晶型物可为化合物1的甲苯横酸盐、 肥1盐或甲横酸盐的多晶型物。
[0051]在又一个实施方案中，本发明包括通过给予患者有效量的化合物1的甲苯横酸盐 的多晶型物用于在患者中治疗四环素敏感状态的方法。例如，甲苯横酸盐的多晶型物可为 化合物1的甲苯横酸盐的1型、2型或3型多晶型物。
[0052]例如，四环素敏感状态为细菌感染。细菌感染可与革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌 有关。在一些实施方案中，细菌感染与大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或粪肠球菌有关。
[0053]在一些实施方案中，细菌感染对包括（但不限于）W下的其它四环素类抗生素有 抗性：四环素、米诺环素、强力霉素、山环素、金霉素、去甲金霉素、±霉素、馨霉素、罗利环 素、赖甲环素、甲締上霉素、阿赃环素、氯莫环素、匹赃环素、m^^cycline、甲葡环素、脈甲 环素、培莫环素和乙莫环素。
[0054] 附图简述 图1提供了包含晶体化合物1的样品在25°c下的X-射线粉末衍射图； 图2提供了化合物1的起始原料巧00285)、1型甲苯横酸盐、2型甲苯横酸盐、3型甲苯 横酸盐和无定形甲苯横酸盐形式在25°C下的X-射线粉末衍射图； 图3提供了晶体化合物1巧00285)和包含自化合物1的无定形甲苯横酸盐在IPA中 重结晶得到的1型甲苯横酸盐的样品在25°C下的X-射线粉末衍射图的比较； 图4提供了包含被真空干燥过夜的1型甲苯横酸盐、2型甲苯横酸盐和3型甲苯横酸盐 的样品在25°C下的X-射线粉末衍射图的比较； 图5提供了包含2型甲苯横酸盐的样品不同溫度的X-射线粉末衍射分析； 图6提供了包含3型甲苯横酸盐的样品不同溫度的X-射线粉末衍射分析； 图7提供了包含1型甲苯横酸盐和3型甲苯横酸盐的50:50混合物在IPA中的浆状物 的样品不同溫度的X-射线粉末衍射分析； 图8提供了包含化合物1的1型甲苯横酸盐的样品高分辨X-射线粉末衍射图； 图9提供了包含化合物1的2型甲苯横酸盐巧3. 2%HPLC纯度）的样品高分辨X-射 线粉末衍射图； 图10提供了包含化合物1的3型甲苯横酸盐巧6. 7%HPLC纯度）的样品高分辨X-射 线粉末衍射图。
[00巧] 发明详述 四环素型抗生素化合物长期W来已知W固相游离碱形式存在具有有限的稳定 性。一种运样的非晶体四环素类似物化合物，（45,445,54氏124訂-4-7-双（二甲基 氨基）-9-{[化2-二甲基丙基）氨基]甲基}-3, 10, 12, 12A-四径基-1，11-二氧 代-1，4,44,5,54,6，11，124-八氨并四苯-2-甲酯胺（化合物1;丽=556.66，1尸= 〔2讯4心4〇7)，在W固相存在曝露于空气、光线和/或水分时具有有限的稳定性。
[0056] (4S，4AS，5AR，12AS)-4-7-双（二甲基氨基）-9{[(2,2-二甲基丙基）氨基]甲 基}-3, 10, 12, 12A-四径基-1，11-二氧代-1，4, 4A，5, 5A，6, 11，12A-八氨并四苯-2-甲酯 胺。
[0057] 具体地讲，化合物1为在高于o°c的溫度下和当暴露于空气时不稳定的黄色无定形固 体。化合物1必须储存在低于〇°c的溫度下伴随W固相存在时有限地暴露于空气、光线和水 分。超出运些有限的暴露条件，化合物1降解产生降解产物，包括空气降解产物2、3和4W 及4-差向-异构体5。
[0058] 在该公开之前，已知没有化合物1的稳定晶形或稳定的晶体酸式盐。
