,2H),3.47-3.57(m,5H),4.35(ddd,J＝8.4,4.4,4.2Hz,2H),6.43(s,5H),7.03(d,J＝8.71Hz,5H),7.11-7.21(m,2H),7.36(td,J＝9.2,5.5Hz,2H),7.46-7.56(m,3H),7.52(d,J＝8.7Hz,5H)。实施例1225-氨基-1-[(3R,6S)-1-氰基-6-甲基哌啶-3-基]-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-[(3R*,6S*)-1-氰基-6-甲基哌啶-3-基]-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例121中所述制备)通过超临界流体色谱法(RegisPack30×250mmcol,23％EtOH,80mL/min)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z453。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：1.25(d,J＝6.9Hz,8H),1.77-1.87(m,7H),2.04-2.14(m,2H),2.51(s,1H),3.36(d,J＝4.6Hz,2H),3.39(d,J＝4.6Hz,2H),3.47-3.57(m,5H),4.35(ddd,J＝8.4,4.4,4.2Hz,2H),6.43(s,5H),7.03(d,J＝8.7Hz,5H),7.11-7.21(m,2H),7.36(td,J＝9.2,5.5Hz,2H),7.46-7.56(m,3H),7.52(d,J＝8.7Hz,5H)。实施例1235-氨基-1-[(3S,6R)-1-氰基-6-甲基哌啶-3-基]-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-1-[(3R*,6S*)-1-氰基-6-甲基哌啶-3-基]-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例121中所述制备)通过超临界流体色谱法(RegisPack30×250mmcol,23％EtOH,80mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z453。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：1.25(d,J＝6.9Hz,8H),1.77-1.87(m,7H),2.04-2.14(m,2H),2.51(s,1H),3.36(d,J＝4.6Hz,2H),3.39(d,J＝4.6Hz,2H),3.47-3.57(m,5H),4.35(ddd,J＝8.4,4.4,4.2Hz,2H),6.43(s,5H),7.03(d,J＝8.7Hz,5H),7.11-7.21(m,2H),7.36(td,J＝9.2,5.5Hz,2H),7.46-7.56(m,3H),7.52(d,J＝8.7Hz,5H)。实施例1245-氨基-3-{4-[(4-氯苯基)硫基]苯基}-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：3-(5-乙酰氨基-3-(4-((4-氯苯基)硫基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向玻璃管中装入碳酸钾(267mg,1.93mmol,1.1eq)，接着加入3-[5-乙酰基氨基-4-氰基-3-(4-碘苯基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯(100mg,1.76mmol,1.0eq)(实施例86，步骤1)、4-氯硫基苯酚(330mg,2.28mmol,1.3eq)、碘化亚铜(191mg,1mmol,0.57eq)和N-甲基吡咯烷(0.4ml)。将玻璃管封闭，并在搅拌下在预加热到100℃的油浴中放置6-8hr。将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤。将滤液在真空中浓缩，并通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物。步骤2：5-氨基-3-(4-((4-氯苯基)硫基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备。将3-(5-乙酰氨基-3-(4-((4-氯苯基)硫基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(96mg)历时10min于保持温度在0℃下分批加入至浓硫酸的搅拌着的溶液中，然后在30℃下搅拌18hr。将反应混合物冷却到0℃，并通过在保持温度低于20℃下加入氢氧化铵溶液进行中和。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以获得标题化合物。步骤3：5-氨基-3-{4-[(4-氯苯基)硫基]苯基}-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。标题化合物类似于5-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑甲酰胺(实施例1，步骤12)，使用5-氨基-3-(4-((4-氯苯基)硫基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈制备。MS(M+H)m/z453。实施例1255-氨基-1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-[4-(苯基硫基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-{4-[(4-氯苯基)硫基]苯基}-1-(1-氰基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例124)，使用苯硫酚制备。MS(M+H)m/z419。实施例1261-[(3S)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：4-苯氧基苯甲酰氯的制备。将4-苯氧基苯甲酸(500g,2.33mol)在亚硫酰氯(1.2L)中的溶液回流16h，此后，将挥发性物质在真空中移除，以获得褐色胶状物形式的标题化合物，将其未经纯化即用于下一步骤。步骤2：2-[羟基-(4-苯氧基苯基)亚甲基]丙二腈的制备。在氮气下，在0℃下，历时1.5h，将丙二腈(154mL,2.55mol)在无水四氢呋喃(500mL)中的溶液滴加至氢化钠(205g,5.12mol)在四氢呋喃(2L)的悬浮液中。将反应混合物再搅拌30min，此后，加入4-苯氧基苯甲酰氯(540g,2.32mol)在四氢呋喃(750mL)中的溶液。然后将反应物在环境温度下搅拌16h，冷却到0℃，并用1N盐酸(1L)猝灭。将产物萃取到乙酸乙酯中，并将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以获得灰白色固体形式的标题化合物，将其未经纯化即用于下一步骤。MS(M-H)m/z261。1HNMR(CDCl3)δ7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝8Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H)。步骤3：2-[(4-苯氧基苯基)甲氧基亚甲基]丙二腈的制备。在0℃下，向2-[羟基-(4-苯氧基苯基)亚甲基]丙二腈(600g,2.29mol)在二氧杂环己烷/水的混合物(4/1,5L)中的溶液分批加入碳酸氢钠(1.34kg,16mol)。历时2h滴加硫酸二甲酯(1.2L,13.74mol)，此后，将反应物温热到80℃，并再搅拌12h。将反应物冷却到环境温度，用水稀释，并萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗品残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，以获得灰白色固体形式的标题化合物(300g,48％)。MS(M+H)m/z277。1HNMR(CDCl3)δ7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,4H),3.97(s,3H)。步骤4：3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在0℃下，历时2.5h，向哌啶-3-醇盐酸盐(134g,0.974mol)和三乙胺(276mL,1.98mol)在二氯甲烷(2L)中的悬浮液滴加氯甲酸苄酯(140mL,0.981mol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。将反应物在0℃下再搅拌30min，然后温热到环境温度，持续16h，此后，将其用1N盐酸(3L)猝灭，并搅拌30min。将有机层分离，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以获得标题化合物(218g,95％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.29-7.41(m,5H),5.14(s,2H),3.59-3.85(m,3H),3.13-3.27(m,2H),2.18(bs,1H),1.74-1.94(m,2H),1.38-1.61(m,2H)。步骤5：3-氧代哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在0℃下，向吡啶三氧化硫络合物(135.6g,0.85mol)在二氯甲烷(1.25L)中的悬浮液加入三乙胺(148mL,1.07mol)，接着加入DMSO(151mL,2.13mol)。然后，历时1h滴加3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(50.0g,0.21mol)在二氯甲烷(415mL)中的溶液，确保温度不超过0℃。然后，将反应物温热到环境温度，持续16h，此后，将其冷却到15℃，并缓慢地用饱和氯化铵水溶液(1L)猝灭(放热！)。然后，将混合物再搅拌30min，此后，将有机层分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残渣在50％庚烷/乙酸乙酯溶液(300mL)中溶解，用0.5N盐酸(600mL)洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层在真空中浓缩，并通过硅胶柱色谱法进行纯化。1H-NMRδ(CDCl3)：7.32-7.41(m,5H),5.17(s,2H),4.10(s,2H),3.69(t,2H),2.50(t,2H),1.97-2.08(m,2H)。步骤6：3-(叔丁氧基羰基亚肼基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向3-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(150g,0.64mol)在四氢呋喃(1.5L)中的溶液加入肼甲酸叔丁酯(85g,0.64mol)。将溶液加热到回流，持续2h，此后，将其冷却到环境温度，并在真空中浓缩，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z348。1H-NMR(CDCl3)δ7.56(s,1H),7.28-7.41(m,5H),5.14-5.16(d,2H),4.13-4.25(d,2H),3.73-3.78(m,0.6H),3.53-3.61(m,1.4H),2.51-2.56(t,0.7H),2.33-2.37(t,1.3H),1.82-1.91(m,2H),1.52(s,9H)。步骤7：3-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向3-(叔丁氧基羰基亚肼基)哌啶-1-甲酸苄酯(230g,0.66mol)在四氢呋喃(1.5L)中的溶液加入氰基硼氢化钠(41.6g,0.66mol)。然后，历时1.5h滴加对甲苯磺酸单水合物(126g,0.66mol)在四氢呋喃(590mL)中的溶液，确保温度不超过21℃。然后将反应物搅拌16h。将挥发性物质在真空中移除，并将所得残渣在乙酸乙酯(2.0L)中溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)洗涤，然后加入至1N氢氧化钠(1.5L)中，并搅拌1h。将有机层分离，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗品残渣通过硅胶柱色谱法(0-3％二氯甲烷/甲醇溶剂梯度)进行纯化，获得无色油状物形式的标题化合物(169g,73％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.29-7.36(m,5H),6.33(bs,1H),5.88(bs,1H),5.12(bs,2H),3.42-3.64(m,5H),3.02-3.17(m,1H),1.74-1.80(m,2H)。步骤8：3-肼基哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐的制备。向3-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)哌啶-1-甲酸苄酯(50g,0.143mol)在甲醇(180mL)中的溶液滴加在二氧杂环己烷中的4N盐酸溶液(180mL)，确保温度不超过10℃。将反应物在环境温度下搅拌16h，此后形成白色沉淀。将沉淀过滤，然后在乙酸乙酯(700mL)中在环境温度下再搅拌16h，过滤，然后在真空下干燥，以获得白色粉末形式的标题化合物。MS(M+H)m/z250.2。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.28-7.41(m,5H),5.08(s,2H),4.10(d,1H),3.72(d,1H),2.95(bs,3H),1.98(m,1H),1.70(m,1H),1.29-1.37(m,2H)。步骤9：3-[5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯的制备。向2-[(4-苯氧基苯基)甲氧基亚甲基]丙二腈(步骤3；146g,0.53mol)在乙醇(500mL)中的溶液加入3-肼基哌啶-1-甲酸苄酯(步骤8；150.6g,0.53mol)和三乙胺(107g,1.05mol)，这使溶液的温度达到55℃。然后，将反应物冷却到环境温度，持续16h，此后形成沉淀。将沉淀滤出，并加入至2-甲基四氢呋喃(3.5L)中，2-甲基四氢呋喃将期望的产物溶解，留下三乙胺盐酸盐，然后通过真空过滤将其移除。然后，将滤液用盐水(1L)洗涤，并在真空中浓缩，以获得白色固体形式的标题化合物。MS(M+H)m/z494。步骤10：5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲腈的制备。将3-[5-氨基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸苄酯(260g,527mmol)在2-甲基四氢呋喃(5L)中的溶液使用10％Pd/C筒在全氢下在65℃下以7mL/min历时16h通过Midi设备。将溶剂在真空中移除，以获得茶色固体形式的标题化合物。MS(M+H)m/z360。步骤11：5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。向2LSSParr高压釜中加入5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲腈(189g,527mmol)和乙醇(550mL)的溶液。然后，加入2N氢氧化钠溶液(880mL)，并将高压釜密封，并在150℃下加热30min，此后，判断反应完成。将溶液冷却到环境温度，并加入乙酸乙酯(500mL)中。将有机层分离，用盐水洗涤，并在真空中浓缩，以获得粘性固体，将其与乙腈(500mL)一起研磨，然后再通过硅胶柱色谱法(15-40％甲醇/二氯甲烷溶剂梯度)进行纯化，以获得白色固体形式的标题化合物(135g,70％)。MS(M+H)m/z360。步骤12：(S)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将rac-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺通过超临界流体色谱法(ChiralpakIC,30×250mmcol,50/50,CO2/在乙醇中的1％三乙胺，100mL/min)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。步骤13：1-[(3S)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。向(S)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(377mg,1.