8.1662；found 368.1654.
[003引实施例5
[0039] 3-(2-氣苯亚甲基)-5-(4-S氣甲基苯亚甲基)-4-赃晚酬化)的合成
[0040] 将O.Olmol的N-甲基-4-赃晚酬与0.0092mol的2-氣苯甲醒和O.OlOSmol 4-S氣甲 基苯甲醒混合于20mL甲醇和水的溶液中，室溫下加入0.5mL赃晚，55°C揽拌反应地，通过薄 层色谱法(TLC)薄层分析确定反应终点。反应完毕后沉淀抽滤，所得沉淀用200~300目硅胶 柱层析(洗脱剂:石油酸/乙酸乙醋= 2:1)得亮黄色粉末，即发明产物3-(2-氣苯亚甲基)-5-(4-S氣甲基苯亚甲基)-4-赃晚酬化），1.96g，收率为52%。
[0041] Mp:103-105°C. IR(CHfi):v2937,2779,1739,1670,1612,1452,1323,1237,1163， I 111,1061,926,846,826,754. NMR(300MHz,CDCl3)57.92(s,IH),7.84(s,IH),7.70(dJ = 8.1Hz，2H)，7.51(d，J = 8.1Hz，2H)，7.43-7.29(m，2H)，7.25-7.11(m，2H)，3.76(s，2H)， 3.67(s,2H) ,2.46( s,3H) .Elemental analysis (% )calcd.for C2iHi7F4N0(375.35) :C 67.20，H 4.56，N 3.73;化und:C 67.28，H 4.51，N 3.70.HRMS calcd for C2iHisF4N0[M+H+] 376.1325；found 376.1320.
[0042] 实施例6
[0043] 3-(2-氣苯亚甲基)-5-(4-叔下基苯亚甲基)-4-赃晚酬(F)的合成
[0044] 将0.Olmol的N-甲基-4-赃晚酬与0.Olmol的2-氣苯甲醒和0.Olmol 4-叔下基苯甲 醒混合于ISmL异丙醇和水的溶液中，室溫下滴加14mL18%氨氧化钢溶液，35°C揽拌反应 4.5h，通过薄层色谱法(TLC)薄层分析确定反应终点。反应完毕后沉淀抽滤，所得沉淀用200 ~300目硅胶柱层析(洗脱剂:石油酸/乙酸乙醋= 6:1)得亮黄色粉末，即发明产物3-(2-氣 苯亚甲基)-5-(4-叔下基苯亚甲基)-4-赃晚酬(F) ,2.46g，收率为68%。
[0045] Mp:128~130°C.IR(CHfi) :2963(s)，2793(m)，1675(m),1611(S),1575(S),1479 (s)，1269(s)，1173(s)，1096(s)，991(s)，922(s)，830(s)，765(s).1h NMR(400MHz，CDCl3)5 7.88(s，lH，-C = CH)，7.82(s，lH，-C = CH)，7.45(d，J = 7.1Hz，2H，-C6H4)，7.37(d，J = 7.3Hz， 3H，-C6H4)，7.29(m，lH，-C6H4)，7.22-7.09(m，2H，-C6H4)，3.80(s，2H，-〇l2)，3.63(s，2H，-邸2)，2.44 (S，3H，-NCH3 )，1.35(s，9H, -CH3 ).Elemen 化 I analysis(%)calcd.for C24H26FNO (363.46):C 79.31，H 7.21，N 3.85;化und:C 79.26，H 7.23，N 3.82.
[0046] 抗肿瘤活性评价
[0047] 本发明的邻氣苯基取代的不对称赃晚酬化合物A~F的抗肿瘤活性评价。
[004引本发明中抗肿瘤活性评价采用MTT法(化学名称为[3-(4,5-二甲基嚷挫-2)-2,5-二苯基四氮挫漠盐])。使用人单核粒细胞白血病细胞系THP-I展开实验，细胞来自滨州医学 院国家中医药管理局"方剂效应与临床评价"重点研究室。阿霉素(DOX)作为阳性对照药。
[0049] 取对数生长期的细胞配制成4X IO4个/mL的细胞悬液，接种于96孔培养板中，每孔 加20化L，培养2地后加入20化不同浓度的合成化合物，继续培养2地后，向每孔加入20化的 MTT试剂，37°C解育4小时后，弃上清液，每孔加15化L DMSO，振荡IOmin充分溶解结晶，用酶 标仪测定在570nm处的吸光度，计算IC50。所用化合物A~F的浓度分别是10、8、5、3、2、1、0.5、 0.1、0.05、0.0化g/mL，用阿霉素(DOX)作阳性对照，所用的浓度分别是8、6、5、3、1.5、1、0.8、 0.5、0.1 jig/mL，每个浓度设6个复孔。
[0050] 表1.化合物A~F对THP-I细胞的半数抑制浓度ICso
[0化1 ]
[0052]从表中可W看出化合物A、D对THP-I肿瘤细胞系的ICso值低于10測，特别是化合物D 对THP-I的ICso值只有1.1 IiiM，与阳性药DOX很相近。
[0化3] 参考文献；
[0054] [l]Dimmock,J.R;Elias,D.W;BeazeIy,M.A;Kandepu,N.M.BioactiVities of chalcones[J].Qirr.Med. Qiem.,1999,6(12):1125-1149.
[0055] [2]Subramaniam D;May R;Sureban S.M;Lee,K.B;George R;K叫pusamy P; Ramanujam,R.P；Hideg K；Dieckgraefe,B.K；Houchen,C.W；Anant S. Diphenyl difIuoroketone:a curcumin derivative with potent in vivo anticancer activity [J].(Mincer Res,2008,68(6),1962-1969.
