新型类黄酮化合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本公开涉及新型化合物、含有这些化合物的组合物、用于它们合成的方法，及这些 化合物的用途。具体而言，本公开涉及新型类黄酮化合物、合成类黄酮化合物的方法、含有 类黄酮化合物的组合物及它们的使用方法。
[0002] 背景
[0003] 缺血性心脏病（IHD)和缺血性中风是我们老龄社会的主要问题，并且是大部分西 方国家中最常见的死因，及入院的主要原因。
[0004] 在心脏病发作或心力衰竭期间，向心肌的血液供应减少可导致严重的肌肉损害和 死亡。缺血组织的迅速再灌注对于恢复正常功能是重要的。然而，血流的这种回流可反常 地产生可逆受损细胞的渐进破坏，从而导致组织功能障碍和梗塞。这种"再灌注损伤"具有 多因子病因不似乎与炎性响应密切相关；随着血流回流，数种炎性过程可发生以增强缺血 损伤，包括白细胞粘附和浸润及反应性氧化物（ROS)诸如氧自由基种类和过氧化物（例如 H2O2)的释放。
[0005] 糖尿病性心肌病（DCM)越来越被视为糖尿病患者中充血性心力衰竭的原因。氧化 应激是与DCM发展相关的导致左心室重塑过程不适应的最常见病变，表现为心功能异常并 可导致心组织局部缺血。
[0006] 局部缺血可由多种疾患引起。例如，急性事件诸如中风、心肌梗死或机械性创伤， 以及慢性疾患诸如动脉粥样硬化、外周血管疾病和糖尿病可引起局部缺血。高血压是另一 种类型的可导致局部缺血的病症。
[0007] 在急性事件诸如由阻塞的冠状动脉所引起的心脏病发作之后，向心脏病发作受害 人静脉内递送各种药物以有助于去除任何血管阻塞从而恢复血流，导致组织再灌注。然而， 这种类型的治疗并不是针对预防或改善与再灌注相关的组织损伤。创造再灌注发生和恢复 向组织供氧的环境可通过增加自由基产生而导致组织损伤增加。
[0008] 用于向表现出局部缺血或处于局部缺血风险中的受试者的常规治疗是不够的，并 且迫切需要有效的治疗方案。
[0009] -种预防和/或减少由局部缺血/再灌注损伤引起的损害的方法已被用于施用 具有抗氧化性质的化合物。例如，合成的类黄酮，3'-二羟基黄酮醇（DiOHF)已被证 实可在体外研宄中减少与心肌局部缺血和再灌注相关的梗塞和损伤（Shen Wang，Gregory Dusting, Clive May and Owen Woodman, British Journal of Pharmacology(2004)142， 443-452)，但具有较差的药代动力学性质。
[0010] 之前试图改善类黄酮化合物的药代动力学的努力主要集中在将增溶基团连 接在类黄酮环上。参见，例如描述了改善多种类黄酮化合物水溶性的题为"Flavonoid compounds and uses thereof" 的 WO 2〇〇6/〇94357〇 toon] 许多类黄酮的差的药代动力学已严重限制了它们的治疗有效性。这些特征限制了 它们应用于其中需要急性胃肠外施用的治疗，例如在血管扩张治疗中。此外，使用其它施用 路径，例如经口，已被可获得的类黄酮化合物的性质所限制。
[0012] 类黄酮化合物具有以下一般结构：
[0013]
[0014] 因此需要具有良好生物活性和改善的药代动力学性质的新型类黄酮化合物。
[0015] 概述
[0016] 现在已经令人惊讶地发现某些类黄酮衍生物的药代动力学性质可通过连接至少 一种非增溶性保护基而改善。这与着重于连接增加类黄酮化合物水溶性的基团的传统方法 相反。
[0017] 根据第一方面，公开了通式I的化合物：
[0018]
[0019] 其中
[0020] R1、R2、R3独立地选自 H 或 OR6;
[0021] R6是 R 7或 R8;
[0022] R7选自包括以下的组：H、酯、羧酸、磺酸、硫酸盐、膦酸、磷酸酯、氨基磺酸盐、磺酸 酯、氨基磷酸盐（phosphamate)、磷酸酯、磺酸盐、两性离子种类、氨基酸、氨基膦酸盐、非环 胺、环胺、季铵阳离子、聚乙二醇、糖、寡糖、多糖和树形分子；
