激酶抑制剂的组合及其用途
【专利摘要】本发明提供一种用于治疗受试者中与PI3-激酶α和/或受体酪氨酸激酶(RTK)相关的疾病状况的方法。另一方面，本发明提供一种用于治疗受试者中与PI3-激酶α和/或RTK相关的疾病状况的方法。在又一方面，阐述了一种抑制细胞中Akt(S473)的磷酸化的方法。
【专利说明】激酶抑制剂的组合及其用途
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2011年11月11日提交的名称为“Combinat1n of KinaseInhibitors and Uses Thereof ”的美国临时专利申请号61/558，928的优先权,该临时申请出于所有目的通过引用整体并入本文。
【背景技术】
[0002]激酶信号传导途径在许多生物过程中发挥着核心作用。已发现在信号转导途径的各个组成部分中的缺陷引起大量的疾病，包括多种形式的癌症、炎性疾病、代谢紊乱、血管和神经兀疾病(Gaestel 等人，Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234)。近年来，与致癌信号传导途径有关的激酶已在治疗包括多种类型癌症在内的多种疾病方面成为重要的药物靶标。
[0003]受体酪氨酸激酶(RTK)是对多种多肽生长因子、细胞因子和激素具有高亲和力的一组细胞表面受体。RTK信号传导在诸如细胞生长、细胞存活、增殖、发育和分化等过程中发挥作用。RTK信号传导的破坏可导致糖尿病及相关并发症、神经系统疾病如阿尔茨海默病、癌症、关节炎、炎性疾病如急性冠脉综合征，和自身免疫性疾病如多发性硬化。
[0004]已经基于同源性鉴定了大约20种不同类别的RTK，包括EGF受体家族(也称作ErbB家族)、胰岛素受体家族、PDGF受体家族、FGF受体家族、VEGF受体家族、HGF受体家族、Trk受体家族、Eph受体家族、AXL受体家族、LTK受体家族、TIE受体家族、ROR受体家族、DDR受体家族、RET受体家族、KLG受体家族、RYK受体家族和MuSK受体家族。RTK包含N端细胞外区域、包含催化激酶结构域的C端细胞内区域和跨膜结构域。N端区域包含配体结合区域。在结合至其配体之后，RTK变得具有催化活性并且可以自身磷酸化并激活下游信号分子，包括PI3K和Ras。一些RTK作为单一的单体，而其他RTK形成二聚体或在配体结合后二聚化。
[0005]通常在疾病中失调的细胞功能中涉及的另一组激酶是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶或PI3K)家族的酶。这些脂质激酶将磷脂酰肌醇(PtdIns)的肌醇环的3-位羟基磷酸化，从而激活与诸如细胞生长、增殖、分化、运动性、存活和细胞内运输等过程相关的信号级联。这些涉及PI3K的过程的破坏会导致许多疾病，包括癌症、变应性接触性皮炎、类风湿关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化症、哮喘、与糖尿病并发症有关的病症以及心血管系统的炎性并发症如急性冠脉综合征。
[0006]PI3K家族包含15种具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式的激酶。I类ΡΙ3Κ(ρ110α、ρ110β、ρ110δ和Ρ110γ)通常被酪氨酸激酶或G蛋白偶联受体激活从而产生磷脂酰肌醇_3，4，5-三磷酸(PIP3)，ΡΙΡ3作用于下游效应物，如在Akt/TOKl途径中的效应物、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。
[0007]I型PI3K的α同种型与多种人类癌症有关。已经证明，在内皮细胞迁移的控制中，血管发生选择性地需要ΡΙ3Κ的α同种型。(Graupera等人，Nature2008 ;453 ;662-6)。据认为，编码ΡΙ3Κα的基因中的突变或导致ΡΙ3Κα上调的突变发生于许多人类癌症如肺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌和皮肤癌中。通常，编码PI3K α的基因中的突变是在螺旋和激酶结构域中的几个热点内聚集的点突变，如Ε542Κ、Ε545Κ和H1047R。已经证明，许多这样的突变是致癌的功能获得性突变。虽然其他的ΡΙ3Κ同种型如ΡΙ3Κ5或ΡΙ3ΚΥ主要在造血细胞中表达，但是ΡΙ3Κα与ΡΙ3Κβ为组成型表达的。
[0008]尤其是，I类ΡΙ3Κ的δ同种型与许多疾病和生物过程有关。ΡΙ3Κδ主要在造血细胞中表达，这些细胞包括白细胞，如T-细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞。ΡΙ3Κ δ整体地参与哺乳动物的免疫系统功能，如T细胞功能、B细胞活化、月巴大细胞活化、树突细胞的功能和嗜中性粒细胞的活性。由于其在免疫系统功能中不可或缺的作用，在与不希望的免疫反应如变态反应、炎性疾病、炎症介导的血管发生、类风湿关节炎、自身免疫性疾病如狼疮、哮喘、肺气肿和其他呼吸系统疾病有关的许多疾病中也涉及到ΡΙ3Κδ。在免疫系统功能中涉及到的其他I类ΡΙ3Κ包括ΡΙ3Κ Y，其在白细胞信号传导中发挥着作用，并与炎症、类风湿关节炎和诸如狼疮的自身免疫性疾病有关。
[0009]ΡΙ3Κβ主要与多种类型的癌症有关，包括PTEN-阴性癌症(Edgar等人，CancerResearch (2010) 70 (3):1164-1172)和过量表达HER2的癌症如乳腺癌和卵巢癌。
【发明内容】
[0010]由于RTK和PI3K的多样化的重要功能，以低特异性结合并抑制一系列激酶同种型和复合物的药物会引起有害的副作用。例如，PI3K β的过度抑制可引起不希望的对代谢途径的作用和胰岛素信号传导的破坏。或者，ΡΙ3Κ δ和/或ΡΙ3Κ Y的过度抑制可破坏或降低免疫功能。本公开内容提供了一种有效靶向疾病相关途径，同时限制不希望的副作用的备选方法。