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中的溶液加入2-(1H-苯并三唑-1-基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(486mg,1.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(323mg,2.5mmol)。将反应混合物冷却到0℃，并历时数分钟滴加丙烯酸(79.3mg,1.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液。将反应物逐渐温热到室温，并搅拌10min，此后加入水，并萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/10％甲醇)进行纯化，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z432.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.55-7.47(m,4H),7.27(m,1H),7.2-7.0(m,4H),6.91-6.77(m,1H),6.41(br.s.,2H),6.19-6.04(m,1H),5.77-5.61(m,1H),4.53-4.03(m,3H),3.53-3.43(m,1H),3.13–2.97(m,1H),2.85-2.65(m,1H),2.08–1.92(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.55-1.45(m,1H)。实施例1271-[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将rac-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺通过超临界流体色谱法(ChiralpakIC,30×250mmcol,50/50,CO2/在乙醇中的1％三乙胺，100mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。步骤2：1-[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。向(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(377mg,1.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中的溶液加入2-(1H-苯并三唑-1-基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(486mg,1.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(323mg,2.5mmol)。将反应混合物冷却到0℃，并历时数分钟滴加丙烯酸(79.3mg,1.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液。将反应物逐渐温热到室温，并搅拌10min，此后加入水，并萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/10％甲醇)进行纯化，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z432.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.55-7.47(m,4H),7.27(m,1H),7.2-7.0(m,4H),6.91-6.77(m,1H),6.41(br.s.,2H),6.19-6.04(m,1H),5.77-5.61(m,1H),4.53-4.03(m,3H),3.53-3.43(m,1H),3.13-2.97(m,1H),2.85-2.65(m,1H),2.08-1.92(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.55-1.45(m,1H)。实施例1285-氨基-1-{1-[(2E)-丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例1中所述制备)(200mg,0.53mmol)、巴豆酸(50mg,0.58mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(221mg,0.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.37mL,2.1mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物在室温下搅拌24h。将悬浮液在水与乙酸乙酯之间分配，并将水层再用乙酸乙酯(25mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过反相HPLC进行纯化，以提供标题化合物。MS(M+H)m/z446。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.48(d,J＝8.79Hz,2H),7.38-7.44(m,2H),7.16(s,1H),7.06(t,J＝8.42Hz,4H),6.59-6.77(m,1H),6.50-6.58(m,1H),6.34-6.47(m,2H),4.27-4.52(m,1H),4.02-4.24(m,2H),3.40-3.52(m,1H),3.00(m,1H),2.60-2.73(m,1H),1.89-2.02(m,2H),1.82(d,J＝9.52Hz,4H),1.37-1.51(m,1H)。实施例1295-氨基-1-{(3R)-1-[(2E)-4-羟基丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例2，步骤1中所述制备)(500mg,1.3mmol)、(E)-4-羟基丁-2-烯酸(149mg,1.5mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(554mg,1.5mmol)和三乙胺(335mg,3.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将悬浮液在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、1N盐酸溶液和盐水洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，以提供234mg标题化合物。MS(M+H)m/z462。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.44-7.40(m,2H),7.19-7.15(m,1H),7.09-7.05(m,4H),6.80-6.55(m,2H),6.41(d,J＝8.3Hz,2H),5.07-4.95(m,2H),4.55-4.47(m,1H),4.44-4.27(m,1H),4.02-4.24(m,2H),3.40-3.52(m,1H),3.05(m,1H),2.60-2.73(m,1H),2.00-1.80(m,4H),1.37-1.51(m,1H)。实施例1301-[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：4-(4-氯苯氧基)苯甲酸甲酯的制备。在室温下，将(4-氯苯基)硼酸(25.4g,162.82mmol)、分子筛粉末(16g)、4-二甲基氨基吡啶(39.5g,325.65mmol)和无水乙酸铜(II)(39.0g,217.11mmol)加入4-羟基苯甲酸甲酯(16.5g,108.55mmol)在无水二氯甲烷(1000mL)中的溶液，并将所得混合物搅拌48h。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并将残渣通过柱色谱法在硅胶上(在石油醚中的8％EtOAc)进行纯化，以获得灰白色固体形式的标题化合物(14g，48％收率)。MS(M+H)m/z263。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.02(d,2H),7.35(d,2H),7.02(d,2H),6.97(d,2H),3.88(s,3H)。步骤2：4-(4-氯苯氧基)苯甲酸的制备。在0℃下，向4-(4-氯苯氧基)苯甲酸甲酯(14.0g,53.43mmol)在甲醇-水(5:1,360mL)中的悬浮液加入NaOH(10.68g,267.11mmol)，然后，移除冷却浴，并将反应混合物在60℃下搅拌3h。蒸馏出甲醇，向残渣中加入水(500mL)，并用乙醚(3×100mL)洗涤。将水层用2NHCl酸化，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得灰白色固体形式的标题化合物(10.5g，79％收率)。MS(M+H)m/z247。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.83(bs,1H),7.95(d,2H),7.51(d,2H),7.17(d,2H),7.07(d,2H)。步骤3：4-(4-氯苯氧基)苯甲酰氯的制备。将在亚硫酰氯(110mL)中的4-(4-氯苯氧基)苯甲酸(10.5g,42.33mmol)回流4h。将挥发性物质蒸发，并将粗品标题化合物用于下一步骤。步骤4：2-((4-(4-氯苯氧基)苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈的制备。在0℃下，在氮气气氛下，将丙二腈(3.54g,53.66mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液滴加至氢化钠(3.96g，60％在矿物油中，158.4mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌着的悬浮液中。搅拌30min后，滴加在四氢呋喃(35mL)中的4-(4-氯苯氧基)苯甲酰氯(11.0g,41.35mmol)。移除冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物加热到回流，并滴加硫酸二甲酯(28mL,288.89mmol)，并将所得混合物回流18h。冷却到室温后，加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用乙酸钠干燥，浓缩，并通过快速色谱法在硅胶上(在石油醚中的5-8％EtOAc)进行纯化，以获得浅黄色油状物形式的标题化合物(6.0g，47％收率)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.73(d,2H),7.52(d,2H),7.2(d,2H),7.18(d,2H),3.92(s,3H)。步骤5：3-(5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在室温下，将三乙胺(8.6mL,19.35mmol)加入至2-((4-(4-氯苯氧基)苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈(6.0g,19.35mmol)和3-肼基哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(实施例1，步骤8)(5.5g,57.89mmol)在乙醇(60mL)中的搅拌着的混合物。搅拌3h后，将沉淀的固体滤出。将固体用乙醇洗涤并在真空下干燥，以获得标题化合物(7.2g，70％收率)。MS(M+H)m/z526。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.0(d,2H),7.45(d,2H),7.37(m,5H),7.12(d,2H),7.08(d,2H),6.77(s,2H),5.06(bs,2H),4.23(m,1H),4.0(m,2H),2.97(m,2H),1.87(m,3H),1.50(m,1H)。步骤6：5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。在250mL密封管中，将冷的2.5MNaOH水溶液(70mL)加入至3-(5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(7.2g,13.66mmol)在乙醇(70mL)中的溶液，并将所得混合物在搅拌下在140℃下加热48h。冷却到室温后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，以获得标题化合物(2.6g)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.21(s,1H),7.49(m,4H),7.45(d,2H),7.10(m,4H),6.36(s,2H),4.20(m,1H),3.11(m,1H),2.97(m,2H),2.50(m,1H),1.93(m,2H),1.76(m,1H),1.60(m,1H)。步骤7：(R)-5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将rac-5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺通过超临界流体色谱法(ChiralpakOJ-H,30×250mmcol,50/50,CO2/在乙醇中的1％三乙胺，70mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。步骤8：1-[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将N,N-二异丙基乙胺(0.72mL,4.1mmol)和丙烯酸(131mg,1.8mmol)加入至(R)-5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(675mg,1.6mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(740mg,1.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌，然后通过反相HPLC进行纯化，以提供250mg标题化合物。MS(M+H)m/z466。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.51(d,J＝5.77Hz,2H),7.48-7.40(m,2H),7.15-7.04(m,4H),6.93-6.74(m,1H),6.41(br.s.,2H),6.19-6.01(m,1H),5.74-5.55(m,1H),4.59-4.01(m,3H),3.54-3.39(m,0.5H),3.12-2.97(m,1H),2.76-2.71(m,0.5H),2.05-1.90(m,2H),1.89-1.77(m,1H),1.56-1.37(m,1H)。实施例1315-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-4-羟基丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺向5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例13，步骤6中所述制备)(844mg,2.05mmol)、(E)-4-羟基丁-2-烯酸(251mg,2.46mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.07g,2.66mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加入三乙胺(0.71mL,5.12mmol)。2.5h后，将反应物稀释到乙酸乙酯(100mL)中，用1NHCl(15mL)洗涤三次，并用10％Na2CO3(15mL)洗涤三次。用MgSO4干燥、过滤并移除挥发性物质后，将粗产物通过反相HPLC进行纯化。将所得固体通过制备型HPLC(3.0×25.0cmChiralPakOD-H,45/55,CO2/含1％异丙胺的异丙醇，流速为70mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z496。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.52(m,2H),7.46(m,2H),7.10(m,4H),6.74(m,1H),6.60(m,1H),6.41(m,1H),4.44(m,1H),4.12(m,4H),3.06(m,1H)。实施例1325-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-4-氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：(E)-4-氟丁-2-烯酸乙酯的制备。