剂、锭剂（采用矫味 基质，通常为薦糖和阿拉伯胶或黄著胶）、散剂、颗粒剂的形式或作为在水或非水液体中的 溶液剂或混悬剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为馳剂或糖浆剂，或作为软锭剂 (采用惰性基质例如明胶和甘油或者薦糖和阿拉伯胶）和/或作为漱口水等存在，每一种包 含预定量的作为活性组分的本发明化合物。本发明化合物也可作为大丸剂、干药糖剂或糊 剂给药。
[0134] 在用于口服给药的本发明固体剂型（胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣药丸、散剂、颗粒剂 等）中，活性组分与一种或多种药学上可接受的载体例如构祿酸钢或憐酸氨巧和/或任何 一种W下组分混合：填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露醇和/或娃酸；粘 合剂例如簇甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙締化咯烧酬、薦糖和/或阿拉伯胶；湿润剂例如 甘油；崩解剂例如琼脂、碳酸巧、马铃馨或木馨淀粉、海藻酸、某些娃酸盐和碳酸钢；溶液阻 滞剂例如石蜡；吸收加速剂例如季锭化合物；湿润剂例如嫁蜡醇和甘油单硬脂酸醋；吸收 剂例如高岭±和膨润±;润滑剂例如滑石粉、硬脂酸巧、硬脂酸儀、固态聚乙二醇、十二烷基 硫酸钢及其混合物；W及着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况中，药用组合物也可包含 缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作采用运样的赋形剂例如乳糖（lactose)或乳糖 (mUksugars)W及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
[0135] 可任选地用一种或多种助剂，通过压制或模压制备片剂。可采用粘合剂（例如明 胶或径丙基甲基纤维素）、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂（例如淀粉径基乙酸钢或交 联簇甲基纤维素钢）、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。可通过在合适的机械中模压用惰 性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物制备模压片剂。
[0136] 本发明药用组合物的片剂及其它固体剂型例如糖衣药丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂 可被任选地压痕或用包衣和壳层例如药用制剂领域熟知的肠包衣及其它包衣制备。它们也 可采用例如W变化比例存在的W提供要求的释放分布的径丙基甲基纤维素、其它聚合物基 质、脂质体和/或微球制剂，W提供其中活性组分的缓慢或控制释放。它们可通过例如经细 菌拦截滤器过滤，或者通过在使用之前即刻加入可溶于灭菌水或一些其它灭菌可注射介质 中的w灭菌固态组合物形式存在的灭菌剂来灭菌。运些组合物也可任选地包含乳浊剂并可 属于仅仅，或者优选地在胃肠道的某些部分，任选地W延迟的方式释放活性组分的组合物。 可被使用的包埋组合物的实例包含高分子物质和蜡。活性组分也可W微囊化形式存在，如 果合适的话，包含一种或多种W上描述的赋形剂。
[0137] 用于口服给予本发明化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液 剂、混悬剂、糖浆剂和馳剂。除了活性组分W外，液体剂型可包含本领域通常使用的惰性稀 释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙醋、乙酸乙醋、节醇、 苯甲酸节醋、丙二醇、1,3-下二醇、油类（尤其是棉巧、花生、玉米、胚芽、橄揽、藍麻和芝麻 的油）、甘油、四氨慷醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸醋及其混合物。
[0138] 除了惰性稀释剂外，口服组合物也可包含佐剂例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味 剂、矫味剂、着色剂、香味和防腐剂。
[0139] 除了活性化合物W外，混悬剂还可包含悬浮剂例如乙氧基化异十八烧醇、聚氧乙 締山梨醇和脱水山梨醇醋、微晶纤维素、氨氧化侣氧化物（aluminummet址y化oxide)、膨润 ±、琼脂和黄著胶及其混合物。
[0140] 用于直肠或阴道给药的本发明药用组合物的剂型可作为栓剂存在，其可通过混合 一种或多种本发明化合物与一种或多种合适的包括例如可可豆脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水 杨酸醋的非刺激性赋形剂或载体制备，并且其在室溫下为固体，但是在体溫下为液体，并因 此在直肠或阴道腔烙化并释放活性化合物。
[0141] 适合于阴道给药的本发明剂型也包括包含本领域已知为合适的运样的载体的阴 道环、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂。
[0142] 用于局部或经皮给予本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、 洗剂、凝胶、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体，和 与可被要求的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