[0011]因此，本发明提供了一种用于治疗受试者中与ΡΙ3-激酶α和/或受体酪氨酸激酶(RTK)相关的疾病状况的方法，包括同时或相继地向所述受试者施用治疗有效量的ΡΙ3-激酶α抑制剂和RTK抑制剂的组合，其中该ΡΙ3-激酶α抑制剂展示出通过体外激酶试验确定的、相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3-激酶)对ΡΙ3-激酶α的选择性抑制，其中该一种或多种I型ΡΙ3-激酶选自ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ。一方面，该组合包含治疗有效量的ΡΙ3-激酶α抑制剂和治疗有效量的RTK抑制剂。另一方面，该组合包含协同有效治疗量的ΡΙ3-激酶α抑制剂和RTK抑制剂，其中该ΡΙ3-激酶α抑制剂和/或RTK抑制剂以亚治疗量存在。
[0012]在一些实施方案中，与ΡΙ3-激酶α和/或RTK相关的疾病状况可包括但不限于肿瘤病状、自身免疫性疾病、炎性疾病、纤维化疾病和肾病。例如，该肿瘤病状选自NSCLC、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌、肾细胞癌、前列腺癌、神经内分泌癌和子宫内膜癌。
[0013]本发明进一步提供了一种抑制细胞中Akt (S473)的磷酸化的方法，包括使细胞与有效量的ΡΙ3-激酶α抑制剂和受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂接触，如通过基于细胞的试验或体外激酶试验所确定的，该受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3-激酶)选择性抑制I类RTK的活性，其中该ΡΙ3-激酶α抑制剂展示出通过体外激酶试验确定的、相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3-激酶)对ΡΙ3-激酶α的选择性抑制，其中该一种或多种I型ΡΙ3-激酶选自ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和PI3-激酶δ。在一些实施方案中，该ΡΙ3-激酶α抑制剂相对于由ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ组成的所有其他I型磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3-激酶)选择性抑制ΡΙ3-激酶α。
[0014]例如，如在体外激酶试验中所确定的，在本发明方法中使用的ΡΙ3-激酶α抑制剂可以约500ηΜ或更低、400ηΜ或更低、300ηΜ或更低、200ηΜ或更低、10nM或更低、50ηΜ或更低、30ηΜ或更低、20ηΜ或更低、1nM或更低、InM或更低的IC50值抑制ΡΙ3-激酶α。在另一种情况下，PI3-激酶α抑制剂选择性抑制ΡΙ3-激酶α，其IC50值比其针对选自ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ的一种、两种、三种或所有其他I型ΡΙ3-激酶的IC50值低至少2、5、10、50、100、1000倍。在一些实施方案中，ΡΙ3-激酶α抑制剂以小于约200ηΜ的IC50值选择性抑制ΡΙ3-激酶α，且所述IC50值比其针对选自ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3_激酶Y和ΡΙ3-激酶δ的所有其他I型ΡΙ3-激酶的IC50值低至少2、5或10倍。
[0015]在一些实施方案中，ΡΙ3-激酶α抑制剂以比其针对ΡΙ3-激酶Y或ΡΙ3-激酶δ的IC50值低至少5倍的IC50值选择性抑制ΡΙ3-激酶α和/或ΡΙ3-激酶β。在其他实施方案中，ΡΙ3-激酶α抑制剂以比其针对ΡΙ3-激酶Y或ΡΙ3-激酶δ的IC50值低至少50倍的IC50值选择性抑制ΡΙ3-激酶α和/或ΡΙ3-激酶β。在其他实施方案中，ΡΙ3-激酶α抑制剂以比其针对ΡΙ3-激酶Y或ΡΙ3-激酶δ的IC50值低至少50倍的IC50值选择性抑制ΡΙ3-激酶α。
[0016]在一些实施方案中，RTK抑制剂结合并直接抑制HER2或EGFR。例如，如在体外激酶试验中所确定的，本发明方法中使用的RTK抑制剂可以约500ηΜ或更低、400ηΜ或更低、300ηΜ或更低、200ηΜ或更低、10nM或更低、50ηΜ或更低、30ηΜ或更低、20ηΜ或更低、1nM或更低、InM或更低的IC50值抑制HER2或EGFR。在一些实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，RTK抑制剂以约50ηΜ或更低的IC50值选择性抑制HER2或EGFR，并且该RTK抑制剂对一种或多种选自ΡΙ3-激酶α、ΡΙ3_激酶β、ΡΙ3_激酶Y和ΡΙ3-激酶δ的I型ΡΙ3-激酶基本上无活性。在另一实施方案中，如在体外激酶试验中所确定的，RTK抑制剂以约20ηΜ或更低的IC50值抑制靶RTK，并且RTK抑制剂对一种或多种选自ΡΙ3-激酶α、ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ的I型ΡΙ3-激酶基本上无活性。或者，如在体外激酶试验中所确定的，RTK抑制剂以约10nM或更低的IC50值抑制靶RTK，并且该IC50值比其针对选自ΡΙ3-激酶α、ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ的所有I型ΡΙ3-激酶低
2、5或10倍。
[0017]在一些实施方案中，RTK抑制剂选择性抑制HER2、EGFR或HER2和EGFR两者。RTK抑制剂可以是拉帕替尼、曲妥珠单抗、埃罗替尼、吉非替尼、凡他尼布或其类似物。
[0018]在一些实施方案中，PI3-激酶α抑制剂是下式的化合物:
【权利要求】
1.一种用于治疗受试者中与PI3-激酶α和/或受体酪氨酸激酶(RTK)相关的疾病状况的方法，其包括同时地或相继地向所述受试者施用治疗有效量的ΡΙ3-激酶α抑制剂和RTK抑制剂的组合，其中所述ΡΙ3-激酶α抑制剂展示出通过体外激酶试验确定的、相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3-激酶)对ΡΙ3-激酶α的选择性抑制，其中所述一种或多种I型ΡΙ3-激酶选自ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述组合包含协同有效治疗量的ΡΙ3-激酶α抑制剂和RTK抑制剂，其中所述ΡΙ3-激酶α抑制剂和/或所述RTK抑制剂以亚治疗量存在。