在氮气气氛下，在黑暗中，向AgF(19.71g,155.40mmol)在MeCN(70mL)中的悬浮液加入(E)-4-溴丁-2-烯酸乙酯(10g,51.80mmol)在MeCN(50ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物通过短的硅藻土垫过滤，并用二氯甲烷洗涤。将滤液在减压和低温下浓缩，以获得褐色液体形式的标题化合物(6.83g,100％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(t,3H,J＝7.1Hz),4.21(q,2H,J＝4.1Hz),5.04(d,2H,J＝46.1Hz),6.10(d,1H,J＝15.8Hz),6.90-7.00(m,1H)。步骤2：(E)-4-氟丁-2-烯酸的制备。向(E)-4-氟丁-2-烯酸乙酯(4.4g,33.33mmol)在四氢呋喃(30ml)中的搅拌着的溶液加入LiOH·H2O(4.2g,99.99mmol)在水(30ml)中的溶液，并在室温下搅拌2.5h。将反应混合物用HCl(2N,aq,10ml)酸化，并用10％MeOH-二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以提供黄色固体形式的标题化合物(1.7g,49％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.13(d,J＝46.3Hz,2H),5.96(d,J＝15.9Hz,1H),6.82-6.94(m,1H),12.54(brs,1H)。步骤3：5-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-4-氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将(R)-5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例13，步骤7中所述制备)(150mg,0.36mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液冷却到0℃。在0℃下，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(177mg,0.40mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,0.91mmol)和(E)-4-氟丁-2-烯酸(41.69mg,0.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min，并用冰水(10mL)猝灭。将所得混合物使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并通过硅胶柱色谱法(10％甲醇/乙酸乙酯)，随后与二氯甲烷:己烷(1:5,12mL)一起研磨来进行纯化，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z498。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.50(b,s,2H),7.45(d,2H),7.15-7.05(d,4H),6.8-6.70(m,2H),6.40(d,2H),5.15(d,1H),5.02(d,1H),4.55-3.95(m,3H),3.49(t,0.5H),3.12(q,1H),2.76(t,0.5H),1.99(bs,2H),1.80-1.90(m,1H),1.47(bs,1H)。实施例1335-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-二氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：4,4-二氟-3-羟基丁酸乙酯的制备。在0℃下，向4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(10g,60.19mmol)在甲苯(300mL)中的搅拌着的溶液中分批加入硼氢化钠(2.4g,63.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水，接着用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以提供无色液体形式的标题化合物(9g,89％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.89(dt,J＝3.6Hz,55.7Hz,1H),5.81(brs,1H),4.11-4.02(m,3H),2.57(dd,J＝3.9Hz,16Hz,1H),2.39(dd,J＝9Hz,15.6Hz,1H),1.19(t,J＝7Hz,3H)。步骤2：(E)-4,4-二氟丁-2-烯酸乙酯的制备。在氮气气氛下，将五氧化二磷(1.68g,11.89mmol)加入4,4-二氟-3-羟基丁酸乙酯(4g,23.78mmol)中。将混合物在60℃下搅拌1h，然后蒸馏(在120℃下在0.05mm-Hg压力下)，以获得标题化合物(1.4g,39％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.84-6.37(m,3H),4.19(q,2H),1.24(t,3H)。步骤3：(E)-4,4-二氟丁-2-烯酸的制备。将(E)-4,4-二氟丁-2-烯酸乙酯(1.3g,8.66mmol)在10％氢氧化钠水溶液(13ml)中的溶液加热到50℃，持续1h。将反应混合物冷却到室温，并用水稀释。将水性部分用乙酸乙酯萃取，并将有机萃取物弃除。将水性部分用1NHCl溶液酸化到pH～4，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得灰白色固体形式的标题化合物(650mg,62％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(brs,1H),6.76-6.67(m,1H),6.56(dd,1H,J＝4.96Hz,54.7Hz),6.37-6.33(m,1H)。MS(M-H)m/z121。步骤4：5-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-二氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将(R)-5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例13，步骤7中所述制备)(150mg,0.36mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液冷却到0℃。在0℃下，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(177mg,0.40mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,0.91mmol)和(E)-4,4-二氟丁-2-烯酸(41.69mg,0.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min，并用冰水(10mL)猝灭。将所得混合物使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并通过硅胶柱色谱法(10％甲醇/乙酸乙酯)接着与二氯甲烷:己烷(1:5,12mL)一起研磨进行纯化，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z516。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.55-7.45(m,4H),7.25-7.05(m,5H),6.7-6.35(m,4H),4.5-3.95(m,3H),3.53(t,0.5H),3.15(q,1H),2.82(t,0.5H),1.98(b,s,2H),1.95-1.80(m,1H),1.47(bs,1H)。实施例1345-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-[(3R)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺将(R)-5-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例13，步骤7中所述制备)(79.1mg,0.192mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液冷却到0℃。在0℃下，加入2-(1H-苯并三唑-1-基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(106mg,0.24mmol)、N,N-二异丙基乙胺(65.3mg,0.48mmol)和2-氟丙烯酸(21.69mg,0.24mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min，然后通过倾倒在冰水上猝灭。将固体过滤，并通过反相HPLC进行纯化，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z484.1。实施例1355-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-3-氰基丙-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：(E)-3-氰基丙烯酸乙酯的制备。向(Z)-3-氰基丙烯酸乙酯(2g,16mmol)在乙腈(16ml)中的搅拌着的溶液加入三苯基膦(4.2g,16mmol)，并加热到回流，持续5天。将反应混合物冷却到室温，并将挥发性物质在减压下移除。将残渣通过硅胶柱色谱在己烷中进行纯化，以获得无色液体形式的标题化合物(370mg,19％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.69(d,1H),6.48(d,1H),4.28(q,2H),1.32(t,3H)。GCMS：Rt＝6.71min；m/z125。步骤2：(E)-3-氰基丙烯酸的制备。将(E)-3-氰基丙烯酸乙酯(1.3g,10.38mmol)在盐酸(6N,aq,20ml)中的溶液加热到100℃，持续4h。将反应混合物冷却到室温，并蒸发到干燥。将残渣与乙醚一起研磨，以获得白色固体形式的标题化合物(900mg,89％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(brs,1H),6.72(d,1H),6.57(d,1H)。MS(M+H)m/z98。步骤3：5-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-3-氰基丙-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。标题化合物类似于1-[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例13)，使用(E)-3-氰基丙烯酸制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50(m,1H),1.85-2.07(m,3H),2.91(t,0.5H),3.14(t,1H),3.55(dd,0.5H),4.07-4.45(m,3H),6.38-6.42(m,2H),6.52(dd,1H),7.08-7.12(m,4H),7.44-7.52(m,4H),7.83(dd,1H)。MS(M+H)m/z491。实施例1361-[(3S)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸甲酯的制备。在室温下，将分子筛粉末(17g)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(17.34g,133.33mmol)、4-二甲基氨基吡啶(27.13g,222.22mmol)和无水乙酸铜(II)(30.3g,166.7mmol)加入至2,4-二氟苯酚(20.0g,111.11mmol)在无水二氯甲烷(800mL)的溶液中，并将所得混合物搅拌48h。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液浓缩，并通过柱色谱法在硅胶(100-200目)上用在石油醚中的8％EtOAc洗脱来进行纯化，以得到固体形式的化合物-2X10(15g,51.2％)。MS(M+H)m/z265。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.97(d,2H),7.56(m,1H),7.45(m,1H),7.20(t,1H),7.05(d,2H),3.83(s,3H)。步骤2：4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸的制备。在0℃下，向4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸甲酯(15.0g,56.82mmol)在甲醇(525mL)中的悬浮液加入水(63mL)和NaOH颗粒(12.22g,284.11mmol)，然后移除冷却浴，并将反应混合物在50℃下搅拌3h。蒸馏出甲醇，并加入水。将残渣用1NHCl酸化，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得白色固体形式的标题化合物(12.0g,91.5％)。MS(M+H)m/z249。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.85(bs,1H),7.92(d,2H),7.52(m,1H),7.40(m,1H),7.20(t,1H),7.00(d,2H)。步骤3：4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酰氯的制备。将在亚硫酰氯(80mL)中的4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸(3.0g,30mmol)回流过夜。将挥发性物质蒸发，以获得标题化合物。步骤4：2-((4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈的制备。在0℃下，在N2气氛中，将丙二腈(1.0g,15.52mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液滴加至NaH(574mg,23.9mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌着的悬浮液中。搅拌30min后，滴加在四氢呋喃(15mL)中的4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酰氯(3.2g,11.94mmol)。使反应混合物达到室温，并搅拌(约3h)。然后，将反应混合物加热到回流，并滴加硫酸二甲酯(7.7mL,83.6mmol)。将混合物回流18h。冷却到室温后，将混合物用冰水(100mL)猝灭，并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速色谱法在硅胶(100-200目)上用在石油醚中的12％EtOAc洗脱来进行纯化，以获得液体形式的标题化合物(1.8g)。MS(M+H)m/z297。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.71(d,2H),7.52(m,1H),7.43(m,1H),7.20(t,1H),7.16(d,2H),3.93(s,3H)。步骤5：3-(5-氨基-4-氰基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在室温下，将三乙胺(2.2mL,14.4mmol)加入至2-((4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈(1.5g,4.8mmol)和3-肼基哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐(实施例1，步骤8)(1.4g,4.8mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌着的混合物中。搅拌3h后，将沉淀过滤。将所得固体用乙醇洗涤并在真空下干燥，以获得标题化合物(1.8g,40％)。MS(M+H)m/z530。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.78(d,2H),7.50(m,1H),7.33(m,6H),7.18(m,1H),7.05(d,2H),6.78(s,2H),5.06(bs,2H),4.26(m,1H),3.99(m,2H),3.30(m,1H),2.97(t,1H),2.21(s,3H),1.90(m,3H),1.48(m,1H)。