[0143] 除了本发明的活性化合物W外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶可包含赋形剂例如动物 和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄著胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、娃酬、膨润±、娃酸、 滑石粉和氧化锋或其混合物。
[0144] 除了本发明化合物W外，散剂和喷雾剂可包含赋形剂例如乳糖、滑石粉、娃酸、氨 氧化侣、娃酸巧、和聚酷胺粉末或者运些物质的混合物。喷雾剂可另外包含惯常的抛射剂例 如氯氣控类和挥发性未取代的控类例如下烧和丙烷。
[0145] 经皮贴剂具有向身体提供控制传递本发明化合物的附加有利条件。运样的剂型可 通过使化合物溶解或分散于适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物的经皮 流动。运样流动的速率可通过提供速度控制膜或使活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中 来进行巧制。
[0146] 眼用剂型、眼药膏、粉末剂、溶液剂等也被期待处于本发明范围内。
[0147] 适合于非肠道给药的本发明药用组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌 等渗水或非水溶液、分散液、混悬液或乳液组合的一种或多种本发明化合物，或者可在临用 之前重构成为无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、 使得剂型能够与所打算的接受者的血液等渗的溶质，或者悬浮剂或增稠剂。
[0148] 可用于本发明药用组合物的合适的水和非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇 (例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）及其合适的混合物、植物油例如橄揽油和可注射有机醋 例如油酸乙醋。例如通过使用包衣材料如卵憐脂，通过在分散液的情况中保持要求的颗粒 大小，和通过使用表面活性剂，可保持适当的流度。
[0149] 运些组合物也可包含辅助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各 种抗菌和抗真菌物质例如尼泊金醋类、氯下醇、苯酪、山梨酸等确保预防微生物的作用。在 组合物中包含等渗剂例如糖类、氯化钢等也可W是合乎需要的。另外，可通过包含延迟吸收 的物质例如单硬脂酸侣和明胶引起可注射药用形式的延长吸收。
[0150] 在一些情况中，为了延长药物作用，合乎需要的是减慢来自皮下或肌内注射药物 的吸收。运可通过使用具有不佳水溶性的晶体或无定形物料的液体混悬液来实现。那么药 物的吸收速率取决于其溶出速率，后者本身又可取决于晶体粒度和晶形。或者，非肠道给予 药物形式的延迟吸收可通过使药物溶解或悬浮于油介质中实现。
[0151] 通过形成本化合物在可生物降解聚合物例如聚丙交醋-聚乙交醋中的微胶囊基 质制备可注射储库制剂形式。依药物与聚合物的比例和所采用具体聚合物的性质而定，药 物释放速率可得到控制。其它可生物降解聚合物的实例包括聚原酸醋和聚酸酢。储库可注 射剂型也通过将药物捕集在与机体组织可相容的脂质体或微乳中制备。
[0152] 本发明制剂可被口服、非肠道、局部或直肠给予。它们通过适合于每一种给药途径 的形式给予。例如，它们W片剂或胶囊剂形式给药。例如，它们通过注射、输注、吸入、洗剂、 软膏剂、栓剂等给药。口服给药为优选。
[015引如在此使用的短语"非肠道给药"和"胃肠外给药"意指非经肠和局部给药，通常 通过注射的给药方式，并且包括（但不限于）静脉内、肌内、动脉内、銷内、囊内、眼窝内、屯、 内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包囊下、蛛网膜下、脊髓内和胸骨内注射和 输注。
[0154] 如在此使用的短语"全身给药"、"系统给药"、"外周给药"和"外周给予"意指化合 物、药物或其它物质非直接给予中枢神经系统，W使药物进入患者的系统并因此经历代谢 及其它类似过程，例如皮下给药。
[01巧]运些化合物可通过任何合适的给药途径包括口服、鼻（如通过喷雾剂）、直肠、阴 道内、非肠道、池内和局部（如通过散剂、软膏剂或滴剂，包括颊和舌下）给予人或其它动物 用于疗法。
[0156] 不管所选择的给药途径，可W合适的水合形式和/或本发明药用组合物使用的本 发明化合物通过本领域技术人员已知的常规方法配置为药学上可接受的剂型。
[0157] 术语"治疗有效量"指对由研究人员、兽医、医生或其他临床医生探寻的组织、系 统、动物或人产生生物或医学应答的或者足W防止所治疗疾病的一种或多种症状发展或在 一些程度上缓解症状的所述盐或多晶型物的量。
[0158] 本发明药用组合物中活性组分的实际剂量水平可W变化W得到用于具体患者、组 合物和给药方式有效获得要求的治疗应答而对患者没有毒性的活性组分的量。
[0159] 所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的本发明具体化合物或其醋、 盐或者酷胺的活性、给药途径、给药次数、所使用具体化合物的排泄速率、治疗持续时间、与 所使用具体化合物联合使用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体 重、病症、一般健康和之前的医疗史及医疗领域熟知的类似因素。