3.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述与ΡΙ3-激酶α和/或RTK相关的疾病状况选自肿瘤病状、自身免疫性疾病、炎性疾病、纤维化疾病和肾脏疾病。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述肿瘤病状选自NSCLC、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌、肾细胞癌、前列腺癌、神经内分泌癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌和子宫内膜癌。
5.一种抑制细胞中Akt的磷酸化的方法，其包括使细胞与有效量的ΡΙ3-激酶α抑制剂和受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂接触，如通过基于细胞的试验或体外激酶试验所确定的，所述受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3-激酶)选择性地抑制I类RTK的活性，其中所述ΡΙ3-激酶α抑制剂展示出通过体外激酶试验确定的、相对于一种或多种I型磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3-激酶)对ΡΙ3-激酶α的选择性抑制，其中所述一种或多种I型ΡΙ3-激酶选自ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ ο
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ΡΙ3-激酶α抑制剂相对于由ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ组成的所有其他I型磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3-激酶)选择性地抑制ΡΙ3-激酶α。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中如在体外激酶试验中所确定的，所述ΡΙ3-激酶α抑制剂以约10nM或更低的IC50值抑制ΡΙ3-激酶α。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中如在体外激酶试验中所确定的，所述ΡΙ3-激酶α抑制剂以约50ηΜ或更低的IC50值抑制ΡΙ3-激酶α。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中如在体外激酶试验中所确定的，所述ΡΙ3-激酶α抑制剂以约20ηΜ或更低的IC50值抑制ΡΙ3-激酶α。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ΡΙ3-激酶α抑制剂选择性地抑制ΡΙ3-激酶α，其IC50值比其针对选自ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ的所有其他I型ΡΙ3-激酶的IC50值低至少5倍。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ΡΙ3-激酶α抑制剂以小于约200ηΜ的IC50值选择性地抑制ΡΙ3-激酶α，并且所述IC50值比其针对选自ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ的所有其他I型ΡΙ3-激酶的IC50值低至少5倍。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述RTK抑制剂结合并直接抑制HER2或 EGFR。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中如在体外试验，例如体外激酶试验中所确定的，所述RTK抑制剂以约10nM或更低的IC50值抑制HER2或EGFR。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中如在体外试验，例如体外激酶试验中所确定的，所述RTK抑制剂以约50nM或更低的IC50值抑制HER2或EGFR。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中如在体外试验，例如体外激酶试验中所确定的，所述RTK抑制剂以约20nM或更低的IC50值抑制HER2或EGFR。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中如在体外试验，例如体外激酶试验中所确定的，所述RTK抑制剂以约50nM或更低的IC50值抑制HER2或EGFR，并且所述RTK抑制剂针对选自PI3-激酶α、ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ的一种或多种I型ΡΙ3-激酶基本上无活性。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中如在体外试验，例如体外激酶试验中所确定的，所述RTK抑制剂以约10nM或更低的IC50值抑制HER2和EGFR两者，并且所述IC50值比其针对选自ΡΙ3-激酶α、ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ的所有I型ΡΙ3-激酶的IC50值至少低5倍。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述RTK抑制剂选择性抑制HER2和EGFR。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述RTK抑制剂是拉帕替尼或其类似物。