步骤6：5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将冷的2.5MNaOH水溶液(20mL)加入至装在100mL密封管中的3-(5-氨基-4-氰基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.8g,3.39mmol)在乙醇(20mL)的混合物中。将混合物在搅拌下在140℃下加热24h。冷却到室温后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，以获得标题化合物(1.4g)。MS(M+H)m/z414。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.45(d,2H),7.32(m,1H),7.23(m,1H),7.18(m,1H),7.01(d,2H),6.30(s,2H),5.17(t,1H),4.07(m,1H),3.0(d,1H),2.7-2.90(m,3H),1.90(m,2H),1.70(m,1H),1.48(m,1H)。步骤7：(S)-5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将rac-5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺通过超临界流体色谱法(ChiralPakOJ-H,4.6×250mm,15/85,CO2/含0.2％异丙胺的乙醇，流速为2.5mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。步骤8：1-[(3S)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将三乙胺(1.69mL,12.1mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(2.02g,5.3mmol)加入至(S)-5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(2.0g,4.8mmol)和丙烯酸(0.38g,5.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液中。在室温下搅拌3h后，将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、1N盐酸溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯)进行纯化，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z468。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.42-7.59(m,3H),7.30-7.41(m,1H),7.11-7.21(m,1H),7.02(d,J＝8.20Hz,2H),6.74-6.92(m,1H),6.40(br.s.,2H),6.10(t,J＝18.70Hz,1H),5.67(dd,J＝25.37,10.54Hz,1H),4.01-4.55(m,2H),3.39-3.52(m,1H),2.96-3.11(m,1H),2.73(t,J＝11.51Hz,1H),1.78-2.07(m,3H),1.47(br.s.,1H)。实施例1371-[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：(R)-5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将rac-5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例25，步骤6中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralPakOJ-H,4.6×250mm,15/85,CO2/含0.2％异丙胺的乙醇，流速为2.5mL/min)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。步骤2：1-[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。标题化合物类似于1-[(3S)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例25，步骤8)制备。MS(M+H)m/z468。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.42-7.59(m,3H),7.30-7.41(m,1H),7.11-7.21(m,1H),7.02(d,J＝8.20Hz,2H),6.74-6.92(m,1H),6.40(br.s.,2H),6.10(t,J＝18.70Hz,1H),5.67(dd,J＝25.37,10.54Hz,1H),4.01-4.55(m,2H),3.39-3.52(m,1H),2.96-3.11(m,1H),2.73(t,J＝11.51Hz,1H),1.78-2.07(m,3H),1.47(br.s.,1H)实施例1385-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-4-甲氧基丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺向(R)-5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例26，步骤1中所述制备)(50mg,0.12mmol)、(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(15mg,0.13mmol，根据J.Org.Chem.1981,46,940-948制备)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(53mg,0.13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液加入三乙胺(25mg,0.24mmol)。3h后，将反应物稀释到乙酸乙酯(10mL)中，用1N盐酸水溶液(2mL)洗涤三次，并用10％Na2CO3(2mL)洗涤三次。用硫酸镁干燥、过滤并浓缩后，将粗产物通过反相HPLC进行纯化，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z512。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.49(m,3H),7.36(m,1H),7.16(m,1H),7.03(m,2H),6.65(m,2H),4.40(m,1H),4.20(m,1H),4.04(m,3H),3.28(m,3H),3.06(m,1H),1.92(m,3H),1.47(m,1H)。实施例1395-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-[(3R)-1-(2-甲基丙烯酰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺向(R)-5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例26，步骤1中所述制备)(69mg,0.17mmol)、甲基丙烯酸(15mg,0.17mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(67mg,0.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加入N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。18h后，将粗反应混合物通过反相HPLC进行纯化，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z482。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.54-7.46(m,3H),7.35(td,J＝9.1,5.6Hz,1H),7.16(t,J＝8.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,2H),6.4(brs,2H),5.17(brs,1H),5.01(s,1H),4.40(m,1H),4.23(m,1H),3.90(m,1H),3.3(m,1H),3.10(m,1H),2.05-1.80(m,6H),1.49(m,1H)。实施例1405-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-[(3R)-1-(2-甲基丙烯酰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例139)，使用(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸制备。MS(M+H)m/z526。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm7.47-7.53(m,2H),7.24(td,J＝9.1,5.4Hz,1H),7.16(ddd,J＝11.0,8.4,3.0Hz,1H),6.97-7.07(m,3H),6.55-6.83(m,2H),4.63(d,J＝12.0Hz,1H),4.34(d,J＝13.0Hz,1H),4.09-4.27(m,4H),3.65(dd,J＝13.1,10.0Hz,1H),2.27(s,3H),2.24(s,2H),1.93-2.18(m,3H),1.56-1.70(m,1H)。实施例1415-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-5-羟基戊-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：(E)-5-羟基戊-2-烯酸乙酯的制备。在室温下，向丙烷-1,3-二醇(9.0g,118.42mmol)在二氯甲烷(1.2L)中的溶液加入2-(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯(99.03g,284.21mmol)和二氧化锰(206.5g,2368.42mmol)。将所得混合物在室温下搅拌48h。反应完成(通过TLC监测)后，将混合物通过短的硅藻土床垫过滤，并用二氯甲烷洗涤。将滤液在减压下浓缩。将粗品物质通过柱色谱法(13％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以获得无色液体形式的标题化合物(12g,70.5)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.97-6.87(m,1H),5.90(d,J＝15.6Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.75(m,2H)2.45(q,J＝6.2Hz,2H),1.89(brs,1H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。步骤2：(E)-乙基5-羟基戊-2-烯酸的制备。在室温下，向(E)-5-羟基戊-2-烯酸乙酯(1.5g,10.41mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液加入氢氧化锂水合物(1.31g,31.24mmol)在水(6mL)中的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物用1NHCl(15mL)酸化，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机部分用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得无色液体形式的标题化合物(0.6g,50％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.1(brs,1H),6.97-6.87(m,1H),5.79(d,J＝15.6Hz,1H),3.50(t,J＝6.2Hz,2H),2.31(q,J＝6.2Hz,2H)。步骤3：5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-5-羟基戊-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将(R)-5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例26，步骤1中所述制备)(100mg,0.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液冷却到0℃。加入(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(118mg,0.27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.61mmol)，接着加入(E)-5-羟基戊-2-烯酸(30.89mg,0.27mmol)。将混合物在相同温度下搅拌15min。将反应混合物用冰水(10mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)、盐水(2×10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗品残渣通过硅胶柱色谱法(在EtOAc中的1％MeOH)接着与(1:5二氯甲烷:己烷，12mL)一起研磨进行纯化，以获得灰白色固体形式的标题化合物。MS(M+H)m/z512。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.45(m,3H),7.40-7.30(m,1H),7.15(t,1H),7.01(d,2H),6.75-6.60(m,1H),6.60-6.50(m,1H),6.39(bs,2H),4.70-4.00(m,5H),3.49(bs,2H),3.10-2.95(m,1H),2.32(bs,2H),2.01(bs,2H),1.90-1.75(m,1H),1.45(bs,1H)。实施例1425-氨基-1-{(3R)-1-[(2E)-丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-5-羟基戊-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例141)，使用(E)-丁-2-烯酸制备。MS(M+H)m/z482。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.55-7.45(m,3H),7.40-7.30(m,1H),7.15(t,1H),7.02(d,2H),6.75-6.60(m,1H),6.60-6.50(m,1H),6.39(bs,2H),4.50-4.00(m,3H),3.55-3.35(m,1H),3.10-2.90(m,1H),1.97(bs,2H),1.82(bs,4H),1.45(bs,1H)。实施例1435-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-戊-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-5-羟基戊-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例141)，使用(E)-戊-2-烯酸制备。MS(M+H)m/z496。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.55-7.45(m,3H),7.40-7.30(m,1H),7.15(t,1H),7.02(d,2H),6.75-6.60(m,1H),6.60-6.50(m,1H),6.39(bs,2H),4.50-4.05(m,3H),3.55-3.40(m,0.5H),3.10-2.95(m,1H),2.80-2.65(m,0.5H),2.55-2.10(m,2H),1.97(bs,2H),1.90-1.80(m,1H),1.45(bs,1H),0.99(bs,3H)。实施例1445-氨基-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-二氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-5-羟基戊-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例141)，使用(E)-4,4-二氟丁-2-烯酸(如实施例133，步骤3中所述制备)制备。MS(M+H)m/z518。