[0023] R8选自包括H、糖、寡糖、多糖、磺酸酯、任选被一个或多个杂原子中断的取代或未 取代的烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基和酰基的组；或
[0024] 其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药及异构体。
[0025] 附带条件是所述化合物包括至少一个R7和至少一个R8并且R 7或R8的至少一个不 是H ;
[0026] 另外的附带条件是
[0027] 当R2和R 3都是OH时，R 1不是-OCH 3;
[0028] 当 R1 和 R 2都是 OH 时，R 3不是-OC (0) (CH 2) 4C02H ;
[0029] 当 R1是 H 且 R 2是 OH 时，R 3不是-OC (0) (CH 2) 4C02H。
[0030] 在一个实施方案中，R7可选自酯、羧酸、磺酸、膦酸、磷酸酯、聚乙二醇、糖和树形分 子。
[0031] 在某些实施方案中，R7可为糖。在某些实施方案中，糖可选自单糖、寡糖和多糖。
[0032] 在一个实施方案中，糖可为单糖。单糖可选自包括葡萄糖、葡萄糖醛酸、半乳糖、木 糖、芹菜糖和阿洛糖的组。在一个实施方案中，单糖可为葡萄糖醛酸衍生物。葡萄糖醛酸衍 生物可7
[0033] 在另一个实施方案中，R7可为磺酸盐。在一个特定的实施方案中，R7可为
[0034] 在另一个实施方案中，R7可选自酯、羧酸或磷酸酯。
[0035] 在另一个实施方案中，R7可为根据以下所述的基团：
[0036]
[0037] 其中
[0038] 1是0、順、5、0_、順-或5、且
[0039] X是H、单或二价阳离子盐或铵阳离子盐。
[0040] 在一个实例中，W是0和/或X是H。
[0041] 在另一个实施方案中，R7可为根据以下所述的酯：
[0042]
[0043] 其中
[0044] Q可为任选地被一个或多个杂原子中断的取代或未取代的低级亚烷基、低级亚烯 基、低级亚炔基；
[0045] 1是0、順、5、0'順-或^;且
[0046] X是H、单或二价阳离子盐或铵阳离子盐。
[0047] 在另一个实施方案中，R7可为根据以下所述的酯：
[0048]
[0049] 其中
[0050] η可为小于10的整数。一个实例包括当η可为小于7的整数。在某些实施方案 中，η是4。
[0051] 在一个替代的实施方案中，R7可为根据以下所述的酯：
[0052]
[0053] 在一个实施方案中，R8可选自包括任选地被一个或多个杂原子中断的低级取代或 未取代的烷基、烯基或炔基、环烷基、芳基、酰基。
[0054] 在另一个实施方案中，R8可为任选地被一个或多个杂原子中断的取代或未取代的 低级烷基、條基或炔基、环烷基。
[0055] 在一个实施方案中，R8可为取代或未取代的低级烷基。特定实施方案，低级烷基 可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、2,正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、十八烷基或2-甲基苯 基。在一个特定的实施方案中，R 8可为甲基。
[0056] 在某些实施方案中，R8可选自包括糖、寡糖和多糖的组。
[0057] 在某个实施方案中，R8可为糖。在一个实施方案中，糖可为单糖。单糖可选自包括 葡萄糖、葡萄糖醛酸、半乳糖、木糖、芹菜糖和阿洛糖的组。在一个实施方案中，单糖可为葡 萄糖醛酸衍生物。葡萄糖醛酸衍生物可为#
[0058] 在另一个实施方案中，R8可为硫酸盐。在一个特定的实施方案中，R8可为
O
[0059] 在另一个实施方案中，R8可为根据以下所述的酰基：
[0060]
[0061] 其中R可为任选地被一个或多个杂原子中断的取代或未取代的低级烷基、烯基或 炔基、环烷基。