20.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述RTK抑制剂选择性抑制HER2。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述RTK抑制剂为曲妥珠单抗或其类似物或生物相似物。
22.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述RTK抑制剂选择性抑制EGFR。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述RTK抑制剂是埃罗替尼、吉非替尼、凡他尼布或它们的类似物。
24.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述ΡΙ3-激酶α抑制剂为下式的化合物:
或其药学上可接受的盐，其中:
Wr 为 N、NR3’ 或 CR3’ ；ff2'为 N、NR4’、CR4’ 或 C = O ；ff3'为 N、NR5’ 或 CR5’ ；ff4'为 N，其中没有超过两个N原子且没有超过两个C = O基团相邻；
W5，为 N ;
W6’ 为 N 或 CR8’ ； T和Wb'独立地为N或CR9’ ； T和Wd’中的一个为N，而另一个为0、NR1CI’或S ;R1’和R2’独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酸胺基、氣基、酸基、酸氧基、烧氧擬基、横酸氣基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环状部分； R3’和R4’独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酸胺基、氣基、酸基、酸氧基、烧氧擬基、横酸氣基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环状部分；或者R3’和R4’ 一起形成环状部分； R5’、R6’、R7’和R8’独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酸胺基、氣基、酸基、酸氧基、烧氧擬基、横酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环状部分； R9’为氢、烷基或卤代；且 R10'为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环状部分。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述PI3-激酶α抑制剂为下式的化合物:
或其药学上可接受的盐，其中:
W1 为 N、NR3 或 CR3 ；ff2 为 N、NR4、CR4 或 C = O ；ff3 为 N、NR5 或 CR5 ;W4 为 N 或 NR6，其中没有超过两个N原子且没有超过两个C = O基团相邻；
W5 为 N 或 NR7 ;
W6 为 N 或 CR8 ; Wa和Wb独立地为N或CR9 ; Wc和Wd中的一个是N，另一个是O、NRici或S ; R1和R2独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酸胺基、氣基、酸基、酸氧基、烧氧擬基、横酸氣基、齒代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环状部分； R3和R4独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酸胺基、氣基、酸基、酸氧基、烧氧擬基、横酸氣基、齒代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环状部分；或者R3和R4 —起形成环状部分； R5> R6> R7和R8独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酸胺基、氣基、酸基、酸氧基、烧氧擬基、横酸氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环状部分； R9为烷基或卤代；且 Rltl为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环状部分。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述PI3-激酶α抑制剂是下式的化合物
27.如权利要求26所述的方法，其中W2为CR4，且R4为芳基、杂芳基、杂环烷基或NR' R"，其中V和R"与氮一起形成环状部分。
28.如权利要求27所述的方法，其中R4进一步被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧羰基、磺酰氨基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR' R"所取代，其中R'和R"与氮一起形成环状部分。
29.如权利要求1-17、19和21中任一项所述的方法，其中所述ΡΙ3-激酶α抑制剂是下式的化合物:
或其药学上可接受的盐，其中: X为O或S或N;
Wr 为 S、N、NR3’ 或 CR3’，W2’ 为 N 或 CR4’，W3，为 S、N 或 CR5’，W4’ 为 N 或 C，且 W7’ 为 N 或 C，其中没有超过两个N原子且没有超过两个C = O基团相邻；
W5’ 为 N 或 CR7’ ；