[0160] 具有本领域普通技能的医师或兽医可易于确定和开具所要求药用组合物的有效 量。例如，医师或兽医可W低于为得到所需治疗作用所要求水平的水平开始给予用于药用 组合物的本发明化合物，并逐渐增加剂量直到达到要求的作用。
[0161] 通常，本发明化合物的合适每天剂量应为有效产生治疗作用的最低剂量的化合物 的量。运样的有效剂量通常取决于W上所描述的因素。通常，当用于所指示的镇痛作用时， 用于患者的本发明化合物的静脉内和皮下剂量将在约0. 0001-约100mg每公斤体重每天， 更优选地在约0. 01-约50mg每公斤每天，并且仍然更优选地在约0. 1-约10mg每公斤每 天的范围内。例如，在一些实施方案中，剂量在0.5和4.0mg/kg/天之间。如果要求的话， 活性化合物的有效日剂量可作为在整天或周的时间间隔或其它合适的时间段，任选地W单 位剂型分开给予的1、2、3、4、5、6或更多个亚剂量给药。
[0162] 尽管对于本发明化合物可W单独给药，优选的是作为药用组合物给予所述化合 物。
[0163] 5.使用本发明四环素化合物的方法 本发明也设及用于通过给予患者有效量的包含本发明化合物1或其药学上可接受的 盐的组合物治疗患者的四环素敏感状态的方法，W使所述状态得到治疗。
[0164] 如在此使用的术语"治疗"、"医治"或者"处理"指缓解或消除疾病或病症（例如 四环素化合物敏感状态）和/或其伴随症状的方法。如在此使用的术语"预防"、"防止"或 者"防御"指防止患者获得疾病或病症的方法。如在此使用的"患者"包括哺乳动物。哺乳 动物可为例如任何哺乳动物例如人、灵长目动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵 羊或者猪。优选地，哺乳动物为人。
[0165] 术语"四环素化合物敏感状态"或"四环素敏感状态"包括可通过给予本发明的四 环素化合物治疗、预防或缓解的疾病状态。四环素化合物敏感状态包括细菌、病毒和真菌感 染（包括对其它四环素化合物抵抗的那些感染）、癌症（例如前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺 癌、黑色素瘤、淋己癌及特征在于不需要的细胞增殖的其它病症，包括（但不限于）在U.S. 6100248中描述的那些病症）、关节炎、骨质疏松症、糖尿病W及已经发现四环素类化合物 对其具有活性的其它状态（参见例如美国专利第5789395、5834450、6277061和5532227 号，其每一个明确地在此通过参照结合到本文中）。本发明化合物可用于预防或控制重要 的哺乳动物和兽医疾病例如腹泻、尿道感染、皮肤和皮肤结构感染、耳、鼻和喉感染、伤口感 染、乳腺炎等。另外，用于采用本发明四环素化合物治疗肿瘤的方法也包括在内（vander Boze;rt等，Cancer化& , 1998, 48:6686-6690)。在一个实施方案中，四环素敏感状态不 为细菌感染。在另一个实施方案中，本发明的四环素化合物基本上为非抗菌剂。例如，本发 明的非抗菌四环素化合物可具有如通过本领域已知试验测定的大于约4μg/ml的MIC值。
[0166] 四环素化合物敏感状态也包括炎性过程相关状态（IPA巧。术语"炎性过程相关状 态"包括其中炎症或炎性因子（例如基质金属蛋白酶（MMPs)、一氧化氮（NO)、TNF、白细胞介 素、血浆蛋白、细胞防御系统、细胞因子、脂类代谢物、蛋白酶、毒性自由基、粘附分子等）W 异常量被包含或存在于表面的状态。炎性过程为活组织对损伤的反应。炎症的原因可能是 由于物理损伤、化学物质、微生物、组织坏死、癌症或其它作用因子。急性炎症仅仅短期持续 几天。然而，如果其持续较长时间，那么其可被称为慢性炎症。
[0167]IPAS包括炎性病症。炎性病症通常的特征在于发热、红、肿、痛或功能丧失。炎性 病症起因的实例包括（但不限于）微生物感染（例如细菌和真菌感染）、物理作用因素（例 如烧伤、福射和创伤）、化学作用因素（例如毒素和腐蚀性物质）、组织坏死及各种类型的免 疫反应。在另一个实施方案中，IPAS包括在美国专利第5929055和5532227号中描述的病 症，在此通过参照W其全部结合到本文中。
[0168] 炎性病症的实例包括（但不限于）骨关节炎、类风湿性关节炎、急性和慢性感染 (细菌和真菌，包括白喉和百日咳）、急性和慢性支气管炎、窦炎、上呼吸道感染（感冒等）、 急性和慢性胃肠炎和结肠炎、急性和慢性膀脫炎和尿道炎、急性和慢性皮炎、急性和慢性结 膜炎、急性和慢性浆膜炎（屯、包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和腫炎）、尿毒症性屯、包炎、急性 和慢性胆囊炎、急性和慢性阴道炎、急性和慢性葡萄膜炎、药物反应、昆虫咬伤、烧伤（热、 化学和电的）及晒伤。
[0169] 术语"炎性过程相关状态"在一个实施方案中包括NO相关状态。术语"NO相关状 态"包括设及或与一氧化氮（NO)或者诱导型一氧化氮合酶（iNO巧有关的状态。NO相关状 态包括其特征在于异常量的NO和/或iNOS的状态。优选地，NO相关状态可通过给予本发 明的四环素化合物来治疗。在美国专利第6231894、6015804、5919774和5789395号中描述 的病症、疾病和状态也作为NO相关状态被包括在内。运些专利中每一篇的全部内容由此通 过参照在此结合到本文中。
[0170]NO相关状态的其它实例包括（但不限于）追疾、衰老、糖尿病、血管性中风、神经 变性性疾病（阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈症和帕金森病）、