[0062] 在一个实施方案中，R可为低级烷基。在一个特定的实施方案中，R可为甲基。在 另一个实施方案中，R可为-C (CH3) 3基团。
[0063] 表1-根据通式（I)的化合物的非限制性实例。
[0064]
[0072] -方面试剂预防和/或治疗受试者体内与反应性氧化物（ROS)的存在相关的疾病 的方法，所述方法包括：
[0073] 施用有效量的至少一种以上公开的化合物。
[0074] 在一个实施方案中，需要此类治疗的受试者处于出现局部缺血的风险中。在一个 特定的实施方案中，受试者由于急性或慢性疾患正遭受局部缺血和/或再灌注损伤。
[0075] 不希望被理论所束缚，认为本化合物还可有助于维持和/或改善循环流动。例如， 本化合物可施用给糖尿病患者以有助于疾病治疗。
[0076] 慢性疾患可选自癌症、脑血管疾病、肺血管疾病、动脉粥样硬化、动脉病、充血性心 脏病、冠心病、外周血管疾病、糖尿病、高血压、偏头痛、灼伤、慢性阻塞性肺疾病及视网膜血 管性疾病。
[0077] 急性疾患可选自中风、心肌梗死、由挤压损伤或手术产生的机械性创伤。在一个特 定的实施方案中，血管手术是心搭桥和/或移植手术。
[0078] 可将公开的化合物在手术之前和/或期间施用给受试者。
[0079] 另一方面涉及预防受试者体内的动脉粥样硬化和/或冠心病、延迟其发作和/或 减缓其进展的方法，所述方法包括
[0080] 施用有效量的至少一种以上公开的化合物。
[0081] 另一方面涉及预防和/或治疗受试者体内与反应性氧化物（ROS)的存在相关的疾 病的治疗和/或预防方法，所述方法包括：
[0082] 施用有效量的至少一种以上公开的化合物。
[0083] 另一方面涉及预防和/或至少改善由局部缺血和/或再灌注损伤所引起的对受试 者损害的方法，所述方法包括
[0084] 施用有效量的至少一种以上公开的化合物。
[0085] 另一方面涉及预防和/或至少改善由施用治疗剂所引起的对受试者损害的方法， 所述方法包括向受试者共施用：
[0086] i)治疗剂；和
[0087] ii)施用有效量的至少一种以上公开的化合物。
[0088] 治疗剂可为氧化治疗剂。治疗剂的一个特定实例为抗癌剂。具体而言，抗癌剂可 为蒽环及其衍生物。
[0089] 在一个特定的实施方案中，将公开的化合物经口、局部、皮下、胃肠外、肌内、动脉 内和/或静脉内施用。在一个特定的实施方案中，经口施用化合物。
[0090] 另一方面，公开了如上所指定的化合物在制备药剂中的用途。
[0091] 又一方面，公开了用于合成如上所指定的化合物的方法。
[0092] 本文给出的各式意在延伸到所有可能的几何异构体和光学异构体以及其外消旋 混合物。
[0093] 另一方面，公开了包含药学上和/或兽医学上可接受载体或稀释剂连同至少一种 如上所指定的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物和/或兽医用组合 物。
[0094] 另一方面，公开了预防和/或至少改善由施用治疗剂引起的对受试者损害的方 法，所述方法包括向受试者共施用：
[0095] i)治疗剂；和
[0096] ii)有效量的至少一种如上所公开的根据式（I)的化合物，或其药学上可接受的 盐或溶剂化物。
[0097] 又一方面，公开了预防和/或治疗与反应性氧化物（ROS)的存在相关的疾病的方 法，所述方法包括施用有效量的至少一种如上所公开的根据式（I)的化合物，或其药学上 可接受的盐或溶剂化物。
[0098] 另一方面，公开了预防和/或治疗与反应性氧化物（ROS)的存在相关的疾病的方 法，所述方法包括施用有效量的至少一种如上所公开的根据式（I)的化合物，或其药学上 可接受的盐或溶剂化物。
[0099] 通常，需要此类治疗的受试者将处于出现局部缺血的风险中。可选地，受试者可为 当前正在由于急性或慢性疾患而遭受局部缺血和/或再灌注的个人。
[0100] 另一方面，公开了预防和/或至少改善由局部缺血和/或