[0059] 本发明设及晶体化合物1、化合物1的盐形式、化合物1的多晶型物或化合物1的 盐的多晶型物；包含化合物1的晶形、盐形式、多晶型物或盐的多晶型物的药用组合物；审。 备化合物1的晶形、盐形式、多晶型物或盐的多晶型物的方法；及其用于治疗四环素敏感状 态的方法。
[0060] 1.固体形式化合物 化合物1为四环素化合物。术语"四环素化合物"包括具有与四环素相似环结构的多 种化合物。四环素化合物的实例包括四环素、金霉素、±霉素、去甲金霉素、甲締±霉素、山 环素、强力霉素和米诺环素。
[0061] 化合物1的游离碱和某些药学上可接受的盐在相应于美国公开号2005/0026876 A1的美国申请系列号10/786881中有描述。没有讲授或提示化合物1的晶形，或者任何所 描述的盐形式优于其它形式，如通过W上描述的性质的列表所判断的那样。
[0062] 因此，本发明致力于改进的四环素化合物的需要和四环素化合物用于制备和生物 利用度的改进的固态形式的需要。
[0063]四环素化合物，化合物1的固态形式可为晶体形式。化合物的晶形可为游离碱。 可形成游离碱化合物的不同盐的晶形。可用于将游离碱转化为盐的酸的实例包括（但不限 于）肥1、对-甲苯横酸、Ξ氣乙酸、甲横酸、苯横酸和乙酸。
[0064] 通过使盐与碱或酸接触并然后W常规方式分离母体化合物可再生化合物的中性 形式。化合物的母体形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性方面可不同于各种盐 形式。
[0065] 如在此描述的那样，可借W产生化合物1的不同晶形的方法已经被开发。更具体 地讲，本发明人已经显示所得到的晶形主要取决于在工艺方法中所采用溶剂的性质。为了 该描述的目的，术语"晶形"无差别地指多晶型物或非无定形形式。"多晶型物"指仅包含溶 质分子并且具有特有的晶体特征（UTstallinesignature)的有机结构。
[0066] 术语"多晶型"和"多晶型物"及在此的相关术语指相同分子的晶体形式，并且不 同的多晶型物可由于分子在晶格中排列或构象的结果具有不同的物理性质例如烙化溫度、 烙化热、溶解度、溶出率和/或振动光谱。由多晶型物呈现的物理性质差异影响药用参数 例如储存稳定性、可压缩性和密度（在制剂和产品制造中是重要的）W及溶出率（是生物 利用度的重要因素）。稳定性差异也可由于化学反应性（例如差别氧化（differential oxidation)，W至于剂型在包含一种多晶型物时比包含另一种多晶型物时更快速地稱色） 或机械性能（例如片剂在储存时由于动力学有利的多晶型物转化为热力学更稳定的多晶 型物而破碎）或两者（例如一种多晶型物的片剂更易于在高的湿度下分解破裂）的变化引 起。由于溶解度/溶出差异的结果，在极端情况下，一些多晶型物转换可导致效力缺乏，或 者在其它的极端情况下导致毒性。另外，晶体的物理性质在加工处理中可W是重要的，例如 一种多晶型物更可能形成溶剂合物或者可能难W过滤和洗去杂质（即颗粒形状和粒度分 布在多晶型之间可能不同）。
[0067] 通过如本领域已知的多种方法可得到分子的多晶型物。运样的方法包括（但不限 于）烙融重结晶、烙体冷却、溶剂重结晶、去溶剂化作用、快速蒸发、急冷、慢冷、蒸汽扩散和 升华作用。
[0068] 用于表征多晶型物的技术包括（但不限于）差示扫描量热法值SC)、X-射线粉末 衍射学狂RPD)、单晶X-射线衍射学；振动光谱学例如IR和拉曼光谱学、固态NMR、热载台光 学显微镜、扫描电镜（SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析（PSA)、表面积分析、溶解性 研究和溶出研究。