W6’ 为 N 或 CR8’ ； R1’和R2’独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酸胺基、氣基、酸基、酸氧基、烧氧擬基、横酸氣基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环状部分； R3’和R4’独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酸胺基、氣基、酸基、酸氧基、烧氧擬基、横酸氣基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环状部分；或者R3’和R4’ 一起形成环状部分；且 R5’、R7’和R8’独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酸胺基、氣基、酸基、酸氧基、烧氧擬基、横酸氣基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环状部分。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述PI3-激酶α抑制剂是下式的化合物:
其中 W1为S、N、NR3或CR3 ;W2为N或CR4 ;W3为S、N或CR5 ;W4为N或C，其中没有超过两个N原子且没有超过两个C = O基团相邻；
W5 为 N 或 CR7 ;
W6 为 N 或 CR8 ; R1和R2独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酸胺基、氣基、酸基、酸氧基、烧氧擬基、横酸氣基、齒代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环状部分； R3和R4独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酸胺基、氣基、酸基、酸氧基、烧氧擬基、横酸氣基、齒代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环状部分；或者R3和R4 —起形成环状部分；且 R5> R7和R8独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷氧基、酸胺基、氣基、酸基、酸氧基、烧氧擬基、横酸氣基、卤代、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR' R"，其中R'和R"与氮一起形成环状部分。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述化合物具有下式:
或其药学上可接受的盐，其中W1为S、N、NR3或CR3。
32.如权利要求30所述的方法，其中W1为式-C(O)N(R)2的酰胺基，其中所述(R)2基团一起形成4元、5元、6元或7元环。
33.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述PI3-激酶α抑制剂和/或所述RTK抑制剂经肠胃外、口服、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、肌肉内、经脂质体、经由通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内或鞘内施用。
34.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ΡΙ3-激酶α抑制剂和/或所述RTK抑制剂在同一制剂中共同施用至所述受试者。
35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ΡΙ3-激酶α抑制剂和/或所述RTK抑制剂在不同的制剂中共同施用至所述受试者。
36.一种药物组合物，其包含一定量的ΡΙ3-激酶α抑制剂和一定量的RTK抑制剂的组合，其中所述组合在有此需要的受试者中提供协同治疗效果。
37.如权利要求36所述的药物组合物，其配制为口服剂型。
38.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述量中的至少一个以亚治疗量施用。
39.如权利要求36所述的药物组合物，其配制为片剂或胶囊。
40.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述ΡΙ3-激酶α抑制剂和所述RTK抑制剂包装成单独的片剂。
41.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述ΡΙ3-激酶α抑制剂和所述RTK抑制剂配制为单一口服剂型。
42.一种方法，包括:(a)确定受试者中与由PI3-激酶α介导的疾病状况相关的ΡΙ3-激酶α突变的存在；和(b)向所述受试者施用如权利要求36所述的药物组合物。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述突变在编码PI3-激酶α的核苷酸序列中。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述突变在ΡΙ3-激酶α的氨基酸序列中。
45.如权利要求1-34所述的方法，其中所述受试者或细胞包含编码ΡΙ3-激酶α的核苷酸序列中的突变，该突变与由ΡΙ3-激酶α介导的疾病状况相关。
46.如权利要求1-11所述的方法，其中所述ΡΙ3-激酶α抑制剂以比其针对ΡΙ3-激酶Y或ΡΙ3-激酶δ的IC50值低至少5倍的IC50值选择性抑制ΡΙ3-激酶α和ΡΙ3-激酶β。
47.如权利要求1-11所述的方法，其中所述ΡΙ3-激酶α抑制剂以比其针对ΡΙ3-激酶Y或ΡΙ3-激酶δ的IC50值低至少50倍的IC50值选择性抑制ΡΙ3-激酶α和ΡΙ3-激酶β。
48.如权利要求1-11所述的方法，其中所述ΡΙ3-激酶α抑制剂以比其针对ΡΙ3-激酶Y或ΡΙ3-激酶δ的IC50值低至少50倍的IC50值选择性抑制ΡΙ3-激酶α。
【文档编号】G01N33/574GK104204804SQ201280066886
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2012年11月12日 优先权日:2011年11月11日
【发明者】卡塔洋·杰森, 昕·郭, 任平达, C·罗梅尔, 刘异 申请人:因特利凯有限责任公司