专利名称：关卡激酶抑制剂的制作方法
关卡激酶抑制剂
背景技术：
细胞周期关卡是控制细胞周期转变的次序和定时的调节途径。其保证像DNA复 制和染色体分离一类的临界事件以高保真度完成。这些细胞周期关卡的调节是肿瘤细胞 以此对很多化疗和放射起反应的方式的关键的决定因素。很多有效的癌症疗法通过引起 DNA损害而起作用；然而，对这些药剂的抗药性仍然是癌症治疗中的相当大的限制。在 抗药性的若干机理中，重要的一个机理归因于通过控制关卡途径的临界激活来阻止细胞 周期的进行。这样就阻抑了细胞周期以提供时间进行修复，并且诱导基因转录以有助于 修复，由此避免了快速的细胞死亡。通过在例如G2关卡取消关卡阻抑，就可以协同增加 由DNA损害导致的肿瘤细胞死亡并阻止抗药性发生。人类CHK1通过磷酸化丝氨酸216上的磷酸酶cdc25而在调节细胞周期阻抑中 起作用，丝氨酸216上的磷酸酶cdc25可参与阻止cdc2/细胞周期蛋白B的激活和开始有 丝分裂。因此，通过在DNA修复之前开始有丝分裂并且由此引起肿瘤细胞室温，抑制 CHK1应当能够提高DNA损害剂的作用。本发明的一个目的是提供作为CHK1(也称作Chekl)抑制剂的新化合物。本发明的还一个目的是提供含有作为CHK1抑制剂的新化合物的药物组合物。本发明的还一个目的是提供治疗癌症的方法，所述方法包括给药这样的CHK1 活性抑制剂。发明概述本发明提供了抑制CHK1活性的包括稠合吡唑的化合物。本发明还提供包含这 样的抑制化合物的组合物，以及通过向需要治疗癌症的患者给药该化合物来抑制CHK1 活性的方法。发明详述本发明化合物可用于抑制CHK1的活性。在本发明的第一个实施方案中，CHK1 活性抑制剂由式A代表
权利要求
1.式A化合物
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式B化合物N-NHR" R1 B其中所有其他取代基和变量都如权利要求1中所定义；或其可药用盐或立体异构体。
3.权利要求2的化合物，其中所述化合物是式C化合物
4.权利要求3的化合物，其中所述化合物是式D化合物
5.权利要求4的式D化合物其中R1选自丙基-NR3R4,所述丙基任选被一个或多个R6取代；R3 和 R4 独立地选自H、(C = O) ObC1-C10 烷基、(C = O) ObC3-C8 环烷基、(C = O) Ob芳基、(C = O) Ob杂环基、C1-Cltl烷基、芳基、C2-Cltl烯基、C2-Cltl炔基、杂环基、 C3-C8环烷基、SOmRa和(C = O)aNRb2,所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基 任选被一个或多个选自R6a的取代基取代，或者R3和R4可以与其连接的氮共同形成单环 或双环杂环，每个环含有3-7个原子，并且除了氮以外还任选含有一个或两个选自N、O 和S的另外的杂原子，所述单环或双环任选被一个或多个选自R6a的取代基取代；所有其他取代基和变量都如权利要求1中所定义；或其可药用盐或立体异构体。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物是5_(3-氨基丙基)-3-甲基-2，5-二氢-4H-苯并[g]吡唑并[4，3_c]喹啉_4_酮； 或其可药用盐或立体异构体。
7.权利要求1的化合物的TFA盐，其是5_ (3-氨基丙基)-3-甲基-2，5-二氢-4H-苯并[g]批唑并[4，3-C]喹啉-4-酮或其 立体异构体。
8.药物组合物，所述组合物包含药物载体和分散于其中的治疗有效量的权利要求1的 化合物。
9.权利要求1的化合物在制备用于在需要治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的药物中 的应用。
10.通过将权利要求1的化合物与可药用载体合并而制得的药物组合物。
全文摘要
本发明提供了抑制CHK1活性的包括稠合吡唑的化合物。本发明还提供了包含这样的抑制化合物的组合物。以及通过对需要治疗癌症的患者给药所述化合物来抑制CHK1活性的方法。
文档编号H04L12/28GK102017525SQ200680001847
公开日2011年4月13日 申请日期2006年1月5日 优先权日2005年1月6日
发明者E·J·布尔纳迪克, M·E·弗拉利, R·M·加巴焦 申请人:默克公司