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.45(m,3H),7.40-7.30(m,1H),7.23-7.11(m,2H),7.02(d,2H),6.70-6.35(m,4H),4.50-3.95(m,3H),3.53(t,0.5H),3.12(q,1H),2.81(t,0.5H),1.98(bs,2H),1.95-1.80(m,1H),1.48(bs,1H)。实施例1455-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-4-氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-5-羟基戊-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例141)，使用(E)-4-氟丁-2-烯酸(实施例132，步骤2)制备。MS(M+H)m/z500。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.45(m,3H),7.40-7.30(m,1H),7.15(t,1H),7.02(d,2H),6.80-6.70(m,2H),6.39(d,2H),5.15(d,1H),5.02(d,1H),4.60-4.00(m,3H),3.48(t,0.5H),3.07(q,1H),2.76(t,0.5H),1.98(bs,2H),1.80-1.90(m,1H),1.47(bs,1H)。实施例1465-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2Z)-2-氟-4-羟基丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：(Z)-2-氟丁-2-烯酸乙酯的制备。向氢化钠(50％在矿物油中，11.3g,235.6mmol)在四氢呋喃(125mL)中的搅拌着的悬浮液加入草酸二乙酯(35.4mL,259.2mmol)和2-氟乙酸乙酯(5g,47.1mmol)。当反应开始时(观察到反应混合物回流)，缓慢加入其余的2-氟乙酸乙酯(20g,188.5mmol)(以保持40-45℃)，并将整个反应混合物在60℃下加热3h。使反应混合物达到室温，并冷却到0℃。加入乙醛(13.6mL,240.35mmol)，并使所得混合物缓慢达到沸点(80℃)，并再持续1h。冷却后，将其倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用5％碳酸钠水溶液、水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得褐色液体形式的标题化合物(21g,68％)。GCMSm/z132。1HNMR(400MHz,CDCl3)：6.23-6.09(m,1H),4.35(q,2H),1.79(dd,3H),1.37(t,3H)。步骤2：(Z)-4-溴-2-氟丁-2-烯酸乙酯的制备。向(Z)-2-氟丁-2-烯酸乙酯(2g,15.15mmol)在四氯化碳(20mL)中的搅拌着的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(2.98g,16.66mmol)和过氧化苯甲酰(2.5mg)。将混合物加热到回流，并持续6h。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将由此获得的粗品物质通过柱色谱法(1％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以获得黄色液体形式的标题化合物(0.4g,13％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：6.41-6.30(m,1H),4.30(q,2H),4.05(dd,2H),1.34(t,3H)。步骤3：(Z)-4-乙酰氧基-2-氟丁-2-烯酸乙酯的制备。向(Z)-4-溴-2-氟丁-2-烯酸乙酯(2.5g,11.84mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的搅拌着的溶液加入乙酸钠(1.94g,23.69mmol)，并将所得溶液在70℃下加热6h。使反应混合物达到室温，用水稀释，并用乙醚萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(2.5％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以获得黄色液体形式的标题化合物(0.75g,33％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.26-6.14(m,1H),4.79(dd,2H),4.29(q,2H),2.07(s,3H),1.34(t,3H)。步骤4：(Z)-2-氟-4-羟基丁-2-烯酸的制备。向氢氧化锂水合物(0.99g,23.68mmol)在水(12mL)中的溶液加入(Z)-4-乙酰氧基-2-氟丁-2-烯酸乙酯(1.5g,7.89mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液，并在室温下搅拌2.5h。将反应混合物用2NHCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，以获得黄色固体形式的标题化合物(0.45g,48％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.45(b,s,1H),6.18-6.06(m,1H),5.06(bs,1H),4.15(m,2H)。步骤5：5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2Z)-2-氟-4-羟基丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。标题化合物类似于5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-5-羟基戊-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例141)，使用(Z)-2-氟-4-羟基丁-2-烯酸制备。MS(M+H)m/z516。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.45(m,3H),7.40-7.34(m,1H),7.15(t,1H),7.01(d,2H),6.40(bs,2H),5.66-5.50(m,1H),4.97(t,1H),4.27(bs,1H),4.10(bs,2H),4.00(br,1H),3.55(br,1H),3.00(br,1H),1.98(bs,2H),1.95-1.80(m,1H),1.52(bs,1H)。实施例1475-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-4-羟基-4-甲基戊-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：1,1,1-三氯-4-甲基戊-3-烯-2-醇的制备。在室温下，向3-甲基丁-2-烯醛(4g,47.55mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的搅拌着的溶液中加入三氯乙酸(11.65g,71.32mmol)和三氯乙酸钠(13.22g,71.32mmol)。在室温下搅拌3h后，将反应混合物用乙醚(200mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。将沉淀的固体过滤，并用乙醚(3×50mL)洗涤。将合并的有机物再次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。将溶剂蒸发，以获得浅黄色固体形式的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.45-5.35(m,1H),4.11(bs,2H),1.73(s,3H),1.67(s,3H)。步骤2：(E)-4-羟基-4-甲基戊-2-烯酸的制备。向化合物1,1,1-三氯-4-甲基戊-3-烯-2-醇(7g,34.39mmol)在二甲氧基乙烷:水(4:3,140mL)中的搅拌着的溶液中加入粉末状NaOH(8.25g,206.38mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌5min，然后在55℃下加热12h。使混合物达到室温，并在减压下蒸发过量的二甲氧基乙烷。将剩余的水相通过缓慢加入2NHCl水溶液酸化到pH＝1，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。蒸发溶剂，接着通过硅胶柱色谱法(15％EtOAc-己烷)进行纯化，获得浅黄色固体形式的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,1H),6.03(d,1H),1.38(s,6H)。步骤3：5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-4-羟基-4-甲基戊-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。标题化合物类似于5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-5-羟基戊-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例141)，使用(E)-4-羟基-4-甲基戊-2-烯酸制备。MS(M+H)m/z526。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.45(m,3H),7.40-7.30(m,1H),7.15(t,1H),7.02(d,2H),6.80-6.65(m,1H),6.55-6.37(m,3H),4.83(d,1H),4.55-4.00(m,3H),3.42(t,0.5H),3.15-2.95(m,1H),2.75-2.65(m,0.5H),2.05-1.80(m,3H),1.47(bs,1H),1.20(d,6H)。实施例1485-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E,4S)-4-羟基戊-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：(E)-4-氧代戊-2-烯酸的制备。将2-氧代乙酸(11.17g,121.45mmol)和磨碎的吗啉鎓盐酸盐(15g,121.45mmol)的混合物在丙酮(120mL)中在室温下搅拌1h，然后在回流下再加热16h。将反应混合物冷却，并在真空下浓缩以移除过量的丙酮。将由此获得的粗品残渣在水(100mL)中溶解，并将水相用在二氯甲烷中的10％IPA(5×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并过滤。蒸发溶剂获得灰白色固体形式的标题化合物。该物质未经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.06(bs,1H),6.79(d,1H),6.67(d,1H),2.33(s,3H)。步骤2：(E)-4-羟基戊-2-烯酸的制备。在4-5℃下，向(E)-4-氧代戊-2-烯酸(7.6g,66.61mmol)在10％碳酸氢钾水溶液(133mL)中的搅拌着的溶液分批加入硼氢化钾(4.02g,74.60mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物冷却到0℃，并用6NHCl水溶液酸化到pH＝5-6。将水相用在二氯甲烷中的10％IPA(8×100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并过滤。蒸发溶剂，接着使用柱色谱法(1.5％甲醇-二氯甲烷)进行纯化，获得浅黄色固体形式的标题化合物(5g,65％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.20(bs,1H),6.80(dd,1H),5.84(dd,1H),5.04(bs,1H),4.25-4.35(m,1H),1.15(d,3H)。步骤3：rac-5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E,4S)-4-羟基戊-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。标题化合物类似于5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-5-羟基戊-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例141)，使用(E)-4-羟基戊-2-烯酸制备。MS(M+H)m/z512。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.55-7.45(m,3H),7.40-7.30(m,1H),7.15(t,1H),7.02(d,2H),6.70-6.60(m,1H),6.60-6.50(m,1H),6.39(bs,2H),4.96(d,1H),4.55-4.00(m,4H),3.43(t,0.5H),3.10-3.05(m,1H),2.75-2.60(m,0.5H),2.00-1.75(m,3H),1.47(bs,1H),1.15(bs,3H)。步骤4：5-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E,4S)-4-羟基戊-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将rac-5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-((3R)-1-((E)-4-羟基戊-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺通过超临界流体色谱法(ChiralcelOD-H,20×250mm,5μm，己烷、乙醇、甲醇、N,N-二异丙基乙胺(70:20:10:0.1)，18mL/min)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z512。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.55-7.45(m,3H),7.40-7.30(m,1H),7.15(t,1H),7.02(d,2H),6.70-6.60(m,1H),6.60-6.50(m,1H),6.39(d,2H),4.96(d,1H),4.55-4.00(m,4H),3.43(t,0.5H),3.10-3.05(m,1H),2.75-2.60(m,0.5H),2.00-1.75(m,3H),1.47(bs,1H),1.15(bs,3H)。实施例1495-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-((R)-1-((R,E)-4-羟基戊-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将rac-5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-((3R)-1-((E)-4-羟基戊-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例148，步骤3中所述制备)通过超临界流体色谱法(ChiralcelOD-H,20×250mm,5μm，己烷、乙醇、甲醇、N,N-二异丙基乙胺(70:20:10:0.1)，18mL/min)进行手性分离。第二洗脱异构体的分离获得标题化合物。MS(M+H)m/z512。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.45(m,3H),7.40-7.30(m,1H),7.15(t,1H),7.02(d,2H),6.70-6.60(m,1H),6.60-6.50(m,1H),6.39(bs,2H),4.96(d,1H),4.55-4.00(m,4H),3.43(t,0.5H),3.10-3.05(m,1H),2.75-2.60(m,0.5H),2.00-1.75(m,3H),1.47(bs,1H),1.15(bs,3H)。实施例1505-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-[(3R)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺在0℃下，向(R)-5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例26，步骤1中所述制备)(200mg,0.