[0056] [3]Kia Y;0sman H;Kuma;r,R.S;Mu;rugaiy址 V;Basi;ri A;Pe;rumal S;Wahab,H.A; Bing,C.S.Synthesis 曰nd discovery of novel piperidone-gr曰fted mono-曰nd bis-spirooxindole-hex曰hydropyrrolizines 曰s potent cholinesterase inhibitors[J] .Bioorg Med Chem,2013,21(7),1696-1707.
[0057] [4]Sun，J.F;Zhang，S.P;Yu C;Hou，G.G;Zhang，X.F;Li，K.K;Zhao F.Design, synthesis and bioevaluation of novel N-substituted-3,5-bis(arylidene)-4-piperidone derivatives as cytotoxic and antitumor agents with fluorescent properties^].Qiem Biol Drug Des,2014,83(4) :392-400.
[0058] [5巧Ij文帅，陈琴，孙居锋，王春华，赵峰，侯桂革.两个a, (6-不饱和酬药物的合成及 抗肿瘤活性研究[J].分析测试学报，2015，34(8)，900-904.
[0059] [6巧Ij文帅，孙居锋，王春华，侯桂革.双化晚a, 0-不饱和酬抗肿瘤药物的细胞摄取 研究[J].化学试剂，2015，37(11 )，885-888.
[0060] [7]Liu,L.-D.；Liu,S.-L.；Liu,Z；-X.；Hou.G.-G. Synthesis , structure , 曰ntitumor 曰ctivity of novel ph曰rm曰ceutic曰I cocryst曰Is b曰sed on bispyridyl-substituted口，0-unsaturated ketones with gallic acid[J].J Mol Struct.2016, 1112,1-8.
【主权项】
1. 具有抗肿瘤活性的邻氟苯基取代的不对称哌啶酮化合物，分别命名为3-(2-氟苯亚 甲基)-5-(2-甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮A、3-(2-氟苯亚甲基)-5-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮B、3-(2-氟苯亚甲基)-5-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮C、3-(2-氟苯亚甲基)- 5-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮D、3-(2-氟苯亚甲基)-5-(4-三氟甲基苯亚甲基)-4-哌啶酮E、3-(2-氟苯亚甲基)-5-(4-叔丁基苯亚甲基)-4-哌啶酮F，特征在于，其结构式为：2. 具有抗肿瘤活性的邻氟苯基取代的不对称哌啶酮化合物的制备方法，特征在于，它 包括如下具体步骤： 将N-甲基-4-哌啶酮、2-氟苯甲醛和另一种芳醛按照一定摩尔比混合在醇水溶液中，加 入催化剂，控制反应温度和反应时间，薄层分析跟踪反应进程，反应完全后，沉淀抽滤，硅胶 柱层析得到发明产物A~F。3. 如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的邻氟苯基取代的不对称哌啶酮化合物的制备 方法，其特征在于 所述另一种芳醛采用的是2-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3,4_二甲氧基苯甲醛、3， 5-二甲氧基苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛或4-叔丁基苯甲醛。4. 如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的邻氟苯基取代的不对称哌啶酮化合物的制备 方法，其特征在于 所述一定摩尔比是指2-氟苯甲醛与另一种芳醛的比值0.5:1.5~1.5~0.5,它们的摩 尔量之和为N-甲基-4-哌啶酮的1.8~2.5倍。5. 如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的邻氟苯基取代的不对称哌啶酮化合物的制备 方法，其特征在于 所述醇水溶液的醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。6. 如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的邻氟苯基取代的不对称哌啶酮化合物的制备 方法，其特征在于 所述催化剂是指氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、哌啶、吡咯中的一种，氢氧化钠溶液、氢 氧化钾溶液的质量浓度为5%~25%。7. 如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的邻氟苯基取代的不对称哌啶酮化合物的制备 方法，其特征在于 所述反应温度是指20~80 °C。8. 如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的邻氟苯基取代的不对称哌啶酮化合物的制备 方法，其特征在于 所述反应时间是指3~10小时。9. 如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的邻氟苯基取代的不对称哌啶酮化合物的制备 方法，其特征在于 所述硅胶柱层析是指选用200~300目硅胶、300-400目硅胶中的一种，洗脱剂选用石油 醚/乙酸乙酯= 10:1~1:1，进行柱层析。10. 权利要求1-9任一权利要求所述的具有抗肿瘤活性的邻氟苯基取代的不对称哌啶 酮化合物在制备新型抗肿瘤药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及六个具有抗肿瘤活性的邻氟苯基取代的不对称哌啶酮化合物及其制备方法，属于抗肿瘤药物及其制备方法技术领域。其制备方法是通过N-甲基-4-哌啶酮、2-氟苯甲醛和另一种芳醛，进行克莱森-施密特缩合反应得到发明产物A～F。该化合物抗肿瘤活性好，可避免现在使用的抗肿瘤药的基因毒性，对正常细胞的毒性小。制备方法操作简便，反应条件温和，合成产率高，利于其在抗肿瘤领域的广泛推广。
【IPC分类】A61P35/02, C07D213/68, A61P35/00, A61K31/45
【公开号】CN105669538
【申请号】CN201610158201
【发明人】侯桂革, 孙居锋, 王春华, 陈琴, 李宁, 刘梅
【申请人】滨州医学院
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年3月18日