[0069] 如在此使用的术语"溶剂合物"指包含溶剂的物质的晶形。术语"水合物"指其中 溶剂为水的溶剂合物。
[0070] 去溶剂化的溶剂合物为仅可通过自溶剂合物除去溶剂制备的物质的晶形。
[0071] 如在此使用的术语"无定形形式"指物质的非晶体形式。
[0072] 如在此使用的术语"纯的"意指约90-100%，优选地为95-100%，更优选地为 98-100% (wt/wt.)或者99-100% (wt/wt.)的纯化合物；例如存在少于约10%、少于约5%、 少于约2%或少于约1%的杂质。运样的杂质包括例如降解产物、氧化产物、差向异构体、溶 剂和/或其它不合需要的杂质。
[0073] 如在此使用的，当在恒定的湿度、光线暴露条件下和在高于0°C的溫度下经4周时 间没有观察到显著量的降解产物时化合物为"稳定的"。在某些条件下当出现降解杂质或现 有杂质的面积百分数开始增大时认为化合物是不稳定的。降解增长量作为时间的函数在确 定化合物的稳定性中是重要的。
[0074] 在此提出的所有范围打算包括所述范围所指出的端点W及所有所包含的数值和 范围，包括没有具体提出的那些数值和范围。
[00巧]本发明设及化合物1的晶形、盐形式和多晶型；包含单独或与其它活性组分组合 的晶形、盐形式和多晶型的组合物；制备晶体、盐和多晶型物的方法；及其用于调节四环素 化合物敏感状态的方法。尽管不打算受到任何具体的操作理论的束缚，晶形、盐和多晶型物 的储存稳定性、可压缩性、密度或溶出性质对于四环素化合物的制备、配制和生物利用度是 有益的。
[0076] 本发明的优选盐和多晶型物为其特征在于物理性质例如稳定性、溶解性、吸湿性 和溶出率适合于临床和治疗剂型的那些盐和多晶型物。本发明的优选多晶型物为其特征在 于物理性质例如结晶形态学、可压缩性和硬度适合于制备固体剂型的那些多晶型物。运样 的性质可采用如在此描述和本领域已知的技术例如X-射线衍射、显微镜学、IR光谱学、热 分析和吸湿性分析测定。
[0077] 1. 1化合物1的盐 在一个方面，本发明提供了化合物1的尤其药学上可接受的盐的晶体形式。本发明的 该方面提供了化合物1的HC1盐、甲横酸盐和甲苯横酸盐的晶体形式：
(4S，4AS，5AR，12AS)-4-7-双（二甲基氨基）-9{[(2,2-二甲基丙基）氨基]甲 基}-3, 10, 12, 12A-四径基-1，11-二氧代-1，4, 4A，5, 5A，6, 11，12A-八氨并四苯-2-甲酯 胺。
[0078] 本发明的每一种盐可自化合物1的制备来制备。可按照对本领域技术人员显而易见的 任何方法合成或得到化合物1。在优选的实施方案中，按照在W下实施例中详细描述的方法 制备化合物1。参见例如美国公开第2005/0026876A1号，其内容由此通过参照W其全部结 合到本文中。
[0079] 或者，可通过分离化合物1的具体盐并经用合适的碱处理将化合物1运样的盐转 化为中性形式制备化合物1。例如，可通过经过滤分离化合物1的盐酸盐，然后经用在乙酸 乙醋中的碳酸氨钢或其它合适的碱处理将其转化为中性形式制备化合物1。
[0080] 经任何方法制备的化合物1可与合适的酸接触，酸为纯的（即没有混合物或稀释 物）或在合适的惰性溶剂或溶剂中，得到本发明的盐形式。例如，化合物1可与对-甲苯横 酸接触，得到本发明的甲苯横酸盐形式。
[0081] 对游离碱化合物1和化合物1的无定形二肥1盐实施稳定性研究。通过使化合物 溶解于水溶液中，将溶液的pH调节至约4. 2,随后冻干形成该盐。游离碱在40°C下于不到1 个月中和在4°C下于约3个月降解。相反，化合物1的二肥1盐在40°C下稳定6个月和在 室溫（25°C)下稳定两年。