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加入(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(235mg,0.53mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.22mL,1.21mmol)和2-氟丙烯酸(43.6mg,0.48mmol)。30min后，将混合物倒入水/乙酸乙酯中，并分层。将有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩。将粗产物通过反相HPLC进行纯化，以获得标题化合物。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm1.57(m,1H),1.89-2.09(m,3H),2.97(m,0.5H),3.22(m,1H),3.61(m,0.5H),3.97(m,1H),4.13-4.42(m,2H),5.11-5.38(m,2H),6.45(br.s.,2H),7.00-7.09(m,2H),7.15-7.24(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.51-7.59(m,3H)。MS(M+H)m/z486.1。实施例1515-氨基-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-{(3R)-1-[(2E)-4-羟基丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺向(R)-5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例26，步骤1中所述制备)(100mg,0.24mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(112mg,0.29mmol)、(E)-4-羟基丁-2-烯酸(98mg,0.97mmol)在2mLN,N-二甲基甲酰胺中的溶液滴加N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.73mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水/乙酸乙酯中，并分层。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过反相HPLC进行纯化，以获得标题化合物。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.64(d,J＝12.88Hz,1H)1.97(dt,J＝13.64,3.03Hz,1H)2.06-2.25(m,2H)2.76-2.95(m,0.5H)3.07-3.24(m,1H)3.52-3.71(m,0.5H)4.05-4.30(m,4H)4.37-4.72(m,1H)6.56-6.72(m,1H)6.75-6.93(m,1H)6.96-7.08(m,3H)7.10-7.32(m,2H)7.50(d,J＝8.34Hz,2H)。MS(M+H)m/z498.2。实施例1525-氨基-1-{(3R)-1-[(2E)-3-氰基丙-2-烯酰基]哌啶-3-基}-3-[4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺将(R)-5-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例26，步骤1中所述制备)(0.19g,0.468mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液冷却到-10℃(冰-盐)。加入(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(228mg,0.515mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.17mmol)，接着加入(E)-3-氰基丙烯酸(如实施例135，步骤2中所述制备)(50mg,0.515mmol)，并将混合物在-10℃下再搅拌30min。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物通过制备型TLC(5％MeOH-二氯甲烷)进行纯化，以获得灰白色固体形式的标题化合物(80mg,35％)。MS(M+H)m/z493.4。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46(m,1H),1.82(m,1H),1.96(m,2H),2.86(m,0.5H),3.07-3.13(m,1H),3.48-3.53(m,0.5H),3.98-4.42(m,3H),6.37(m,2H),6.49(dd,1H),6.98-7.00(m,2H),7.12(t,1H),7.29-7.34(m,1H),7.42-7.48(m,3H),7.75-7.84(m,1H)。实施例1531-[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-{4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酸的制备。在0℃下，向4-羟基苯甲酸(200g,1.45mol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.25L)中的搅拌着的溶液中加入咪唑(595g,8.67mol)，接着加入叔丁基二甲基氯硅烷(327g,2.17mol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倒在碎冰上，并用乙酸乙酯(2×2L)萃取。将合并的有机层用水(2×1L)，接着用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法在己烷中进行纯化，以获得白色固体形式的标题化合物(170g,47％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.96-7.98(d,J＝8.68Hz,2H),6.86-6.88(d,J＝8.68Hz,2H),0.98(s,9H),0.23(s,6H)。步骤2：2-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈的制备。在0℃下，向氢化钠(60％,22.8g,0.95mol)在600mL四氢呋喃中的搅拌着的悬浮液中加入丙二腈(31.4g,0.47mol，溶解在600mL四氢呋喃中)。将所得悬浮液在0℃下搅拌1h。在-30℃下，向另一个三颈圆底烧瓶中装入4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯甲酸(120g,0.47mol，溶解在1200mL四氢呋喃中)，接着装入N-甲基吗啉(52.9mL,0.47mol)和氯甲酸异丁酯(61.94mL,0.47mol，溶解在600mL四氢呋喃中)。将所得白色悬浮液在-30℃下搅拌1h。在0℃下，将该酰氯悬浮液缓慢加入(通过套管)至NaH的搅拌着的悬浮液中。将所得悬浮液在室温下搅拌3h。在室温下，向所述悬浮液中加入硫酸二甲酯(135.9mL,1.4mol)，并将所得反应混合物在回流下加热16h。将反应混合物倒在碎冰上，并用乙酸乙酯(2×2L)萃取。将合并的有机层用水(2×1L)，接着用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，以获得浅黄色固体形式的标题化合物(76g,61％)。MS(M+H)m/z315.6。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.68Hz,2H),6.95(d,J＝11.4Hz,2H),3.95(s,3H),0.98(s,9H),0.24(s,6H)。步骤3：3-(5-氨基-3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在室温下，向2-((4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈(76g,0.24mol)在乙醇(760mL)中的搅拌着的溶液中加入3-肼基哌啶-1-甲酸苄酯(实施例1，步骤8)(68.9g,0.24mol)，接着加入三乙胺(37mL,0.26mol)。将所得反应混合物加热到回流，持续16h，然后在减压下浓缩。将残渣用水(500mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机层用水(500mL)，接着用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以获得灰白色固体形式的标题化合物(102g,89％)。MS(M+H)m/z532。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.48Hz,2H),7.31-7.38(m,5H),6.86(d,J＝8.48Hz,2H),5.10-5.18(m,2H),4.44(m,1H),4.28(m,1H),4.16(m,1H),3.82(m,1H),3.2(m,1H),2.83-2.90(t,J＝12Hz,1H),2.25(m,1H),2.09-2.12(m,1H),1.88(m,1H),0.97(s,9H),0.20(s,6H)。步骤4：3-(5-乙酰氨基-3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在0℃下，向3-(5-氨基-3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(120g,0.19mol)在二氯甲烷(1.2L)中的搅拌着的溶液中加入三乙胺(133mL,0.96mol)，接着滴加乙酰氯(78.5mL,1.9mol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16h。将反应混合物用冷水(500mL)稀释。将所得水层用二氯甲烷(2×500mL)萃取。将合并的有机层用水(500mL)，接着用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，以获得标题化合物(100g)。MS(M+H)m/z574。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.48Hz,2H),7.33(m,5H),6.88(d,J＝8.48Hz,2H),5.11(s,2H),4.03-4.24(m,3H),3.31-3.32(m,2H),2.90(t,J＝12Hz,1H),2.21(m,5H),1.88(m,1H),0.97(s,9H),0.20(s,6H)。步骤5：3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。在0℃下，向3-(5-乙酰氨基-3-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(165g,0.35mol)在甲醇:水(4:1,2.8L)中的搅拌着的溶液中加入LiOH·H2O(43.8g,1.04mol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残渣在水(1L)中溶解，并用1NHCl(1.8L)中和到pH6.5。将沉淀的固体过滤，用水(500mL×2)，接着己烷洗涤，并在真空下干燥。将固体在乙酸乙酯(1L)中溶解，并用水(2×500mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以获得灰白色固体形式的标题化合物(104g)。MS(M+H)m/z460。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.48(s,1H),9.83(s,1H),7.67(d,J＝8.48Hz,2H),7.33(m,5H),6.87(d,J＝8.48Hz,2H),5.06(s,2H),4.23(bs,1H),4.05(m,1H),3.90(m,1H),3.00(t,J＝11.0Hz,1H),2.17(s,3H),2.0(m,1H),1.87(m,1H),1.51(m,1H)。步骤6：(R)-3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。将rac-3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯通过超临界流体色谱法(ChiralPakAS-H,50×250mm,86/14,CO2/甲醇，流速为235mL/min)进行手性分离。第一洗脱异构体的分离获得标题化合物。步骤7：(R)-3-(5-乙酰氨基-3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。将(R)-3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(1g,2.2mmol)、碳酸铯(1.06g,3.3.mol)、5-氯-2,3-二氟吡啶(369mg,2.4mmol)在DMSO(7.25mL)中的溶液加热到80℃，持续3h。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/二氯甲烷)进行纯化，以获得0.86g标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.57(br.s.,1H),8.26(dd,J＝9.85,2.20Hz,1H),8.10(d,J＝2.26Hz,1H),7.84-7.91(m,2H),7.25-7.42(m,7H),5.07(br.s.,2H),4.30(br.s.,1H),4.04-4.15(m,1H),3.90(br.s.,1H),3.04(t,J＝11.04Hz,1H),2.15(br.s.,3H),2.04(d,J＝5.02Hz,2H),1.89(br.s.,1H),1.46-1.61(m,1H)。步骤8：(R)-5-氨基-3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将(R)-3-(5-乙酰氨基-3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(860mg,1.46mmol)在80％硫酸(20mL)中溶解，并在室温下搅拌18h。将反应混合物倒入冰中，并缓慢加入浓氢氧化铵，直到pH达到10。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.25(dd,J＝9.9,2.1Hz,1H),8.08(d,J＝2.3Hz,1H),7.51-7.56(m,2H),7.24-7.29(m,2H),7.06(m,2H),6.31(s,2H),4.03-4.13(m,2H),3.00(dd,J＝11.7,3.5Hz,1H),2.87(d,J＝12.1Hz,1H),2.74-2.83(m,1H),2.36-2.47(m,1H),1.85-1.95(m,2H),1.70(m,1H),1.43-1.57(m,1H)。步骤9：1-[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-{4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。将二异丙胺(0.61mL,3.5mmol)加入至(R)-5-氨基-3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(600mg,1.4mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(691mg,1.5mmol)和丙烯酸(0.11mL,1.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后通过反相HPLC进行纯化，以获得标题化合物。MS(M+H)m/z485。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.25(dd,J＝9.91,2.26Hz,1H),8.09(d,J＝2.26Hz,1H),7.55(d,J＝6.27Hz,2H),7.24-7.29(m,2H),6.77-6.91(m,1H),6.40(br.s.,2H),6.05-6.18(m,1H),5.61-5.74(m,1H),4.52(d,J＝10.04Hz,1H),4.01-4.38(m,2H),3.43-3.53(m,1H),3.01-3.13(m,1H),2.72-2.79(m,1H),1.81-2.05(m,3H),1.47(br.s.,1H)。实施例1545-氨基-3-{4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-{(3R)-1-[(2E)-4-羟基丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺将(R)-5-氨基-3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液冷却到0℃，并加入(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(265mg,0.6mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.2mmol)和(E)-4-羟基丁-2-烯酸(61.3mg,0.6mmol)。30min后，将反应物倒入水/乙酸乙酯中，并分层。将有机层干燥(Na2SO4)，并将溶剂移除。将粗产物通过反相HPLC进行纯化，以获得标题化合物(50mg)。MS(M+H)m/z515。实施例1555-氨基-3-{4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-二氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺在-10℃下，将(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(274mg,0.62mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.24mL,1.4mmol)和(E)-4,4-二氟丁-2-烯酸(如实施例133，步骤3中所述制备)(100mg,0.82mmol)加入至(R)-5-氨基-3-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.32g,0.745mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)的溶液中。15min后，将反应物用水/乙酸乙酯稀释。分层，并将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(3.5％MeOH/二氯甲烷)进行纯化，以获得标题化合物(120mg,30％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49(m,1H),1.87-2.32(m,3H),2.83(t,0.5H),3.09-3.17(m,1H),3.52-3.58(m,0.5H),3.99-4.49(m,3H),6.396.68(m,4H),7.13-7.21(m,1H),7.27(d,2H),7.53-7.56(m,2H),8.08(d,1H),8.25(dd,1H)。MS(M+H)m/z535。实施例1565-氨基-3-{4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-{(3R)-1-[(2E)-4-氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-{4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-二氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例155)，使用(E)-4-氟丁-2-烯酸(如实施例132，步骤2中所述制备)制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(dd,1H),8.08(d,1H),7.55(d,2H),7.27(d,2H),6.67-6.77(m,2H),6.38(brs,2H),5.10(dd,2H),4.18-4.52(m,2H),4.05(m,1H),3.52(t,0.5H),3.04-3.12(m,1H),2.79(t,0.5H),1.84-1.99(m,2H),1.48(m,1H)。MS(M+H)m/z517。实施例1571-[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：(R)-3-(5-乙酰氨基-3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。将5-氯-2-氟吡啶(237mg,1.80mmol)和Cs2CO3(1.95g,5.99mmol)加入至(R)-3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(如实施例153，步骤6中所述制备)(500mg,1.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的溶液中。然后将反应混合物在微波条件下加热到100℃，持续30分钟，此后，将其用水稀释，并萃取到乙酸乙酯(3×5mL)中。将合并的有机层用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并通过硅胶柱色谱法进行纯化，以获得标题化合物(300mg,44％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.10-8.18(m,1H),7.93(d,J＝8.78Hz,2H),7.66(dd,J＝8.66,2.64Hz,1H),7.33(s,5H),7.11-7.20(m,2H),6.90(d,J＝8.78Hz,1H),5.12(s,2H),4.27(d,J＝11.04Hz,1H),4.08-4.20(m,2H),3.18-3.43(m,1H),2.91(t,J＝11.92Hz,1H),2.21(s,2H),1.83-1.95(m,1H),1.48-1.68(m,1H)。步骤2：(R)-5-氨基-3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。在0℃下，历时10min，将(R)-3-(5-乙酰氨基-3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-4-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(300mg,0.53mmol)分批加入浓硫酸的搅拌着的溶液(6mL)中。然后，将反应混合物在30℃下搅拌16h，此后，将其冷却到0℃。小心地加入浓氢氧化铵，直到pH＝7，确保温度不超过5℃。然后，将混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.19-8.27(m,1H),7.91-8.02(m,1H),7.48-7.56(m,2H),7.19-7.22(m,2H),7.16(s,1H),6.32(s,2H),4.03-4.16(m,1H),3.31(br.s.,1H),3.01(dd,J＝11.8,3.5Hz,1H),2.87(d,J＝12.3Hz,1H),2.79(dd,J＝11.5,10.3Hz,1H),2.38-2.48(m,1H),1.81-1.96(m,2H),1.71(d,J＝13.1Hz,1H),1.42-1.57(m,1H)。步骤3：1-[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。标题化合物类似于1-[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-{4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例153)，使用(R)-5-氨基-3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺制备，以获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.30(d,J＝2.34Hz,1H),8.04(dd,J＝8.59,2.73Hz,1H),7.53-7.65(m,2H),7.28(d,J＝8.20Hz,2H),7.21(d,J＝8.59Hz,1H),6.79-6.98(m,1H),6.41-6.49(m,2H),6.06-6.26(m,1H),5.60-5.80(m,1H),4.05-4.61(m,3H),3.47-3.60(m,0.5H),3.05-3.20(m,1H),2.71-2.87(m,0.5H),1.83-2.12(m,3H),1.54(br.s.,1H)。MS(M+H)m/z467。实施例1585-氨基-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-{(3R)-1-[(2E)-4-羟基丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-{4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-{(3R)-1-[(2E)-4-羟基丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例154)，使用(R)-5-氨基-3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例157，步骤2中所述制备)制备，以获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.30(d,J＝2.34Hz,1H),8.04(dd,J＝8.59,2.73Hz,1H),7.53-7.65(m,2H),7.28(d,J＝8.20Hz,2H),7.21(d,J＝8.59Hz,1H),6.79-6.98(m,1H),6.41-6.49(m,2H),6.06-6.26(m,1H),5.60-5.80(m,1H),4.05-4.61(m,3H),3.47-3.60(m,0.5H),3.05-3.20(m,1H),2.71-2.87(m,0.5H),1.83-2.12(m,3H),1.54(br.s.,1H)。MS(M+H)m/z467。实施例1595-氨基-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-二氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-{4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-二氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例155)，使用(R)-5-氨基-3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例157，步骤2中所述制备)制备，以获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,1H),7.99(dd,1H),7.53(t,2H),7.21(d,2H),7.18(m,1H),7.15(d,1H),6.52-6.60(m,2H),6.37-6.42(m,2H),4.19-4.49(m,2H),3.99-4.08(m,1H),3.55(dd,0.5H),3.05-3.17(m,1H),2.86(m,0.5H),1.99(m,2H),1.86-1.90(m,1H),1.50(m,1H)。MS(M+H)m/z517。实施例1605-氨基-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-二氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-3-{4-[(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基]苯基}-1-{(3R)-1-[(2E)-4-氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例156)，使用(R)-5-氨基-3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例157，步骤2中所述制备)制备，以获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,1H),7.98(dd,1H),7.54(d,2H),7.21(d,2H),7.15(d,1H),6.74(d,2H),6.40(d,2H),5.10(dd,2H),4.18-4.52(m,2H),4.06(m,1H),3.51(t,0.5H),3.08(q,1H),2.79(t,0.5H),1.99(m,2H),1.86(d,1H),1.48(m,1H)。MS(M+H)m/z499。实施例1611-[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤1：(R)-3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备。将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(11.4g,62.6mmol)和Cs2CO3(55.6g,171mmol)加入至(R)-3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(如实施例153，步骤6中所述制备)(26.2g,56.9mmol)在DMSO(60mL)的溶液中。将反应混合物加热到110℃，持续3小时，然后冷却到室温。将混合物倒入水/乙酸乙酯中，并分层。将有机层干燥(Na2SO4)，并将溶剂蒸发，以获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.16(t,J＝7.91Hz,1H),7.85-7.95(m,2H),7.68(d,J＝7.28Hz,1H),7.23-7.44(m,8H),5.07(br.s.,2H),4.30(br.s.,1H),4.09(d,J＝12.05Hz,1H),3.91(br.s.,1H),3.41(s,1H),3.04(t,J＝10.67Hz,1H),1.82-2.19(m,7H),1.54(br.s.,1H)。MS(M+H)m/z605.4。步骤2：(R)-5-氨基-1-(哌啶-3-基)-3-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。在室温下，向含有(R)-3-(5-乙酰氨基-4-氰基-3-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸苄酯(26g,43mmol)的圆底烧瓶中缓慢滴加80％硫酸(160mL)。加入完成后，将反应物温热到40℃，持续3h。然后，将混合物冷却到0℃，并向所述混合物中加入冰。然后，将溶液通过缓慢加入浓氢氧化铵进行中和。将所得悬浮液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，以获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.15(t,J＝8.00Hz,1H),7.68(d,J＝7.41Hz,1H),7.54-7.61(m,2H),7.34-7.40(m,1H),7.25-7.31(m,2H),7.03-7.20(m,2H),6.35(s,2H),4.09-4.18(m,1H),3.72-3.90(m,1H),3.03(dd,J＝11.71,3.90Hz,1H),2.77-2.93(m,2H),2.37-2.50(m,1H),1.88-1.98(m,2H),1.68-1.77(m,1H),1.45-1.58(m,1H)。MS(M+H)m/z447.3。步骤3：1-[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]-5-氨基-3-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备。在0℃下，将(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(5.45g,12.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(5.10mL,28.0mmol)以及然后丙烯酸(0.85mL,12.3mmol)加入至(R)-5-氨基-1-(哌啶-3-基)-3-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(5.0g,11.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(35mL)的溶液中。15min后，将反应混合物倒入水/乙酸乙酯中，并分层。将有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩。将粗产物通过反相HPLC进行纯化，以获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.15(t,J＝8.00Hz,1H),7.49-7.77(m,3H),7.19-7.44(m,3H),6.73-7.02(m,1H),6.42(br.s.,2H),6.13(t,J＝19.51Hz,1H),5.55-5.80(m,1H),3.90-4.69(m,3H),3.50(d,J＝11.32Hz,1H),2.98-3.21(m,1H),2.76(br.s.,1H),2.02(br.s.,1H),1.87(d,J＝12.10Hz,1H),1.23-1.60(m,1H)。MS(M+H)m/z501.3。