[0082] 如在W下实施例中详细显示的那样，化合物1的甲苯横酸盐及其无定形显示合乎 需要的性质。
[0083] 1.2化合物1的多晶型物 本发明也提供了化合物1的多晶型物。在某些实施方案中，本发明的多晶型物为化合 物1的甲苯横酸盐的多晶型物。
[0084] 本发明的每一种多晶型物可自化合物1的制备来制得。固体化合物1可被溶解并 然后自W下描述的溶剂混合物中结晶，得到本发明的多晶型物。在本发明的具体实施方案 中，化合物1的甲苯横酸盐可被溶解并然后自W下描述的溶剂混合物中结晶，得到本发明 的某些多晶型物。在本发明的一些实施方案中，化合物1的游离碱可被溶解并然后加入酸， 形成化合物1的晶体盐。
[0085] 在一个实施方案中，本发明提供了化合物1的甲苯横酸盐的多晶型物。
[0086] 在另一个实施方案中，本发明提供了具有与图8相似的X-射线粉末衍射图的化 合物1的甲苯横酸盐的1型多晶型物，衍射图的特征全部显示在表1中。例如，本发明的特 定 1 型多晶型物采用CuΚα福射在 5. 60、8. 06、8. 57、11. 41、13. 02、15. 58、18. 83、20. 54 和 24.53° 2Θ具有X-射线粉末衍射图峰。例如，本发明的特定1型多晶型物采用化Κα福 射在8. 06、11. 41、13. 02、18. 83、20. 54和24. 53° 2Θ具有X-射线粉末衍射图峰。例如， 本发明的特定1型多晶型物在8. 06、13. 02、18. 83和24. 53° 2Θ具有X-射线粉末衍射图 峰。例如，本发明的特定1型多晶型物在8. 06和18. 83° 2Θ具有主要X-射线粉末衍射 图峰。
[0087] 表1
在另一个实施方案中，本发明提供了化合物1的2型甲苯横酸盐。在一个实施方案中， 化合物1的甲苯横酸盐的2型多晶型物具有与图9相似的X-射线粉末衍射图，衍射图的特 征全部显示在表2中。例如，一种特定的本发明的2型多晶型物采用化Κα福射在7. 82、 11. 88、12. 68、16. 12、18. 63、21. 46和23. 74° 2Θ具有X-射线粉末衍射图峰。例如，一种 特定的本发明的2型多晶型物在7. 82、11. 88、16. 12和21. 46° 2Θ具有主要X-射线粉末 衍射图峰。例如，一种特定的本发明的2型多晶型物在11. 88和16. 12° 2Θ具有X-射线 粉末衍射图峰。
[0088] 表2 _
在又一个实施方案中，本发明提供了化合物1的3型。在另一个实施方案中，化合物1 的甲苯横酸盐的3型多晶型物具有与图10相似的X-射线粉末衍射图，衍射图的特征全部 显示在表3中。例如，一种特定的本发明的3型多晶型物采用化Κα福射在5. 11、8. 89、 10. 34、11.76、13. 70、14. 81和15. 60° 2Θ具有X-射线粉末衍射图峰。例如，一种特定的 本发明的3型多晶型物在5.11、8.89、10.34、11.76和15.60° 2Θ具有主要X-射线粉末衍 射图峰。例如，一种特定的本发明的3型多晶型物在5. 11和15. 60° 2Θ具有主要X-射 线粉末衍射图峰。
[0089] 表3 _
化合物1的甲苯横酸盐作为非常小的不规则颗粒结晶，通常为5-8微米大小。图1描 绘了化合物1的甲苯横酸盐的结晶固体的X-射线粉末衍射狂RPD)。该化合物显示在190°C 烙化，随后分解。
[0090] 对于化合物1或其甲苯横酸盐实施重量蒸汽吸附。确定了每分子的化合物1存在 2. 5分子水。实施XRPDW比较起始原料巧00285)与脱水物质