实施例1625-氨基-1-{(3R)-1-[(2E)-4-羟基丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-3-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.72mmol)滴加至(R)-5-氨基-1-(哌啶-3-基)-3-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例161，步骤2中所述制备)(108mg,0.24mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(112mg,0.29mmol)和(E)-4-羟基丁-2-烯酸(98.7mg,0.96mmol)在DMF(2mL)的溶液中。14hr后，将反应物倒入水/乙酸乙酯中，并分层。将有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩。将粗产物通过反相HPLC进行纯化，以获得标题化合物。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm7.71(d,J＝7.47Hz,1H),7.63(d,J＝8.35Hz,2H),7.41(d,J＝8.35Hz,1H),7.28-7.35(m,2H),6.71-6.85(m,2H),6.65(t,J＝13.62Hz,1H),6.46(d,J＝14.50Hz,2H),4.97-5.10(m,1H),4.59(br.s.,1H),4.44(br.s.,1H),4.04-4.32(m,4H),3.56(br.s.,1H),3.12(d,J＝12.74Hz,1H),2.73(br.s.,1H),1.96-2.11(m,1H),1.90(br.s.,1H),1.53(br.s.,1H)。MS(M+H)m/z531.1。实施例1635-氨基-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-二氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-3-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(163.4mg,0.37mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.85mmol)和(E)-4,4-二氟丁-2-烯酸(如实施例133，步骤3中所述制备)(45mg,0.37mmol)加入至(R)-5-氨基-1-(哌啶-3-基)-3-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例161，步骤2中所述制备)(150mg,0.34mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的溶液中。30min后，将反应物倒入水/乙酸乙酯中。分层，并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(3％MeOH/二氯甲烷)进行纯化，以获得标题化合物(70mg,38％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.13(t,1H),7.66(d,1H),7.56(t,2H),7.36(d,1H),7.27(d,2H),7.13-7.25(m,1H),6.30-6.80(m,4H),3.95-4.55(m,3H),3.57(dd,0.5H),3.14(t,1H),2.78(m,0.5H),2.07(bs,2H),1.75-1.95(m,1H),1.49(bs,1H)。MS(M+H)m/z551。实施例1645-氨基-1-{(3R)-1-[(2E)-4-氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-3-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-二氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-3-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例163)，使用(E)-4-氟丁-2-烯酸(如实施例132，步骤2中所述制备)制备，以获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.48(bs,1H),1.80-1.90(m,1H),1.99(bs,2H),2.76(t,0.5H),3.08(t,1H),3.52(t,0.5H),4.00-4.60(m,3H),5.04(d,1H),5.15(d,1H),6.40(bs,2H),6.65-6.80(m,2H),7.27(d,2H),7.36(d,1H),7.57(d,2H),7.66(d,1H),8.13(t,1H)。MS(M+H)m/z533。实施例1655-氨基-1-[(3R)-1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-3-基]-3-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺在0℃下，将(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(218mg,0.49mmol)、二异丙胺(0.2mL,1.12mmol)和2-氟丙烯酸(40.3mg,0.45mmol)加入至(R)-5-氨基-1-(哌啶-3-基)-3-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(如实施例161，步骤2中所述制备)(200mg,0.45mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的溶液中。30min后，将混合物倒入水/乙酸乙酯中，并分层。将有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩。将粗产物通过反相HPLC进行纯化，以获得标题化合物。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm8.18(t,J＝7.69Hz,1H),7.70(d,J＝7.47Hz,1H),7.62(d,J＝8.35Hz,2H),7.41(d,J＝8.35Hz,1H),7.27-7.34(m,2H),6.45(s,2H),5.31(br.s.,1H),5.11-5.26(m,2H),4.10-4.44(m,3H),3.79-4.06(m,1H),3.66(m,1H),3.26(m,1H),2.96(m.,1H),2.07(m,1H),1.95(d,J＝12.30Hz,1H),1.58(m,1H)。MS(M+H)m/z519.1。实施例1665-氨基-1-{(3R)-1-[(2E)-3-氰基丙-2-烯酰基]哌啶-3-基}-3-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺标题化合物类似于5-氨基-1-{(3R)-1-[(2E)-4,4-二氟丁-2-烯酰基]哌啶-3-基}-3-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例163)，使用(E)-3-氰基丙烯酸(如实施例135，步骤2中所述制备)制备，以获得标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.14(t,1H),7.83(t,1H),7.66(d,1H),7.55-7.58(m,2H),7.36(d,1H),7.26-7.29(m,2H),6.52(dd,1H),6.37-6.41(m,2H),4.07-4.48(m,3H),3.58(dd,0.5H),3.14-3.20(m,1H),2.90(t,0.5H),2.01(m,2H),1.85(m,1H),1.49(m,1H)。MS(M+H)m/z526.4。实施例167体外药理学人BTKLanthaScreen测定法TR-FRETLanthaScreen测定法通过将系列稀释的抑制剂浓度与50μMATP、100nMFAM-Srctide肽底物(5FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2,SEQIDNO:1,MolecularDevices,RP7595)和70pM人全长BTK激酶(在Sf9昆虫细胞中表达并在内部纯化)一起孵育来进行。在通过加入ATP和肽底物开始激酶反应之前将和未将抑制剂与酶一起预孵育60分钟下进行所述测定法。包括含酶但不含抑制剂的样品，以测定最大反应程度。不含酶的样品作为阴性对照。将激酶反应混合物在室温下孵育60分钟，然后通过加入15mMEDTA停止激酶活性。使用缀合铽的抗磷酸酪氨酸抗体(Tb-PT66抗体，Invitrogen#PV3557)检测由BTK引起的肽磷酸化程度。肽底物的磷酸化通过在Envision多标记读数器(PerkinElmer)上测定520/495nm的比率来测量，并且IC50值通过使用XLFit4(IDBS)将数据拟合到四参数方程来计算。表1.BTK抑制人原代B细胞增殖测定法人B细胞使用人B细胞RosetteSep试剂盒根据制造商的说明书由血沉棕黄层纯化。将纯化的细胞重新悬浮在RPMI-10％HIFCS、2mML-谷氨酰胺、100U/mL青霉素、100μg/ml链霉素中，在37℃下与化合物孵育1小时，然后用50μg/mL抗人IgMF(ab’)2刺激72小时。在最后8-16小时，培养基中包含3H-胸苷。收获细胞，并测量3H-胸苷的掺入。使用DMSO+50μg/ml抗人IgMF(ab’)2刺激的B细胞作为0％抑制对照并且使用DMSO+测定缓冲液刺激的B细胞作为100％抑制对照来计算抑制。人原代T细胞增殖测定法人CD4+T细胞使用人细胞RosetteSepCD4+T细胞试剂盒根据制造商的说明书从血沉棕黄层纯化。将纯化的细胞重新悬浮在RPMI-10％HIFCS、2mML-谷氨酰胺、100U/mL青霉素、100μg/ml链霉素中，以200,000个细胞/孔在96孔圆底板中铺板，在37℃下与化合物孵育1小时，然后用相等数量的抗CD3/抗CD28涂覆珠粒(Invitrogen)刺激72小时。在最后8-16小时，培养基中包含3H-胸苷。收获细胞，并测量3H-胸苷的掺入。使用DMSO+珠粒刺激的CD4+T细胞作为0％抑制对照，并且使用DMSO+测定缓冲液刺激的CD4+T细胞作为100％抑制对照来计算抑制。人B细胞增殖测定法人B细胞使用人B细胞RosetteSep试剂盒根据制造商的说明书从血沉棕黄层纯化。将纯化的细胞重新悬浮在RPMI-10％HIFCS、2mML-谷氨酰胺、100U/mL青霉素、100μg/ml链霉素中，在37℃下用化合物孵育1小时，然后用50μg/mL抗人IgMF(ab’)2刺激72小时。在最后8-16小时，培养基中包含3H-胸苷。收获细胞，并测量3H-胸苷的掺入。使用DMSO+50μg/ml抗人IgMF(ab’)2刺激的B细胞作为0％抑制对照，并且使用DMSO+测定缓冲液刺激的B细胞作为100％抑制对照来计算抑制。人全血组胺测定法将肝素化的人全血(200μl)在96孔V形底测定板(VWR)中铺板。加入稀释在100％DMSO(1μl)中的化合物，并在37℃下孵育120分钟。加入抗人IgE抗体(KPL)至2μg/ml的最终浓度，并将测定板在37℃下孵育30分钟。将板以2000rpm旋转8分钟，并通过ELISA试剂盒(BeckmanCoulter)对于组胺释放进行分析。对于所测试的各抑制剂，将组胺释放的抑制基于下式归一化为对照组胺的百分比：对照％＝100×(A-B)/(C-B)，其中A是来自含有抑制剂和抗IgE抗体的孔的组胺，B是来自不含抗IgE抗体的孔的组胺(最小组胺)，并且C是来自含有抗IgE抗体但不含抑制剂的孔的组胺(最大值)。抑制曲线和IC50值使用Excel拟合确定。人EGFRLanthaScreen选择性测定法TR-FRETLanthaScreen测定法通过将系列稀释的抑制剂浓度与20μMATP、100nM肽底物(FITC-C6-KKAEEEEYFELVAKK-NH2,SEQIDNO.:2,AmericanPeptide,#333778)和600pM人类EGFR激酶结构域(Invitrogen)一起孵育来进行。在通过加入ATP和肽底物开始激酶反应之前将和未将抑制剂与酶一起预孵育60分钟下进行所述测定法。包括含酶但不含抑制剂的样品，以测定最大反应程度。不含酶的样品作为阴性对照。将激酶反应混合物在室温下孵育60分钟，然后通过加入15mMEDTA停止激酶活性。使用缀合铽的抗磷酸酪氨酸抗体(Tb-PT66抗体，Invitrogen#PV3557)检测由EGFR引起的肽磷酸化程度。肽底物的磷酸化通过在Envision多标记读数器(PerkinElmer)上测定520/495nm的比率来测量，并且IC50值通过使用XLFit4(IDBS)将数据拟合到四参数方程来计算。表2.实施例B细胞IC50(nM)HWBIC50(nM)EGFRIC50(nM)20.533.31,710151.720.63,890272.764.316,8001101.694.7>15,40011614.941.8>26,80011829.650>50,00012620.92018021300.151337.91311.625922001360.445702141370.6331.425.61440.8427414511.812621801510.22258121001530.562.91552.01061562.538115724.298.729.71592.83111602.98901613.052.789.8162103343141001630.92119016411.43360实施例168体内药理学NPFicoll模型通过以下来诱导2型T细胞非依赖性抗体反应：用100μg在PBS中的NP-Ficolli.p.免疫8-10周龄的C57Bl/6雌性小鼠(第0天)。BTK抑制剂在甲基纤维素吐温中制备，并且从第-1天开始向小鼠QD给药化合物。在NP-Ficoll免疫后6天，使小鼠安乐死并收集血清。然后，在ELISA中测试来自免疫小鼠的血清，以测量NP特异性IgM和IgG3效价。简单地说，为评估NP特异性抗体效价，将NuncMaxi-Sorp板(VWRInternational)在室温下用20μg/mLBSA:NP(BiosearchTechnologies)涂覆过夜。将板用PBS吐温0.05％缓冲液(PBS-T)洗涤，并用含0.5％明胶的PBS封闭2小时。然后将血清样品在PBS-T中稀释，并孵育1小时。使用稀释在PBS-T中的山羊抗小鼠IgM-HRP或IgG3-HRP抗体(SouthernBiotech)检测结合的抗体。将ELISA板使用TMBSure蓝色试剂(Kirkegaard&PerryLabs)显色，通过向样品孔中加入1.0M硫酸停止反应，并在SpectramaxPlus384酶标仪(MolecularDevices)上在450nm下评估吸光度。关节炎的小鼠胶原诱导的关节炎(CIA)模型关节炎通过用乳化在完全弗氏佐剂中的牛II型胶原(CII)免疫DBA/1小鼠并在21天后用乳化在不完全弗氏佐剂中的CII加强来诱导。功效以半治疗性给药方案进行评估，其涉及当10％的小鼠表现出疾病症状时分配到治疗组中。每天一次向小鼠口服给药。疾病的严重程度通过根据以下分类对各动物的所有四只爪子评分来进行评价(最大可能得分为16)：0：无关节炎；1：一个或两个脚趾肿胀；2：三个或更多个脚趾肿胀或者整个爪子轻度到中度肿胀；3：整个爪子大范围肿胀；4：肿胀消退，爪子的关节强直。在研究结束时，收集各动物的所有四只爪子用于显微镜分析。将组织样品脱钙并包埋在石蜡中，以6μm切片，用苏木精和曙红(H&E)染色，并进行显微镜检查。检查每个爪子的各切片的关节炎的存在，以及当存在时，根据以下标准对关节炎的严重程度进行主观评分：0级：正常滑膜(1-3个滑膜细胞厚)并且不存在炎症细胞；1级：滑膜细胞肥大，轻微滑膜纤维化，以及轻微到轻度的向滑膜/关节囊和/或滑液中的炎症细胞浸润；2级：1级加轻度到中度炎症细胞浸润，无或很少血管翳形成，以及表浅软骨糜烂；3级：2级加显著的炎症细胞浸润，纤维化，以及轻度到严重的延伸到软骨下骨的软骨糜烂；4级：通过糜烂或破坏的关节完整性丧失，骨重建，纤维化和关节强直。关节炎的K/BxN血清转移模型在K/BxN血清转移模型中，向来自JacksonLaboratory的6周龄雄性BTKxid、CBA/CaJ和C57BL/6小鼠注射来自8周龄关节炎K/BxN小鼠的混合血清(在第0天和第2天，i.p.150μL血清)。用袖珍测厚仪测量后肢踝宽度，并且计算每只动物两个踝的踝厚度的平均变化。从星期一到星期五测量动物，持续14天。在研究结束时，收集各动物的所有四只爪子用于显微镜分析。对于治疗研究，向来自JacksonLaboratory的6周龄雄性C57BL/6小鼠注射来自8周龄关节炎K/BxN小鼠的混合血清(在第0天和第2天，i.p.150μL血清)。从第0天开始每天一次向小鼠口服给药。用袖珍测厚仪测量后肢踝宽度，并且计算每只动物两个踝的踝厚度的平均变化。从星期一到星期五测量动物，持续14天。在研究结束时，如上所述，收集各动物的所有四只爪子用于显微镜分析。援引加入本说明书中提到的所有出版物和专利申请都通过援引加入本文，其程度如同具体和单独地指出将各单独的出版物或专利申请援引加入。